Понимание риска инсульта у диабетических пациентов

Сахарный диабет — хроническое метаболическое расстройство, по данным Международной диабетической федерации, которое поражает более 537 млн взрослых во всем мире. Среди многих осложнений диабета инсульт занимает место одного из самых изнурительных. У лиц с диабетом риск возникновения ишемического инсульта в 1,5—2,5 раза выше, чем у лиц без состояния, а инсульт составляет непропорционально большую долю инвалидности и смертности в этой популяции. Основные механизмы сложны: хроническая гипергликемия ускоряет образование атеросклеротических бляшек, способствует эндотелиальной дисфункции и усиливает реактивность тромбоцитов, создавая протромботическое состояние, предрасполагающее к цереброваскулярным событиям. Более того, у больных диабетом часто возникают другие факторы риска, такие как гипертония, дислипидемия, ожирение и резистентность к инсулину, усугубляя риск инсульта. Эта суровая реальность подчеркивает настоятельную необходимость эффективных профилактических стратегий, включая антиагрегантную терапию, для снижения бремени инсульта у диабетиков. Взаимодействие гипергликемии, окислительного стресса и воспаления приводит к повреждению сосудов, делая профилакти

Патофизиология дисфункции тромбоцитов при диабете

Чтобы понять, почему терапия аспирином может быть особенно актуальной — и иногда сложной — у пациентов с диабетом, мы должны изучить измененную биологию тромбоцитов, которая сопровождает болезнь. Диабетические пациенты проявляют повышенную активацию тромбоцитов и агрегацию из-за нескольких факторов. Гипергликемия сама по себе увеличивает экспрессию рецепторов гликопротеинов на поверхностях тромбоцитов, включая GPIIb / IIIa и P-селектин, способствуя адгезии к поврежденному эндотелию. Кроме того, резистентность к инсулину ухудшает нормальные антиагрегирующие эффекты инсулина, который обычно подавляет активацию тромбоцитов через оксид азота и простациклиновые пути. Результатом является гиперреактивное состояние тромбоцитов, которое сохраняется даже тогда, когда уровень глюкозы умеренно контролируется.

Кроме того, у пациентов с диабетом часто наблюдается более высокий уровень выработки тромбоксана А2, самой молекулы аспирина. Это может объяснить, почему у некоторых пациентов с диабетом наблюдается снижение чувствительности к аспирину — явление, иногда называемое «аспириновой резистентностью». Понимание этой патофизиологии имеет решающее значение для клиницистов, выбирающих стратегии антиаспирантной терапии. Протромботическая среда при диабете означает, что профилактика инсульта часто требует более агрессивных или индивидуальных подходов, чем в недиабетических популяциях.

Роль аспирина в профилактике инсульта: механизмы и доказательства

Аспирин, или ацетилсалициловая кислота, остается наиболее широко изученным антиагрегантом для профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Он работает путем необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 (COX-1), тем самым блокируя выработку тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты. Предотвращая образование тромбоцитов, аспирин снижает риск тромбоза в артериях, уже скомпрометированных атеросклерозом. Однако эффективность аспирина для первичной профилактики инсульта среди пациентов с диабетом обсуждается на протяжении десятилетий, с развитием доказательств, меняющих клиническую практику.

Клинические испытания Landmark, исследующие аспирин у диабетических пациентов

Несколько крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований специально изучили преимущества аспирина у людей с диабетом. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) , в то время как в основном сосредоточено на гликемическом контроле, включало в себя замену терапии аспирином у недавно диагностированных пациентов с диабетом 2 типа. UKPDS продемонстрировала незначительную тенденцию к снижению инфаркта миокарда, но не показала явного снижения конечных точек инсульта, отчасти из-за ограниченной статистической мощности. Позже, в исследовании ранней терапии диабетической ретинопатии (ETDRS) оценивали аспирин у пациентов с диабетом с ретинопатией и не обнаружили значительного снижения смертности от всех причин или сердечно-сосудистых событий, хотя оно показало тенденцию к меньшему количеству инсультов.

Более современные и окончательные доказательства получены в исследовании ASCEND , опубликованном в 2018 году. Это знаковое исследование рандомизировало 15 480 пациентов с диабетом, но без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, до ежедневного приема 100 мг аспирина или плацебо. После среднего наблюдения 7,4 года аспирин снизил риск серьезных сосудистых событий (состав нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти от сосудистых причин) на 12% (соотношение скорости 0,88, 95% ДИ 0,79-0,97). Однако преимущество было уравновешено увеличением на 29% крупных кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние и желудочно-кишечное кровотечение. Когда инсульт был изучен индивидуально, аспирин произвел скромное снижение ишемического инсульта, но также и несущественное снижение риска инсульта было примерно 0,6% в течение 7,4 лет, что означает, что более 160 пациентов должны будут лечиться, чтобы предотвратить один инсульт.

Другое ключевое исследование, исследование ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events], включало пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском, но специально исключало пациентов с диабетом. Его отрицательные результаты, наряду со смешанными результатами от ASCEND, подпитывали продолжающиеся дискуссии о чистой клинической пользе аспирина у пациентов с диабетом без установленных сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ первичных профилактических испытаний при диабете, опубликованный в Журнале Американской кардиологической ассоциации , подтвердил скромное снижение ишемического инсульта (OR 0,83), но с 1,7-кратным увеличением крупного кровотечения, подчеркивая узкое терапевтическое окно.

«У пациентов с диабетом и предшествующим инсультом или транзиторной ишемической атакой доказательства использования аспирина являются надежными. Для первичной профилактики, однако, баланс риска и пользы должен быть тщательно индивидуализирован на основе риска кровотечения и общего профиля сердечно-сосудистого риска».

Современные клинические рекомендации: кто должен получать аспирин?

Учитывая противоречивые данные, профессиональные организации усовершенствовали свои рекомендации в последние годы. Американская диабетическая ассоциация (ADA)В настоящее время рекомендуют низкие дозы аспирина (75–162 мг/сут) для первичной профилактики у пациентов с диабетом в возрасте 40–70 лет, которые имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (например, история гипертонии, курения, дислипидемии или альбуминурии) и не подвергаются высокому риску кровотечения. Для пациентов старше 70 лет или лиц с высоким риском кровотечения аспирин обычно не рекомендуется для первичной профилактики.Для вторичной профилактики — то есть у пациентов с диабетом, которые уже испытали инсульт, инфаркт миокарда или реваскуляризацию — аспирин однозначно показан, часто в сочетании со вторым антиагрегантным средством, таким как клопидогрель, в течение ограниченного периода времени после острых событий.

Рекомендации Американской ассоциации сердца / Американской ассоциации инсульта (AHA / ASA) тесно связаны с ADA, подчеркивая, что решение об использовании аспирина в первичной профилактике должно основываться на общем процессе принятия решений, который учитывает абсолютный риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с кровотечением. [[FLT: 2]] Европейское общество кардиологии (ESC) [[FLT: 3]] аналогичным образом советует против рутинного использования аспирина у пациентов с диабетом без установленной атеросклеротической болезни, ссылаясь на отсутствие явной чистой выгоды в современных испытаниях. [[FLT: 4]] Рекомендации ESC для диабета, преддиабета и сердечно-сосудистых заболеваний [[FLT: 5]] рекомендуют рассматривать аспирин только у пациентов с диабетом с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском, определяемым как риск SCORE ≥10% или повреждение органов-мишеней. Эти нюансированные рекомендации подчеркивают, что терапия аспирином не является универсальным решением для профилактики инсульта при диабете.

Балансирование выгод и рисков: проблема кровотечений

Основным недостатком терапии аспирином является повышенный риск кровотечения, который варьируется от незначительных кровоподтеков и желудочно-кишечного дискомфорта до угрожающих жизни кровотечений, таких как внутричерепное кровотечение. В исследовании ASCEND частота серьезных кровотечений составляла 4,1% в группе аспирина против 3,2% в группе плацебо (отношение 1,29). Абсолютное увеличение риска было скромным, но клинически значимым, особенно у пожилых пациентов, с почечной недостаточностью или на сопутствующих антикоагулянтах или нестероидных противовоспалительных препаратах. У пациентов с диабетом часто есть гастропатия, вегетативная нейропатия и измененная функция тромбоцитов, что может еще больше повысить восприимчивость к кровотечениям. Поэтому клиницисты должны оценить риск кровотечения с помощью проверенных инструментов, таких как HAS-BLED или ATRIA баллы перед назначением аспирина.

Стратегии снижения риска кровотечения включают использование самой низкой эффективной дозы (75–100 мг/сут), назначение ингибиторов протонной помпы для защиты желудка и регулярную переоценку необходимости продолжения терапии. Также важно информировать пациентов о признаках кровотечения и инструктировать их своевременно сообщать о любых необычных симптомах. Для пациентов с диабетом с историей желудочно-кишечного кровотечения или язвенной болезни предпочтительны альтернативные стратегии антиагрегантов.

Особые популяции: возраст, пол и сопутствующие заболевания

Возраст является критическим модификатором чистого эффекта аспирина. У пациентов старше 70 лет без сердечно-сосудистых заболеваний риск кровоизлияния в мозг выше, и такие испытания, как ASPREE (Аспирин в снижении событий у пожилых людей) , не показали никакой пользы и повышенный риск смертности от аспирина. Поэтому современные руководящие принципы обычно советуют не начинать аспирин для первичной профилактики у пожилых пациентов с диабетом. И наоборот, более молодые пациенты с диабетом (до 50 лет) с другим низким сердечно-сосудистым риском вряд ли выиграют, учитывая низкий абсолютный риск событий. Различия в половом отношении также существуют: мета-анализы показали, что аспирин может снизить инсульт более эффективно у женщин, чем у мужчин, при этом уменьшая инфаркт миокарда больше у мужчин. Однако эти гендерные различия недостаточно надежны, чтобы изменить рекомендации.

Пациенты с диабетической нефропатией, прогрессирующей ретинопатией или заболеванием периферических артерий представляют собой особенно подгруппы высокого риска. У этих пациентов абсолютный риск тромботических событий выше, что может изменить соотношение риска и пользы в пользу использования аспирина. Тем не менее, тщательная оценка риска кровотечения остается первостепенной. Кроме того, пациенты с диабетом 1 типа часто моложе и имеют различную атеросклеротическую прогрессию; текущие данные скудны, и руководящие принципы обычно экстраполируются из исследований 2 типа, но некоторые эксперты выступают за более осторожный подход, учитывая более низкий базовый сердечно-сосудистый риск у молодых людей 1 типа.

Устойчивость к аспирину при диабете: миф или реальность?

Концепция устойчивости к аспирину — неспособность аспирина адекватно подавлять агрегацию тромбоцитов — широко обсуждалась. У пациентов с диабетом несколько факторов могут способствовать снижению эффективности аспирина. Плохой гликемический контроль приводит к увеличению оборота тромбоцитов, что приводит к увеличению доли вновь образованных, неацетилированных тромбоцитов, которые не ингибируются. Кроме того, повышенный уровень катехоламинов и производства тромбоксана A2 может преодолеть блокаду аспирина. Хотя истинная устойчивость встречается редко, многие пациенты проявляют «плохую отзывчивость», которую можно преодолеть с помощью двойного ежедневного дозирования или с использованием альтернативных агентов. Однако современные руководящие принципы не рекомендуют рутинное тестирование функции тромбоцитов для руководства терапией при диабете. Клиницисты должны вместо этого сосредоточиться на модифицируемых факторах, таких как гликемический контроль, приверженность лекарствам и избегание одновременных НПВП, которые могут конкурировать с аспирином за связывание с ЦОГ-1.

Альтернативная антиагрегантная терапия для диабетических пациентов

Для диабетиков, непереносимых аспирином или требующих более мощной антиагрегантной терапии, существуют альтернативы. Клопидогрел (Плавикс) представляет собой тиенопиридин, ингибирующий рецептор P2Y12 на тромбоцитах.CAPRIE исследование, клопидогрел показал небольшое преимущество перед аспирином в снижении композита ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти у пациентов с атеросклеротической болезнью, и это преимущество оказалось более выраженным у пациентов с диабетом. Следовательно, клопидогрел является разумной альтернативой вторичной профилактике при диабете, особенно когда аспирин противопоказан.

В условиях острой или вторичной профилактики высокого риска после острого коронарного синдрома или стентирования, двойная антиагрегантная терапия с аспирином плюс ингибитор P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор или прасугрель) является стандартной. Для пациентов с диабетом, проходящих чрескожное коронарное вмешательство, было показано, что тикагрелор уменьшает ишемические события без значительного увеличения кровотечения по сравнению с клопидогрелем в некоторых исследованиях. Однако существуют ограниченные данные об эффективности этих агентов специально для профилактики инсульта в диабетической популяции за пределами острого контекста. Текущие исследования изучают, могут ли новые агенты, такие как тикагрелор, предлагать лучшие чистые клинические результаты, чем аспирин для долгосрочной профилактики инсульта у пациентов с диабетом высокого риска.

Комбинационные подходы: Аспирин плюс антикоагулянты

Для отдельных пациентов с диабетом высокого риска комбинированная терапия с низкой дозой антикоагулянта может предложить дополнительную защиту от инсульта. В исследовании COMPASS было показано, что ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс аспирин снижают композицию сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с аспирином только у пациентов с хроническим атеросклеротическим заболеванием, включая диабетические подгруппы. Снижение инсульта было особенно впечатляющим, с относительным снижением риска на 42% для всех типов инсульта. Однако это произошло за счет увеличения крупного кровотечения, хотя и не смертельного кровотечения. Текущие руководящие принципы не широко рекомендуют эту комбинацию для первичной профилактики, но это вариант для вторичной профилактики у пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием, которые находятся в низком риске кровотечения. Роль прямых пероральных антикоагулянтов в профилактике диабетического инсульта является активной областью исследования.

Будущие направления и текущие исследования

Ландшафт антиагрегантной терапии при диабете стремительно развивается. Подходы точной медицины направлены на выявление генетических или фенотипических маркеров, которые предсказывают, кто получит наибольшую пользу от аспирина и кто подвергается наибольшему риску кровотечения. Например, генетические полиморфизмы, влияющие на рецепторы COX-1 или тромбоксана A2, могут влиять на реакцию аспирина. Кроме того, активно исследуется взаимодействие между гликемическим контролем и реактивностью тромбоцитов; плохой гликемический контроль усиливает активацию тромбоцитов, что может снизить эффективность аспирина. Более новые агенты, такие как антагонист PAR-1 ворапаксар, были протестированы у пациентов с диабетом, но их профиль кровотечения ограничивает широкое использование.

В настоящее время в крупных рандомизированных исследованиях рассматривается роль низкодозированного ривароксабана в сочетании с аспирином у пациентов с диабетом со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями, основываясь на результатах КОМПАСС. Следует ли эта комбинация заменить монотерапию аспирином для некоторых пациентов с диабетом высокого риска, остается темой активных дебатов и потребует дополнительных анализов экономической эффективности. В исследовании АДАПТУПЛЕМЫЕ испытания , хотя и неспецифические для диабета, также изучается оптимальное дозирование аспирина у пациентов с высоким риском, с последствиями для лечения диабета.

Кроме того, роль новых антиагрегантов, специально разработанных для профилактики инсульта, таких как антагонист тромбинового рецептора атопаксар, изучается в диабетических популяциях. Между тем, вмешательства в образ жизни, включая строгий контроль артериального давления (<130/80 мм рт.ст.), терапию статинами (с интенсификацией для достижения LDL-C <70 мг/дл), оптимальное управление глюкозой (цель A1c <7%), прекращение курения и управление весом, остаются краеугольными камнями профилактики инсульта при диабете. Антиагрегантная терапия является дополнением, а не заменой. Будущие рекомендации, вероятно, станут более персонализированными, интегрируя калькуляторы сердечно-сосудистого риска, проверенные в диабетических когортах (например, двигатель риска UKPDS) с оценками риска кровотечения для выявления тех, для кого терапия аспирином обеспечивает явную чистую выгоду.

Заключение

Терапия аспирином играет устоявшуюся роль во вторичной профилактике инсульта у пациентов с диабетом с историей цереброваскулярных или сердечно-сосудистых событий. Для первичной профилактики доказательства более нюансированы. В то время как знаковые испытания, такие как ASCEND, подтверждают скромное снижение ишемического инсульта с аспирином, сопутствующее увеличение основных событий кровотечения означает, что чистая выгода невелика для многих пациентов с диабетом без предшествующего сосудистого заболевания. Текущие руководящие принципы от ADA, AHA / ASA и ESC рекомендуют индивидуализировать решение, ограничить использование пациентам с диабетом в возрасте 40-70 лет с повышенным сердечно-сосудистым риском и приемлемым риском кровотечения. Клиницисты должны участвовать в совместном принятии решений, четко сообщать об абсолютных преимуществах и вреде и периодически переоценивать необходимость продолжения терапии. По мере продвижения исследований к персонализированным стратегиям антиагрегантов и интеграции новых агентов цель остается в максимизации профилактики инсульта при минимизации ятрогенного вреда в этой уязвимой популяции. Будущее заключается в адаптации профилактической терапии на основе индивидуальных профилей риска, использовании биомаркеров и комбинировании фармакологических и жизненных вмешательств

Медицинский отказ от ответственности: Эта статья предназначена только для информационных целей и не представляет собой медицинскую консультацию. Пациенты должны проконсультироваться со своим врачом для персонализированных рекомендаций по лечению.