Table of Contents

Понимание связи между гипертиреозом и диабетической ретинопатией

Диабетическая ретинопатия (ДР) остается ведущей причиной потери зрения среди взрослых трудоспособного возраста, затрагивая почти каждого третьего человека с диабетом. В то время как хорошо известные факторы риска, такие как плохой контроль сахара в крови, высокое кровяное давление и аномальный уровень холестерина доминируют в клиническом внимании, растущее количество исследований подчеркивает другой эндокринный фактор: гипертиреоз. Это состояние, характеризующееся перепроизводством гормонов щитовидной железы, не только нарушает метаболизм всего тела, но и, по-видимому, ускоряет сосудистое повреждение сетчатки, типичное для диабета. Признание и управление этой связью имеет важное значение для клиницистов, стремящихся сохранить зрение посредством комплексного, комплексного ухода. Распространенность гипертиреоза в диабетической популяции оценивается в 5-10%, но систематический скрининг остается непоследовательным, оставляя значительное число пациентов с повышенным риском ускоренного прогрессирования ретинопатии.

Как гипертиреоз вредит сетчатке

Системные эффекты избыточных гормонов щитовидной железы

Гипертиреоз — чаще всего вызванный болезнью Грейвса, токсическим узловым зобом или тиреоидитом — приводит к повышению уровня трийодтиронина (T3) и тироксина (T4). Эти гормоны увеличивают базальную скорость метаболизма, сердечный выброс и потребление кислорода. В кровеносных сосудах они стимулируют эндотелиальную оксид азота синтазу, вызывая широко распространенную вазодилатацию. Для сетчатки, уже скомпрометированной диабетической микрососудистой болезнью, результирующее увеличение кровотока накладывает вредный сдвиговый стресс на ослабленные капилляры, способствуя утечке и разрыву. Это гемодинамическое оскорбление усугубляется прямым воздействием гормонов щитовидной железы на клетки сетчатки, опосредованное через ядерные эндотелиальные рецепторы гормонов щитовидной железы (THR), экспрессируемые в эндотелиальных клетках сетчатки, перицитах и глии Мюллера. Активация THRα и THRβ изменяет транскрипцию генов, влияя на тон

Воспаление и окислительный стресс

Избыток гормонов щитовидной железы создает провоспалительную среду. Исследования последовательно показывают повышенный фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и С-реактивный белок у пациентов с гипертиреозом. Эти воспалительные медиаторы нарушают барьер сетчатки крови, позволяя жидким и воспалительным клеткам проникать в ткань сетчатки. В то же время повышенный окислительный стресс, обусловленный ускоренной митохондриальной активностью и увеличением производства активных форм кислорода (ROS), повреждает эндотелиальные клетки и перициты, клетки, поддерживающие капилляры сетчатки. Эта комбинированная воспалительная и окислительная атака ускоряет переход от непролиферативной диабетической ретинопатии (NPDR) к более опасной пролиферативной диабетической ретинопатии (PDR). Кроме того, гормоны щитовидной железы активируют ферменты NADPH-оксидазы, дополнительно усиливая генерацию ROS и создавая порочный цикл сосудистой травмы.

Ангиогенный дисбаланс

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является основным драйвером аномального роста кровеносных сосудов в PDR. Гормоны щитовидной железы могут напрямую регулировать экспрессию VEGF через элементы ответа в промоторе гена VEGF и косвенно путем стабилизации гипоксии-индуцируемого фактора-1 альфа (HIF-1α). В гипертиреоидном состоянии даже мягкая ишемия сетчатки вызывает устойчивый ответ VEGF, приводящий к росту хрупких, протекающих новых сосудов. Также повышен еще один проангиогенный фактор, ангиопоэтин-2, который еще больше дестабилизирует существующие капилляры сетчатки и создает ландшафт, созревший для угрожающих зрению осложнений. Помимо VEGF, гипертиреоз повышает уровень фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора роста фибробластов (FGF), что способствует вербовке перицитов и фиброзу соответственно. Этот многогранный ангиогенный привод означает, что анти-VEGF терапия сама по себе может быть недостаточной у пациентов с гипертир

Клинические доказательства, подтверждающие связь

Исследования населения

В крупном проспективном когортном исследовании Кима и его коллег (2021) приняли участие почти 5000 взрослых с диабетом 2 типа в среднем 7,8 лет. У лиц с недавно диагностированным гипертиреозом был в 1,9 раза более высокий риск (HR 1,93, 95% CI 1,34-2,78) перехода к опасному для зрения DR, даже после корректировки на уровни HbA1c, артериального давления и липидов. Более поздний анализ контроля случаев с использованием Национальной базы данных исследований медицинского страхования Тайваня подтвердил эту картину, показав, что у людей с гипертиреозом было на 42% больше шансов на развитие DR в течение десятилетия. Метаанализ шести исследований, опубликованных в 2023 году, сообщил о соотношении шансов 1,71 (95% CI 1,42-2,06) для прогрессирования DR у пациентов с гипертиреозом по сравнению с контрольными эутиреозом, с более высокими размерами эффекта в исследованиях, которые включали как диабет 1 типа, так и диабет 2 типа. Последовательность в различных популяциях и дизайне исследования усиливает случай причинно-следственной связи.

Воображающие доказательства

Исследования по оптической когерентной томографии (ОКТА) показывают, что у больных сахарным диабетом с сосуществующим гипертиреозом имеются значительно более крупные фовеальные аваскулярные зоны (ФАЗ) и сниженная плотность перфузии капилляров в глубоком сплетении сетчатки по сравнению с больными диабетом с нормальной функцией щитовидной железы. Эти микрососудистые изменения напрямую связаны с развитием диабетического макулярного отека (ДМЭ) и последующей потерей зрения. Новые методы визуализации, такие как адаптивная оптика, сканирующая лазерную офтальмоскопию, показали, что у пациентов с гипертиреозом также наблюдается повышенная венозная тортуозность и артериолярное сужение, что предполагает генерализованное микроангиопатическое сужение. Эти структурные аномалии коррелируют с пониженной чувствительностью сетчатки при тестировании на микропериметрию, даже до клинически обнаруживаемого ДР, подчеркивая коварный характер синергетического повреждения.

Время дисфункции щитовидной железы

Интересно, что вредное воздействие гипертиреоза проявляется сильнее, когда оно возникает на ранней стадии диабета. Субанализ исследования ACCORD Eye Study показал, что участники с гипертиреозом на исходном уровне имели в 2,3 раза более высокую частоту развития ДР в течение 4 лет. Те, у кого развился гипертиреоз, позже показали менее драматическое прогрессирование, вероятно, потому, что расширенные конечные продукты гликирования и необратимое отсев капилляров уже снизили способность сетчатки реагировать на дополнительный сосудистый стресс. Эта временная связь предполагает, что раннее выявление и лечение гипертиреоза может принести наибольшую пользу в сохранении здоровья сетчатки. Экспериментальные модели подтверждают, что воздействие гормонов щитовидной железы на ранних стадиях диабетического микрососудистого заболевания приводит к более выраженной потере перицитов и неперфузии капилляров.

Двунаправленные отношения: влияет ли диабетическая ретинопатия на функцию щитовидной железы?

Хотя основное внимание было уделено гипертиреозу, ухудшающему ДР, появляющиеся данные указывают на двунаправленное взаимодействие. Хроническое воспаление и окислительный стресс от ДР могут влиять на ось гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной болезни, потенциально вызывая аутоиммунное заболевание щитовидной железы у восприимчивых лиц. Некоторые небольшие исследования сообщили о более высоких уровнях антитиреоидных пероксидаз (анти-ТПО) антител у пациентов с пролиферативной ДР по сравнению с пациентами без ретинопатии, предполагая, что общие аутоиммунные механизмы могут лежать в основе обоих состояний. Однако для уточнения этой взаимосвязи необходимы крупномасштабные проспективные исследования. На данный момент клиницисты должны оставаться в курсе, что ДР и дисфункция щитовидной железы могут усиливать друг друга через общие воспалительные пути.

Интеграция скрининга щитовидной железы в уход за глазами

Когда снимать экран

В настоящее время руководящие принципы Американской диабетической ассоциации рекомендуют ежегодные расширенные глазные обследования для пациентов с диабетом 2 типа при диагностике и для пациентов с диабетом 1 типа после пяти лет. Однако тестирование функции щитовидной железы (TSH, свободный Т4, а иногда и Т3) не является рутинным, если симптомы заболевания щитовидной железы отсутствуют. Учитывая накапливающиеся доказательства, целенаправленный подход скрининга оправдан:

  • При первоначальном диагнозе диабетической ретинопатии , особенно если выявлена умеренная NPDR или хуже.
  • У пациентов с необъяснимым быстрым прогрессированием , несмотря на стабильный гликемический контроль.
  • Наличие клинических признаков гипертиреоза , таких как необъяснимая потеря веса, тахикардия, тремор или тепловая непереносимость.
  • У женщин детородного возраста, где и гипертиреоз, и ДР могут ускоряться во время беременности.
  • До начала интенсивной терапии диабета , поскольку быстрое улучшение гликемии может парадоксальным образом ухудшить DR, а сосуществующий гипертиреоз может потенцировать этот риск.

Лабораторная оценка

Первоначальный скрининг должен включать сывороточный тиреотропный гормон (TSH). Подавленный ТТГ (<0,5 мМЕ/л) требует измерения свободного Т4 и общего или свободного Т3 для подтверждения явного гипертиреоза. Даже субклинический гипертиреоз (низкий ТТГ с нормальным свободным Т4 и Т3) был связан с повышенным сердечно-сосудистым риском и может заслужить исследование у пациентов с диабетом. В случаях подозрения на болезнь Грейвса дополнительные тесты, такие как иммуноглобулин, стимулирующий щитовидную железу (TSI) и УЗИ щитовидной железы, могут помочь установить этиологию. Для пациентов с центральным ожирением или резистентностью к инсулину, считают, что ТТГ может быть фактически низким из-за больного синдрома эутиреоза; свободные уровни гормонов щитовидной железы должны направлять принятие решений в таких сценариях.

Управление обоими условиями вместе

Восстановление нормальной функции щитовидной железы

Основная цель состоит в достижении и поддержании состояния эутиреоза. Варианты лечения включают:

  • Антитиреоидные препараты — метимазол (предпочтительнее из-за меньшей гепатотоксичности) или пропилтиоурацил (используется на ранних сроках беременности). Эти препараты ингибируют пероксидазу щитовидной железы и снижают синтез гормонов. Метимазол также обладает мягкими противовоспалительными свойствами, которые могут принести пользу здоровью сосудов сетчатки.
  • Радиоактивная йодная терапия — окончательное лечение, которое разрушает фолликулярные клетки щитовидной железы, обычно приводя к гипотиреозу в течение 6-12 недель, с последующей заменой левотироксина. Этот подход может быть менее подходящим для пациентов с активным DR из-за резкого гормонального сдвига.
  • Тироидэктомия — резервируется для больших зобов, сжимающих симптомов или при неудачной медицинской терапии. Тотальная тиреоидэктомия удаляет всю ткань щитовидной железы, что приводит к немедленному гипотиреозу, который можно контролировать с помощью замены. Хирургический подход позволяет избежать радиационного облучения, но несет свои собственные риски.

Важно отметить, что быстрая коррекция гипертиреоза, особенно с радиойодом, может временно ухудшить ретинопатию из-за резких изменений тонуса сосудов и высвобождения цитокинов. Постепенная нормализация в течение нескольких недель с использованием антитиреоидных препаратов часто безопаснее. Во время перехода к эвтиреозу рекомендуется проводить тщательный офтальмологический мониторинг каждые 4-6 недель.

Оптимизация контроля диабета

Необходимы тщательный контроль уровня глюкозы в крови и артериального давления. Гипертиреоз повышает клиренс инсулина и может ухудшить резистентность к инсулину. Метформин, ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецепторов GLP-1 оказывают благоприятное воздействие как на контроль уровня глюкозы, так и на результаты лечения сетчатки. Клиницисты должны быть осторожны с сульфонилмочевиной и инсулином, поскольку требования к дозе могут колебаться во время лечения щитовидной железы. После нормализации функции щитовидной железы клиренс инсулина снижается, и дозы могут быть уменьшены, чтобы избежать гипогликемии. Цели артериального давления должны быть более строгими, стремясь к <130/80 мм рт.ст., поскольку гипертиреоз-индуцированная тахикардия и повышенное давление пульса усиливают стрессовые сосуды сетчатки.

Внутривитреальная терапия

Для пациентов, у которых развивается DME или PDR, инъекции против VEGF (например, ранибизумаб, афлиберцепт) остаются краеугольным камнем лечения. Однако гипертиреоз может потребовать более частых инъекций из-за усиленного высвобождения VEGF. Небольшой ретроспективный ряд сообщил о среднем значении 8,1 инъекции в течение 12 месяцев у пациентов с гипертиреозом по сравнению с 5,6 у пациентов с эутиреоидным контролем (]p =0,003). Корректировка ожиданий лечения и интервалов наблюдения важна в этих сложных случаях. У пациентов, которые плохо реагируют на анти-VEGF терапию, несмотря на адекватный контроль щитовидной железы, переход на агент двойного механизма, такой как фарицимаб (целевой VEGF-A и ангиопоэтин-2) может предложить дополнительную пользу, поскольку он одновременно обращается к двум ключевым ангиогенным путям, регулируемым гипертиреозом.

Особые группы населения: беременность и дети

беременность

Сама беременность повышает резистентность к инсулину и кровоток сетчатки. Когда гипертиреоз накладывается — чаще всего от гестационного заболевания Грейвса — риск прогрессирования ДР резко возрастает. Датская национальная когорта родов сообщила о 3,5-кратном увеличении шансов развития тяжелой ПДР во время беременности у женщин с нелеченным гипертиреозом. Все беременные диабетики с гипертиреозом должны проходить ежемесячные расширенные глазные обследования, и управление должно включать многодисциплинарную команду. Пропилтиоурацил является предпочтительным антитиреоидным препаратом в течение первого триместра из-за тератогенного потенциала метимазола. После родов заболевание щитовидной железы часто снимается, но изменения сетчатки могут сохраняться. Послеродовое наблюдение должно включать ОКТА в 3 и 6 месяца для оценки остаточного макулярного отека.

Дети и подростки

Детский ДР необычен до полового созревания, но гипертиреоз может ускорить его начало. Исследование 128 подростков с диабетом 1 типа показало, что у лиц с гипертиреозом (часто являющимся частью аутоиммунного полигландулезного синдрома) к 18 годам были значительно более высокие показатели препролиферативного ДР. Ранний скрининг щитовидной железы и агрессивное лечение обоих состояний рекомендуются у педиатрических диабетиков с семейной историей аутоиммунных эндокринных расстройств. Влияние гормона щитовидной железы на развитие сетчатки все еще исследуется; животные модели предполагают, что Т3 влияет на сроки созревания сосудов сетчатки, потенциально делая молодую сетчатку более восприимчивой к диабетическому повреждению.

Пожилой человек

У пожилых людей гипертиреоз часто имеет атипичные симптомы, такие как фибрилляция предсердий, потеря веса или снижение когнитивных функций, и может быть пропущен. Диабетические пожилые пациенты с необъяснимым ухудшением зрения должны проходить тестирование на ТТГ. Лечение антитиреоидными препаратами, а не окончательная терапия, часто предпочтительнее, чтобы избежать риска вызванного лечением гипотиреоза и его влияния на когнитивные функции и здоровье костей. Порог для начала лечения диабетической ретинопатии может быть ниже в этой группе, так как сосуществующая возрастная макулярная дегенерация может осложнить клиническую картину.

Будущие направления и исследовательские пробелы

Хотя эпидемиологическая связь сильна, остается несколько вопросов. Влияние гипертиреоза на другие типы клеток сетчатки — такие как ганглиозные клетки сетчатки и глия Мюллера — изучается на животных моделях. Роль бета-агонистов рецепторов гормонов щитовидной железы (TRβ), в настоящее время исследуемых для метаболических заболеваний, теоретически может быть перепрофилирована для блокирования проангиогенных эффектов T3 на уровне сетчатки, не влияя на системный статус щитовидной железы. Ранние фазовые испытания оценивают актуальные антагонисты гормонов щитовидной железы для DME, с многообещающими результатами в снижении центральной толщины желтого пятна.

Еще одним перспективным направлением является использование биомаркеров. Исследуются уровни растворимого рецептора VEGF-1 (sFlt-1), ангиопоэтина-2 и микроРНК-21 для определения того, какие пациенты с гипертиреозом диабетики подвергаются наибольшему риску прогрессирования DR. Модель стратификации риска, включающая ТТГ, HbA1c, кровяное давление и базовые параметры OCTA, может направлять персонализированные интервалы скрининга. Ранние испытания оценивают, может ли сочетание тиреоидной нормализующей терапии с селективным ингибированием VEGF замедлять неперфузионную терапию более эффективно, чем любое другое лечение. Большие многонациональные рандомизированные контролируемые испытания срочно необходимы для установления окончательных протоколов лечения.

Практический клинический подход

Для практикующего врача ключевой вывод ясен: гипертиреоз — это не просто случайный результат у пациентов с диабетом, это мощный, изменяемый фактор риска ухудшения ретинопатии.

  1. Ежегодный скрининг ТТГ у всех пациентов с диабетом, особенно у пациентов с любой степенью DR. Рассмотрите возможность бесплатного Т4, если ТТГ является ненормальным.
  2. Быстрый эндокринологический референс при обнаружении гипертиреоза, направленный на достижение эвтиреоза в течение 4-8 недель с помощью антитиреоидных препаратов, когда это возможно.
  3. Близкая координация между специалистом по сетчатке и эндокринологом. Рассмотрим более частый мониторинг OCTA в течение первых 6 месяцев лечения щитовидной железы, с посещениями каждые 4 недели во время фазы нормализации.
  4. Обучение пациентов о двойных рисках: неконтролируемый диабет и неконтролируемый гипертиреоз синергетически повреждают зрение. Особое внимание уделяется соблюдению медикаментов и регулярному наблюдению. Предоставьте письменный материал о симптомах дисфункции щитовидной железы.
  5. Будьте в курсе лекарственных взаимодействий : антитиреоидные препараты могут изменять метаболизм варфарина (обычно у пациентов с гипертиреозом с фибрилляцией предсердий), и часто необходимы корректировки дозы инсулина. Бета-блокаторы могут быть полезны для контроля тахикардии и резкого снижения кровотока сетчатки.
  6. Рассмотрение скрининга членов семьи пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, особенно если у них также есть диабет, так как существует генетическая предрасположенность.

Заключение

Взаимодействие между гипертиреозом и ускоренным прогрессированием диабетической ретинопатии представляет собой клинически значимое пересечение эндокринологии и офтальмологии. Избыток гормонов щитовидной железы вызывает каскад сосудистых, воспалительных и ангиогенных оскорблений, которые усугубляют ущерб, уже присутствующий от диабета. Проактивно скрининг на дисфункцию щитовидной железы и восстановление состояния эутиреоза, медицинские работники могут существенно снизить бремя диабетической болезни глаз. Продолжение исследований позволит уточнить наше понимание молекулярных путей, участвующих, но доказательства уже решительно поддерживают интеграцию статуса щитовидной железы в стандартную оценку риска для всех пациентов с диабетической ретинопатией. Синергетический подход - лечение как гормонального дисбаланса, так и метаболического заболевания - предлагает наилучшие шансы сохранения зрения и предотвращения прогрессирования до угрожающих зрению стадий.

Для дальнейшего чтения см. следующие ресурсы: