Table of Contents

Более глубокое исследование связи между кистозным фиброзом, связанным с диабетом и здоровьем костей

Кистозный фиброз (КФ) — это ограничивающее жизнь генетическое заболевание, возникающее в результате мутаций в гене трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (КФТР). Дефектный или отсутствующий белок КФТР нарушает транспорт хлорида и бикарбоната по поверхностям эпителиальных клеток, приводя к накоплению толстой, цепкой слизи в легких, поджелудочной железе, печени, кишечнике и репродуктивных органах. Исторически прогрессирующее заболевание легких доминировало в клинической картине и приводило к смертности. Однако с появлением более эффективных методов очистки дыхательных путей, агрессивных схем антибиотиков и методов модуляции КФТР медианная прогнозируемая выживаемость для лиц с КФ резко возросла в пятое десятилетие жизни. Эта продолжительность жизни разоблачила каскад коморбидных состояний, которые ранее были менее распространены или менее признаны. Среди них КФРД поражает примерно 20% подростков с КФ и до 50% взрослых в возрасте старше 30 лет, что делает его одним из наиболее распространенных внелегочных осложнений заболевания

Метаболические нарушения CFRD выходят далеко за рамки нарушения регуляции глюкозы. Пациенты с CFRD сталкиваются с заметно повышенным риском развития скелетных осложнений, включая снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), остеопороз и переломы хрупкости. Эти проблемы со здоровьем костей усугубляют существующее бремя CF, нарушая дыхательную механику, ограничивая подвижность и снижая общее качество жизни. Связь между CFRD и ухудшением костной ткани является многофакторной, включающей дефицит питательных веществ, хроническое воспаление, гормональные дисбалансы, побочные эффекты лекарств и прямую клеточную токсичность от гипергликемии. Понимание этих взаимосвязанных путей имеет важное значение для клиницистов, которые ухаживают за пациентами с CF, поскольку ранняя идентификация и проактивное лечение заболевания костей могут значительно изменить траекторию заболевания.

Понимание кистозного фиброза-связанного диабета

CFRD — это отдельная форма диабета, которую нельзя аккуратно классифицировать как тип 1 или тип 2. Его патофизиология уникальна и отражает основное экзокринное и эндокринное поражение поджелудочной железы, присущее CF. Первичный механизм — прогрессирующее разрушение островков поджелудочной железы из-за фиброза, жировой инфильтрации и хронического воспаления. Этот процесс постепенно разрушает популяцию инсулин-продуцирующих бета-клеток, приводя к относительному или абсолютному дефициту секреции инсулина. В отличие от диабета 1 типа потеря массы бета-клеток в CFRD постепенна, происходит в течение многих лет и десятилетий, а некоторая степень эндогенной секреции инсулина часто хорошо сохраняется в течение болезни.

Резистентность к инсулину также играет роль, хотя она в целом менее выражена, чем при диабете 2 типа. В периоды острого заболевания, обострения легких или системного воспаления контррегуляторные гормоны, такие как кортизол, гормон роста и катехоламины, приводят к временной, но значительной резистентности к инсулину, разоблачая основной секреторный дефект инсулина. Это приводит к эпизодам гипергликемии, которые могут первоначально быть прерывистыми. Однако со временем, поскольку масса бета-клеток продолжает снижаться, гипергликемия становится постоянной и прогрессирующей. CFRD далее отличается от диабета 2 типа отсутствием ожирения у большинства пациентов. Фактически, многие люди с CFRD имеют низкий или низконормальный индекс массы тела (ИМТ), который отражает хронический дефицит энергии, вызванный мальабсорбцией и повышенными метаболическими потребностями от хронического заболевания легких.

Клиническая презентация CFRD часто тонкая. Классические симптомы диабета, такие как полиурия, полидипсия и потеря веса, могут быть замаскированы сопутствующими симптомами CF или ошибочно отнесены к основному заболеванию. Чаще CFRD выявляется с помощью рутинного наблюдения. Фонд кистозного фиброза рекомендует ежегодное обследование на CFRD с использованием теста на толерантность к глюкозе (OGTT) у всех пациентов в возрасте 10 лет и старше. HbA1c не является надежным в качестве автономного скринингового теста на CF из-за изменения оборота красных кровяных телец из-за хронического воспаления, дефицита питательных веществ и использования дополнительного кислорода, все из которых могут ложно снизить значения HbA1c. Последствия необработанного или плохо контролируемого CFRD являются серьезными: ускоренное снижение функции легких, ухудшение состояния питания, повышенная частота легочных обострений и повышенная смертность. Среди возникающих осложнений, требующих внимания, является глубокое влияние CFRD на скелетную систему.

Связь между CFRD и здоровьем костей

Кость — метаболически активная ткань, которая подвергается непрерывному ремоделированию на протяжении всей жизни. Процесс жестко регулируется балансом между остеокласто-опосредованной резорбцией кости и остеобласто-опосредованным формированием кости. У пациентов с СФ, у которых развивается диабет, совокупность факторов нарушает этот баланс, приводя к нарушению достижения пиковой костной массы в подростковом возрасте и ускоренной потере костной массы во взрослом возрасте. Результатом является скелет, который структурно скомпрометирован и более подвержен перелому.

Поглощение ключевых питательных веществ

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы является отличительной чертой CF, затрагивающей более 85% лиц. Неспособность выделять адекватные ферменты поджелудочной железы приводит к глубокой мальабсорбции пищевых жиров, белков и, что критически важно, к жирорастворимым витаминам A, D, E и K. Дефицит витамина D почти повсеместно в популяции CF, с показателями распространенности от 60% до 90% в зависимости от исследуемой популяции и порога, используемого для определения. Неадекватные уровни витамина D снижают абсорбцию кальция в кишечнике, вызывая компенсаторный рост гормона паратиреоза (вторичный гиперпаратиреоз). Гормон паратиреоза, в свою очередь, мобилизует кальций из скелетного резервуара за счет увеличения остеокластической резорбции костей, тем самым ускоряя потерю костной массы. Дефицит витамина K также распространен и особенно вреден, поскольку витамин K необходим для гамма-карбоксилирования остеокальцина, неколлагенного белка костной матрицы, который связывает кальций и необходим для правильной минерализации костей. Без адекватного

Хроническое воспаление и провоспалительные цитокины

CF характеризуется стойкой эндобронхиальной инфекцией и связанным с ней хроническим системным воспалительным состоянием. Циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-1β), и интерлейкин-1β (IL-1β), хронически повышены. Эти цитокины действуют непосредственно на костные клетки для содействия резорбции и подавлению образования. TNF-α и IL-1β являются мощными стимуляторами дифференцировки и активации остеобластов, одновременно ингибируя функцию остеобластов и способствуя апоптозу остеобластов. IL-6 усиливает экспрессию активатора рецептора ядерного фактора каппа-B лиганда (RANKL), ключевого цитокина, который стимулирует остеокластогенез. Поступление CFRD интенсифицирует это провоспалительное окружение. Гипергликемия запускает неферментативное образование прогрессирующих конечных продуктов гликирования (RAGE) на иммунных клетках и дополнительно усиливает выработку воспалительных

Гормональные нарушения

Инсулин не только является метаболическим гормоном, но и оказывает значительное анаболическое воздействие на кость. Он непосредственно стимулирует пролиферацию, дифференцировку остеобластов и синтез коллагена первичного структурного белка кости I типа. В CFRD прогрессирующее снижение секреции инсулина приводит к состоянию относительной недостаточности инсулина на уровне костной ткани. Это снижает анаболический драйв, необходимый для поддержания костной массы и восстановления микроповреждений. Ситуация усугубляется снижением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1). IGF-1 синтезируется в печени в ответ на гормон роста, а его выработка сильно зависит от состояния питания и передачи сигналов инсулина. В CF недостаточное питание и хроническое заболевание подавляют уровень гормона роста IGF-1, что приводит к низкому уровню циркулирующего IGF-1. IGF-1 имеет решающее значение для достижения пиковой костной массы в подростковом возрасте и для сохранения плотности кости во взрослом возрасте. Низкие уровни IGF-1 связаны с уменьшением костного образования и повышенным риском переломов.

Секс-гормоны также играют фундаментальную роль в здоровье скелета. Эстроген у женщин и тестостерон у мужчин оказывают защитное действие на кости, ингибируя остеокластовую активность и способствуя функции остеобластов. Отсроченное половое созревание является общепризнанным осложнением КФ, возникающим в результате комбинированных эффектов недоедания, хронического воспаления и глюкокортикоидной терапии. Гипогонадизм может сохраняться и во взрослом возрасте, при этом многие женщины с КФ испытывают вторичную аменорею и многие мужчины имеют низкий уровень тестостерона. КФРД может дополнительно нарушить гипоталамо-гипофизарно-гонадальное состояние, усугубляя гормональный дефицит. Чистым эффектом является скелет, который не обладает защитным влиянием как инсулина, ИФР-1, так и половых стероидов, оставляя его уязвимым для неконтролируемой резорбции и неадекватного формирования.

Влияние использования кортикостероидов

Системные глюкокортикоиды часто используются при лечении осложнений, связанных с CF, в том числе аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), рефрактерного воспаления дыхательных путей и острых легочных обострений. Глюкокортикоиды хорошо документированы и проявляются через множественные механизмы. Глюкокортикоиды непосредственно подавляют активность остеобластов, что необходимо для остеобластогенеза. Они продлевают срок жизни остеокластов, тем самым усиливая резорбцию костей. В кишечнике глюкокортикоиды снижают всасывание кальция, а в почках увеличивают выведение кальция, что дополнительно стимулирует вторичный гиперпаратиреоз. Глюкокортикоиды также подавляют секрецию гонадотропинов (лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон), приводя к снижению выработки эстрогена и тестостерона. Сочетание CFRD и кортикостероидной терапии особенно вредно, поскольку стероиды вызывают резистентность к инсулину, усугубляя гипергликемию и создавая порочный круг, при котором более высокие

Прямое влияние гипергликемии на костные клетки

Помимо системных эффектов, гипергликемия оказывает прямое токсическое воздействие на костные клетки. Высокие внеклеточные концентрации глюкозы ухудшают дифференцировку остеобластов путем подавления экспрессии Runx2 (фактор транскрипции, связанный с рантом 2), главный транскрипционный регулятор остеобластогенеза. Глюкоза также способствует апоптозу зрелых остеобластов посредством активации каспаз и индукции окислительного стресса. В микросреде костного мозга гипергликемия сдвигает баланс RANKL/остеопротегерина (OPG) в пользу RANKL, тем самым способствуя дифференцировке и активности остеокластов. Накопление AGE на костных коллагеновых волокнах изменяет свойства материала костной матрицы, увеличивая ее хрупкость и снижая ее способность поглощать энергию до разрыва. Это критическая концепция: даже у пациента, у которого МДД лишь незначительно снижена, качество кости может быть сильно нарушено, что приводит к риску перелома, который непропор

Клинические последствия: риск переломов и остеопороз в CFRD

Сближение описанных выше механизмов приводит к клинически значимому увеличению риска переломов. Большие когортные исследования и регистрационные анализы последовательно продемонстрировали, что у пациентов с ХФРБ переломы имеют существенно более высокую частоту переломов по сравнению с их недиабетическими аналогами. Разломы позвоночника вызывают особую озабоченность, поскольку они часто бессимптомны и могут оставаться незамеченными, однако могут иметь глубокие последствия для функции легких. Компрессионные переломы грудного отдела позвоночника вызывают кифоз, уменьшают объем грудной полости и ухудшают механическую эффективность мышц диафрагмы и грудной стенки. Это может ускорить снижение объема принудительного выдоха в одну секунду (FEV1), независимо от заболевания дыхательных путей. Невертебральные переломы, особенно ребер и конечностей, также чаще встречаются при ХФРД и могут привести к длительной неподвижности, снижению физической активности и дальнейшему ухудшению здоровья костей и мышц.

Распространенность остеопороза (определяется как Т-балл МДД от -2,5 или ниже у тазобедренного или позвоночного сустава) у взрослой популяции ХФД колеблется от 30% до 50%, а наличие ХФРД увеличивает распространенность на дополнительные 15-20 процентных пунктов. Продольные исследования показывают, что БМД снижается более быстрыми темпами у пациентов с ХФРД по сравнению с пациентами с одной только ХФР, и эта ускоренная потеря очевидна даже после корректировки на возраст, пол, ИМТ и функцию легких. Факторы риска заболевания костей при ХФРД включают более длительную продолжительность диабета, более высокий HbA1c, более низкий ИМТ, историю применения кортикостероидов и гипогонадизм. Несмотря на четкие эпидемиологические сигналы, скрининг на остеопороз в ХФ остается неоптимальным. Фонд кистозного фиброза рекомендует проводить скрининг на остеопороз в 18 лет и повторять его каждые два-пять лет после этого. Дополнительный скрининг рекомендуется при наличии факторов риска, таких как история переломов, хрон

Оценка переломов позвоночника (VFA) с использованием технологии DXA следует рассматривать как дополнение к стандартному измерению МДД, поскольку она может обнаруживать деформации позвонков, которые могут не проявляться на рутинных рентгенограммах. Лабораторная оценка должна включать сывороточный 25-гидроксивитамин D, кальций, фосфат, паратиреоидный гормон и маркеры костного оборота, такие как N-концевой пропелаген I типа сыворотки (P1NP) и C-концевой телопептид (CTX-1), хотя роль маркеров оборота в клиническом принятии решений для отдельных пациентов остается предметом исследования. Интеграция результатов ежегодных OGTT с наблюдением за здоровьем костей является практической стратегией для выявления пациентов из группы риска ранее в течение заболевания.

Комплексные стратегии управления здоровьем костей в CFRD

Управление здоровьем костей в условиях CFRD требует скоординированного, многодисциплинарного подхода, который касается питания, гликемического контроля, фармакологической терапии, физической активности и минимизации факторов риска ятрогенного заболевания. Недостаточно одного вмешательства; вместо этого необходимо одновременно реализовать портфель стратегий для достижения наилучших результатов.

Пищевая оптимизация

Обеспечение адекватного потребления костно-необходимых питательных веществ является основой любой программы здоровья костей в CFRD. Требования к кальцию составляют примерно 1200-1500 мг в день, что может быть сложно удовлетворить только с помощью диеты, учитывая распространенность непереносимости лактозы и измененную функцию желудочно-кишечного тракта в CF. Добавки кальция должны использоваться отдельно от добавок ферментов поджелудочной железы и модуляторов CFTR, чтобы избежать вмешательства в поглощение. Добавки витамина D почти повсеместно требуются, и многим пациентам нужны дозы от 2000 до 5000 МЕ в день витамина D3 (холекальциферол) для достижения и поддержания уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 30 нг / мл. В случаях тяжелой недостаточности или мальабсорбции может потребоваться высокодозная болюсная терапия под медицинским наблюдением. Добавки витамина K, как правило, в виде фитонадиона (витамин K1), в дозах от 90 до 120 мкг в день для женщин и от 120 до 150 мкг в день для мужчин, следует рассматривать, особенно у пациентов с доказательствами остеокальцина при недостаточной карбок

Гликемический контроль

Твердый гликемический контроль является краеугольным камнем управления здоровьем костей в CFRD. Инсулиновая терапия является основой лечения, поскольку она корректирует основной дефицит инсулина и обеспечивает анаболические сигналы, которые требуют костные клетки. Цель терапии заключается в достижении почти нормальных гликемических профилей при минимизации риска гипогликемии. Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) стал бесценным инструментом для руководства дозированием инсулина и оценки времени в диапазоне. Исследования показали, что пациенты с CFRD, которые лечатся с помощью инсулина, имеют лучшие результаты BMD по сравнению с пациентами с нелеченной гипергликемией, предоставляя клинические доказательства костно-защитных эффектов гликемического управления. Выбор режима инсулина должен быть индивидуализирован, причем многие пациенты требуют как базального инсулина (например, инсулин гларгин или инсулин деглудек) и прандиального инсулина (например, инсулин лиспро или инсулин аспарт) для покрытия приема пищи и коррекции гипергликемии. Метформин обычно избегают в CF из-за риска молочного ацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени или гипокс

Фармакологические вмешательства для плотности костей

При низком уровне МДД (Т-баллы меньше -1,5) или при возникновении хрупкого перелома следует рассмотреть фармакологическую терапию при остеопорозе. Бисфосфонаты являются наиболее широко изученными агентами при КФ. У пациентов с ФФ ограничены как пероральный алендронат, так и внутривенная золедроновая кислота, а также при ограничении данных о снижении переломов, специфичных для ФФ, эффективность бисфосфонатов при снижении позвоночных и невертебральных переломов при других формах остеопороза хорошо установлена, при снижении риска развития остеопороза на 40% до 50%. Перед началом терапии бисфосфонатом необходимо исправить дефицит витамина D и обеспечить адекватное потребление кальция для профилактики гипокальциемии. Для пациентов с тяжелым остеопорозом и внутривенной толерантностью к желудочно-кишечному тракту и присоединением. Для пациентов с тяжелым остеопорозом, терипаратидом (рекомбинантным человеческим паращитовидным гормоном 1-34) может рассматриваться ана

Физическая активность и механическая погрузка

Весовые упражнения являются мощным стимулом для формирования костей и должны поощряться у всех пациентов с CFRD, при условии, что у них не установлен остеопороз или недавний перелом. Такие виды деятельности, как ходьба, бег трусцой, подъем по лестнице, танцы и тренировка с отягощениями, накладывают механические нагрузки на скелет, которые активируют образование костей, опосредованное остеобластом. Упражнения также улучшают чувствительность к инсулину, уменьшают системное воспаление и повышают мышечную силу, что дополнительно защищает от падений и переломов. У пациентов с прогрессирующим заболеванием легких толерантность к физическим упражнениям может быть ограничена, и рекомендуется индивидуальная программа под наблюдением физиотерапевта. К высоковоздейственным действиям следует подходить с осторожностью у пациентов с низкой МДД, чтобы избежать осаждения перелома, но общее сообщение должно быть одним из поощрений оставаться такими же физически активными, как позволяет основная легочная болезнь.

Минимизация воздействия кортикостероидов

Клиницисты должны приложить все усилия для ограничения дозы, продолжительности и частоты применения системных кортикостероидов. Когда стероиды необходимы для таких состояний, как АБПА или тяжелые обострения, следует использовать наименьшую эффективную дозу для максимально короткой продолжительности. Ингаляционные кортикостероиды, имеющие минимальную системную биодоступность, предпочтительны для хронического воспаления дыхательных путей, когда это возможно. Для пациентов, которым требуются повторные курсы системных стероидов, следует начинать лечение на ранней стадии, а также следует оптимизировать прием добавок кальция и витамина D. Недавняя доступность биологических методов лечения, таких как омализумаб и меполизумаб для АБПА, предоставила стероид-сберегающие альтернативы, которые могут снизить бремя кортикостероид-индуцированной болезни костей.

Будущие направления и возможности для исследований

Появление модуляторной терапии CFTR произвело революцию в уходе за людьми с CF. Такие агенты, как ивакафтор, люмакафтор, тезакафтор и высокоэффективная тройная комбинация элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор, исправляют основной белковый дефект у значительной части пациентов. Ранние данные свидетельствуют о том, что модуляторная терапия улучшает эндокринную функцию поджелудочной железы, приводя к улучшению секреции инсулина и улучшению гликемического контроля у некоторых пациентов с CFRD. Более того, за счет снижения системного воспаления и улучшения пищевого статуса модуляторы могут оказывать благоприятное понижательное воздействие на метаболизм костей. Предварительные исследования показали стабилизацию или даже умеренные улучшения BMD среди пациентов, получавших модуляторы, но для подтверждения этих выводов необходимы долгосрочные данные. Влияние модуляторов на риск переломов, который является наиболее клинически значимой конечной точкой, пока не сообщается.

Продолжаются исследования новых биомаркеров костной болезни в КФ. Склеростин, гликопротеин, секретируемый остеоцитами, ингибирующий сигнальный путь Wnt и подавляющий образование костей, появился в качестве потенциальной терапевтической мишени. Было показано, что моноклональные антитела против склеростина (например, ромозумаб) увеличивают МДД и снижают риск переломов при постменопаузальном остеопорозе, а их роль в КФ-связанной костной болезни является областью активного исследования. Ось кишечник-кость, опосредованная кишечным микробиомом и его влиянием на усвоение питательных веществ и иммунную функцию, является еще одним рубежом. Измененный микробиом кишечника в КФ, возникающий в результате хронического использования антибиотиков и воспаления кишечника, может влиять на здоровье костей посредством воздействия на поглощение кальция и выработку короткоцепочечных жирных кислот, которые модулируют активность костных клеток. Наконец, оптимизация здоровья костей в контексте многодисциплинарной команды по уходу за КФ, интеграция эндокринологии, гастроэнтер

Для более глубокого понимания механизмов, связывающих CF с метаболическим заболеванием костей, читатели ссылаются на всесторонний обзор патофизиологии CFRD, опубликованный в Журнале кистозного фиброза . Руководство по клинической практике Фонда кистозного фиброза предоставляет подробные основанные на фактических данных рекомендации по скринингу и управлению здоровьем костей . Связь между лекарствами от диабета и скелетными исходами подробно исследуется в обзоре, опубликованном в Osteoporosis International .

Заключение

Связанный с кистозным фиброзом диабет — это гораздо больше, чем метаболическое осложнение КФ. Это мощный и независимый фактор ухудшения состояния костей, который значительно повышает риск остеопороза и переломов хрупкости в популяции, уже уязвимой к скелетному компромиссу. Механистические пути, связывающие КФРД с заболеванием костей, разнообразны и взаимосвязаны, охватывая мальабсорбцию витамина D, кальция и витамина K; хроническое системное воспаление, вызванное как КФ, так и гипергликемией; гормональные дефициты, связанные с инсулином, ИФР-1 и половыми стероидами; катаболические эффекты кортикостероидной терапии; и прямое токсическое воздействие высоких концентраций глюкозы на костообразующие клетки. Клиническое последствие — заметное увеличение частоты переломов, что ускоряет снижение функции легких, ухудшает мобильность и снижает качество жизни.

Клиницисты, ухаживающие за пациентами с ХФ, должны принять проактивный и комплексный подход к здоровью костей. Ежегодный скрининг на ХФРД с использованием ОГТТ должен начинаться в возрасте 10 лет, а скрининг на ДХА для плотности костей должен начинаться в момент диагностики ХФРД, независимо от возраста. Пищевой статус должен быть оптимизирован с помощью адекватного кальция, витамина D, витамина K и магния. Гликемический контроль с использованием инсулиновой терапии должен проводиться агрессивно, чтобы ограничить прямое и косвенное повреждение кости. Когда МДД низок или произошел перелом хрупкости, следует начинать терапию бисфосфонатом. Использование модуляторов КФТ должно быть сведено к минимуму, когда это возможно. Поскольку методы лечения модуляторами КФТ продолжают трансформировать ландшафт лечения ХФ, их влияние на эндокринные и скелетные конечные точки будет становиться все более важным для мониторинга. До тех пор, пока не будут доступны долгосрочные данные, комплексный, командный подход, который координирует усилия пульмонологов, эндокринологов, диетологов и физиотерапевтов остается наиболее эффективной