Влияние гипертиреоза на липидные профили у диабетических пациентов

Патофизиология изменений липидов, вызванных гипертиреозом

Гормоны щитовидной железы — в первую очередь трийодтиронин (T_]3) и тироксин (T_]4 — регулируют липидный обмен на нескольких уровнях.₄] — повышают экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности на гепатоцитах, усиливая клиренс холестерина ЛПНП из кровообращения. Также они стимулируют активность липопротеинов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Кроме того, гормоны щитовидной железы повышают скорость ограничительного фермента для синтеза желчных кислот, холестерина 7α-гидроксилазы (CYP7A1), тем самым ускоряя превращение холестерина в желчные кислоты. Эти действия в совокупности снижают общий уровень холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов в гипертиреоидных состояниях. Чистый эффект у недиабетического пациента часто является снижением атерогенных липопротеинов, что может показаться

Однако влияние на холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) более изменчиво. Некоторые исследования сообщают о снижении уровня ЛПВП из-за повышенной активности печеночной липазы, которая ремоделирует частицы ЛПВП и ускоряет их катаболизм. Другие находят неизменные или даже повышенные уровни ЛПВП в зависимости от степени гипертиреоза и отдельных генетических факторов. Новые данные указывают на роль изоформ рецепторов гормонов щитовидной железы - в частности, TRα и TRβ - в опосредовании тканеспецифического воздействия на липидный метаболизм. Изоформа TRβ преимущественно экспрессируется в печени и отвечает за снижающие уровень холестерина действия T₃. Селективное нацеливание на TRβ теоретически может сохранить липидные преимущества при минимизации сердечных побочных эффектов, концепция, исследуемая в разработке лекарств.

Роль обратной активности Т3 и дейодиназы

Преобразование T₄ в активный T₃ ферментами дейодиназы (DIO1 и DIO2) имеет решающее значение для тканеспецифической регуляции действия гормонов щитовидной железы.₃ и обратное T3_{3₃, который является метаболически неактивным, может накапливаться и мешать нормальной передаче сигналов T₃, потенциально притупляя полный липидоснижающий эффект у некоторых пациентов.В диабетических состояниях измененная экспрессия дейодиназы из-за резистентности к инсулину может дополнительно модифицировать T₃, способствуя наблюдаемым переменным липидным реакциям.}

Контекст диабетической дислипидемии

Сахарный диабет, особенно 2 типа, обычно связан с характерным дислипидемическим паттерном, известным как диабетическая дислипидемия: повышенные триглицериды, низкий уровень холестерина ЛПВП и преобладание мелких плотных частиц ЛПНП. Этот профиль обусловлен резистентностью к инсулину, увеличением производства ЛПНП печени и снижением активности липопротеиновой липазы. Наличие гипертиреоза накладывает свои собственные липид-модифицирующие эффекты, приводя к уникальному и часто непредсказуемому липидному профилю у пациентов с диабетом.

Контрастные эффекты у диабетиков против недиабетических пациентов

У недиабетических лиц гипертиреоз обычно снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды. У больных диабетом, однако, ответ может быть притупленным или даже обратным. Например, резистентность к инсулину снижает эффективность регуляции рецептора ЛПНП, опосредованного гормоном щитовидной железы, потенциально ослабляя эффект снижения ЛПНП. Более того, ускоренный липолиз, вызванный гипертиреозом, может увеличить поток свободных жирных кислот в печень, что может парадоксальным образом повысить выработку ЛПНП печени в инсулинорезистентных состояниях. Это может привести к стойкой или ухудшающейся гипертриглицеридемии, несмотря на гиперметаболическое состояние.

Исследования показали, что у больных диабетом с гипертиреозом часто наблюдаются более высокие триглицериды и более низкий уровень холестерина ЛПВП по сравнению с контрольными уровнями эутиреоидного диабета, даже когда уровни холестерина ЛПНП находятся в пределах нормы. Это говорит о том, что гипертиреоз не полностью меняет диабетическую дислипидемию, а скорее модифицирует ее, иногда в направлении, которое все еще может быть атерогенным. Взаимодействие между гиперинсулинемией и избытком гормонов щитовидной железы является ключевой областью исследования. Гиперинсулинемия снижает экспрессию рецепторов ЛПНП и ухудшает синтез желчных кислот, антагонизируя эффекты T₃. Этот антагонизм может объяснить, почему пациенты с диабетом испытывают меньшее снижение холестерина ЛПНП при гипертиреозе.

Влияние на атерогенный индекс и размер частиц липопротеина

Помимо стандартных липидных панелей, атерогенный индекс плазмы (AIP), определяемый как логарифм (триглицериды / холестерин ЛПВП), все чаще используется для оценки сердечно-сосудистого риска. У пациентов с диабетом с гипертиреозом часто остается повышенным из-за непропорционально высокого уровня триглицеридов по отношению к ЛПВП. Повышенный АИП коррелирует с меньшими, более плотными частицами ЛПНП, которые более склонны к окислению и проникновению эндотелия. Кроме того, функциональность ЛПВП, а не простая масса холестерина ЛПВП, может быть нарушена. Гипертиреоз увеличивает активность печеночной липазы, что приводит к образованию меньших частиц ЛПВП, которые уменьшают способность холестерина к оттоку. Этот функциональный дефицит ЛПВП сохраняется даже тогда, когда общий уровень холестерина ЛПВП нормальный, подчеркивая необходимость расширенного тестирования липидов в этой популяции.

Внешняя ссылка: Для обсуждения функциональности HDL обратитесь к заявлению Американской ассоциации сердца на AHA Journals.

Клинические доказательства и наблюдательные исследования

Тело клинических данных поддерживает сложное взаимодействие между гипертиреозом и липидным метаболизмом при диабете. В исследовании поперечного сечения 2020 года, опубликованном в Диабет и метаболический синдром: клинические исследования и обзоры: , было обнаружено, что у пациентов с диабетом с открытым гипертиреозом было значительно меньше общего холестерина и холестерина ЛПНП, но более высокие триглицериды по сравнению с пациентами с диабетом с нормальной функцией щитовидной железы. Другое исследование в Журнал клинической эндокринологии и метаболизма сообщило, что после лечения гипертиреоза у пациентов с диабетом наблюдалось большее увеличение холестерина ЛПНП и меньшее увеличение холестерина ЛПНП, чем у пациентов с недиабетическим заболеванием, что указывает на то, что восстановление метаболизма неполное.

Внешняя ссылка: Более подробную информацию об этом исследовании см. Диабет и метаболический синдром 2020.

Кроме того, мета-анализ обсервационных исследований подтвердил, что гипертиреоз связан с уменьшением холестерина ЛПНП, но повышением уровня триглицеридов у пациентов с диабетом, подчеркнув необходимость индивидуализированной оценки риска. Более поздняя работа с 2023 года, опубликованная в щитовидной железы , исследовала уровни аполипопротеина B у пациентов с диабетом с субклиническим гипертиреозом. Исследование показало, что, несмотря на более низкий уровень холестерина ЛПНП, аполипопротеин B оставался непропорционально высоким, что указывает на увеличение количества атерогенных частиц, которое могут пропустить стандартные липидные панели.

Половые различия и гормональные влияния

Взаимодействие между гипертиреозом, диабетом и липидными профилями может различаться у разных полов. Эстроген усиливает экспрессию рецепторов ЛПНП и влияет на уровни глобулина, связывающего гормон щитовидной железы, что может повлиять на свободную доступность T₄ и T₃. У женщин в пременопаузе при диабете 2 типа гипертиреоз, по-видимому, оказывает более выраженное влияние на снижение уровня холестерина ЛПНП, но может также ухудшить соотношение ЛПВП к тройницериду по сравнению с мужчинами. Женщины в постменопаузе при диабете теряют эту эстрогено-опосредованную защиту и проявляют липидный профиль, более похожий на мужской. Клиницисты должны учитывать менструальный статус при оценке липидных изменений у женщин с диабетом при гипертиреозе.

Клинические последствия для сердечно-сосудистого риска

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности как при диабете, так и при гипертиреозе. Гипертиреоз увеличивает нагрузку на сердце, частоту сердечных сокращений и потребность в кислороде миокарда, в то время как диабет способствует микро- и макрососудистым повреждениям. Слияние этих состояний может ускорить атеросклероз, даже если некоторые липидные параметры кажутся улучшенными. Например, более низкий уровень холестерина ЛПНП может быть компенсирован более высокими триглицеридами и более низким уровнем холестерина ЛПВП, наряду с повышенным системным воспалением и эндотелиальной дисфункцией.

Более того, риск фибрилляции предсердий, распространенного осложнения гипертиреоза, усиливается у больных сахарным диабетом. Фибрилляция предсердий сама по себе повышает риск инсульта и сердечной недостаточности, независимо от уровня липидов. Поэтому клиницисты должны интерпретировать липидные профили в контексте общего сердечно-сосудистого риска, а не полагаться исключительно на индивидуальные значения липидов. Оценка риска Фрамингема и калькулятор риска SCORE2-Diabetes могут помочь оценить 10-летний риск, но ни один из них не в полной мере учитывает временные метаболические возмущения, вызванные гипертиреозом. Продуманный подход заключается в лечении гипертиреоза сначала, переоценке липидов, а затем вычислении риска с помощью стандартных инструментов.

Стратегии управления для сосуществующего гипертиреоза и диабета

Краеугольным камнем управления является достижение статуса эутиреоза путем соответствующего лечения гипертиреоза. Варианты включают антитиреоидные препараты (метимазол, пропилтиоурацил), абляцию радиоактивного йода или тиреоидэктомию. Нормализация уровня гормонов щитовидной железы обычно восстанавливает липидный метаболизм к исходному уровню, но изменения могут быть постепенными и не полностью предсказуемыми.

Мониторинг и корректировка липидной терапии

Учитывая, что липидные профили изменяются с коррекцией функции щитовидной железы, критически важно переоценить липиды после достижения эутиреоза. Многие пациенты увидят, что их холестерин ЛПНП повышается по мере разрешения гипертиреоза, что потенциально требует начала или интенсификации терапии статинами. И наоборот, триглицериды могут падать, улучшая общую липидную панель. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг каждые три-шесть месяцев, пока не будут документально подтверждены стабильная функция щитовидной железы и уровни липидов.

Внешняя ссылка: Американская ассоциация клинической эндокринологии (AACE) предоставляет рекомендации по лечению дислипидемии при эндокринных расстройствах, доступные по адресу AACE.

Антидиабетические препараты соображения

Определенные глюкозо-понижающие агенты могут влиять на липидные профили. Метформин оказывает благоприятное воздействие на триглицериды и холестерин ЛПВП. Агонисты рецепторов GLP-1 и ингибиторы SGLT2 также улучшают сердечно-сосудистые исходы и могут вторично влиять на липидный обмен. При наличии гипертиреоза повышается скорость метаболизма, что может повысить клиренс некоторых лекарств и изменить чувствительность к инсулину. Может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических агентов во время лечения гипертиреоза и после достижения эутиреоза. Например, тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, что может плохо переноситься у пациента с гипертиреозом при тахикардии. Обосновано тщательное изучение метаболического профиля каждого агента.

Роль ингибиторов PCSK9 и Ezetimibe

У больных сахарным диабетом с гипертиреозом, которые не переносят статины или которые имеют устойчиво высокий уровень холестерина ЛПНП после нормализации щитовидной железы, могут рассматриваться ингибиторы эзетимиба или пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9). Эзетимиб блокирует абсорбцию холестерина в кишечнике и не имеет известного взаимодействия с гормоном щитовидной железы. ингибиторы PCSK9 мощно снижают уровень холестерина ЛПНП за счет увеличения рециркуляции рецепторов ЛПНП, и их эффективность проявляется независимо от статуса щитовидной железы. Однако никакие крупные испытания не оценивали эти агенты в подгруппе гипертиреоид-диабет. Будущие исследования должны решить, ослабляет ли эффект ингибиторов ЛПНП-понижения ингибиторов PCSK9, когда экспрессия рецепторов ЛПНП уже регулируется гормоном щитовидной железы.

Вмешательства в образ жизни

Диетические модификации должны быть сосредоточены на здоровых для сердца моделях, таких как средиземноморская диета, которая, как было показано, улучшает липидные профили и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний в диабетических популяциях. Следует обеспечить адекватное потребление йода, но не чрезмерное, особенно у пациентов, получающих терапию радиоактивным йодом. Физическая активность, включая как аэробные, так и резистентные тренировки, улучшает чувствительность к инсулину, липидный обмен и общую сердечно-сосудистую пригодность. Однако во время активного гипертиреоза необходима осторожность из-за риска сердечных аритмий во время нагрузки. Как только эвтиреоз достигается, можно безопасно начать прогрессивную программу упражнений.

Особые соображения: субклинический гипертиреоз

Субклинический гипертиреоз, определяемый низким уровнем ТТГ, но нормальным уровнем свободного Т₄ и Т₃, также связан с измененными липидными профилями.У пациентов с диабетом даже субклинический гипертиреоз может вызывать значительное снижение уровня холестерина ЛПНП и увеличение уровня триглицеридов.Решение о лечении субклинического гипертиреоза у диабетиков должно быть индивидуализировано, учитывая возраст пациента, профиль сердечно-сосудистого риска и риск прогрессирования.Руководящие принципы Эндокринного общества рекомендуют лечение для большинства пациентов с ТТГ устойчиво ниже 0,1 мМЕ/л, особенно при наличии сердечно-сосудистых факторов риска, таких как диабет.Для пациентов с ТТГ между 0,1 и 0,4 мМЕ/л целесообразно совместное принятие решений с учетом симптомов и липидных аномалий.

Детские и подростковые размышления

Диабет 1 типа является наиболее распространенной формой диабета у детей и подростков, и он часто сосуществует с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, включая болезнь Грейвса. В этой популяции гипертиреоз может серьезно влиять на рост и метаболический контроль. Липидные профили у детей с диабетом 1 типа, как правило, менее атерогенны на базовом уровне, но гипертиреоз может вызывать выраженные повышения уровня триглицеридов. Кроме того, развивающийся мозг чувствителен к избытку гормонов щитовидной железы, и агрессивное лечение гипертиреоза необходимо. Липидный мониторинг у педиатрических диабетиков должен происходить ежегодно, и чаще, если подозревается дисфункция щитовидной железы.

Прогностические последствия и долгосрочные результаты

Долгосрочные исходы у больных сахарным диабетом с историей гипертиреоза остаются недооцененными. Предварительные данные из реестров свидетельствуют о том, что частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) выше у пациентов, у которых был явный гипертиреоз, по сравнению с теми, кто всегда был эутиреозом, даже после корректировки на традиционные факторы риска. Этот избыточный риск может быть обусловлен длительными изменениями липидного обмена, остаточными воспалительными изменениями или постоянным воздействием на сердечную структуру и функцию. Достижение раннего и устойчивого эутиреоза связано с улучшением липидных профилей и снижением МАС, но сроки снижения риска неясны. Пациентам следует проконсультироваться о необходимости пожизненного мониторинга как состояния щитовидной железы, так и сердечно-сосудистых факторов риска.

Будущие направления в исследованиях

Несмотря на растущее осознание, многие вопросы остаются без ответа. Точные молекулярные механизмы, с помощью которых гормон щитовидной железы взаимодействует с сигнализацией инсулина в гепатоцитах и адипоцитах, все еще выясняются. Необходимы крупномасштабные перспективные исследования для определения оптимальных липидных мишеней для больных диабетом с гипертиреозом, поскольку текущие рекомендации экстраполируют из популяций эутиреоидов. Кроме того, влияние новых липидоснижающих агентов, таких как ингибиторы PCSK9, в этой конкретной подгруппе не изучалось. Продолжаются исследования роли аналогов рецепторов гормонов щитовидной железы, которые могут избирательно модулировать липидный метаболизм без сердечных побочных эффектов.

Внешняя ссылка: Для обзора аналогов гормонов щитовидной железы в развитии см. PubMed.

Практический алгоритм для клиницистов

Для оптимизации лечения пациентов с диабетом с гипертиреозом предлагается следующий пошаговый подход:

Оценка состояния щитовидной железы — Проверьте ТТГ, свободный Т₄ и свободный Т₃ при первоначальном посещении и всякий раз, когда липидные профили неожиданно меняются.
Оцените полную липидную панель — Включите общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды и вычислите уровень холестерина и аполипопротеина B, если таковой имеется.
Начать лечение гипертиреоза — Выберите метод лечения, основанный на предпочтениях пациента, противопоказаниях и доступности. Мониторинг функции щитовидной железы каждые 4-6 недель до эутиреоза.
Переоценка липидов — Получите повторную липидную панель через 3-6 месяцев после достижения эутиреоза.
Реагируйте на другие факторы риска — агрессивно управляйте гипертонией, курением, ожирением и гликемическим контролем.
Рассмотрение направления — Эндокринологу для сложных случаев, особенно когда варианты лечения гипертиреоза ограничены или когда липидные цели остаются неуловимыми.

Заключение

Гипертиреоз оказывает значительное и тонкое воздействие на липидные профили у больных сахарным диабетом. Хотя он может понижать уровень холестерина ЛПНП и общего холестерина, эти очевидные преимущества часто сопровождаются повышенным уровнем триглицеридов, ухудшением профиля ЛПВП и нарушением функциональности ЛПВП, а также повышенными сердечно-сосудистыми рисками, вытекающими из самого гиперметаболического состояния. Сосуществование диабета и гипертиреоза создает уникальную метаболическую среду, которая требует тщательного, комплексного управления. Клиницисты должны поддерживать высокий индекс подозрения на дисфункцию щитовидной железы у пациентов с диабетом, представляющих необъяснимые изменения уровней липидов, и, наоборот, внимательно следить за липидными профилями во время и после лечения гипертиреоза. Приняв комплексный подход, который включает своевременную коррекцию избытка гормонов щитовидной железы, индивидуализированное управление липидами и агрессивную модификацию сердечно-сосудистого фактора риска, медицинские работники могут улучшить результаты в этой сложной популяции пациентов.