Связь между ДКА и побочными эффектами конкретных лекарств от диабета

Диабетический кетоацидоз (ДКА) остается одним из самых серьезных острых осложнений диабета, традиционно связанных с диабетом 1 типа, но все чаще наблюдаемых при диабете 2 типа при определенных условиях. За последнее десятилетие крупные клинические испытания и постмаркетинговое наблюдение выявили связь между ДКА и побочными эффектами конкретных лекарств от диабета, в первую очередь ингибиторов котранспортера 2 натрия-глюкозы (SGLT2). Понимание этой связи имеет решающее значение для клиницистов, пациентов и лиц, осуществляющих уход, для предотвращения заболеваемости и смертности. Эта статья обеспечивает всестороннее, основанное на фактических данных исследование взаимосвязи между ДКА и побочными эффектами лекарств, охватывающее патофизиологию, специфические риски лекарств, клинические исследования, стратегии профилактики и протоколы управления.

Понять DKA в глубине

Диабетический кетоацидоз возникает из-за абсолютного или относительного дефицита инсулина в сочетании с повышенными контррегуляторными гормонами, включая глюкагон, катехоламины, кортизол и гормон роста. Этот гормональный дисбаланс заставляет организм переходить от глюкозы к жиру в качестве основного источника энергии. Свободные жирные кислоты окисляются в печени для производства кетоновых тел — ацетоацетата, бета-гидроксибутирата и ацетона. Когда производство кетона превышает способность организма использовать или выводить их, развивается метаболический ацидоз. Классическая диагностическая триада включает гипергликемию с глюкозой крови более 250 мг/дл, кетонемию или кетонурию и метаболический ацидоз с рН ниже 7,3 и сывороточный бикарбонат ниже 18 мэкв/л.

Симптомы прогрессируют от полиурии, полидипсии и потери веса до тошноты, рвоты, боли в животе, быстрого глубокого дыхания, известного как дыхание Куссмаула, фруктового запаха дыхания и измененного психического состояния. ДКА может быть опасным для жизни, если его не распознать и не лечить быстро с помощью внутривенных жидкостей, инсулина и замены электролита. В то время как исторически наиболее распространенным при диабете 1 типа, ДКА теперь встречается при диабете 2 типа, особенно во время тяжелой болезни, операции или с использованием определенных лекарств. Биохимические драйверы ДКА включают не только дефицит инсулина, но и непротивоположное действие глюкагона, которое стимулирует печеночный глюконеогенез и кетогенез. Понимание этого двойного гормонального дефекта является ключом к пониманию того, как определенные лекарства могут склонить баланс к ДКА даже тогда, когда уровень глюкозы не заметно повышен.

Эвгликемический ДКА: особое внимание

Одним из наиболее клинически значимых событий является распознавание эвгликемического ДКА (euDKA), где уровень глюкозы в крови близок к норме, ниже 250 мг/дл или даже ниже 200 мг/дл. Это явление сильно связано с ингибиторами SGLT2. Пациенты могут не присутствовать с ожидаемой гипергликемией, что приводит к задержке диагностики. euDKA составляет значительную долю случаев ДКА, связанных с ингибиторами SGLT2, и требует высокого индекса подозрения. Клиницисты должны измерять кетоны сыворотки или бета-гидроксибутират у любого пациента на этих препаратах, который представляет собой метаболический ацидоз, независимо от уровня глюкозы. Патофизиология эуДКА включает почечный порог для снижения глюкозы ингибиторами SGLT2, поэтому глюкоза протекает в мочу даже при нормальном уровне крови. Между тем, кетогенез протекает бесконтрольно из-за относительной недостаточности инсулина и избытка глюкагона. Отсутствие выраженной гипергликемии может ввести клиницистов в заблуждение, думая, что ДКА отсутствует, что задерживает соответствующее лечение и

Лекарства от диабета, связанные с риском DKA

Несколько классов препаратов от диабета несут признанный риск осаждения ДКА. Наиболее заметными являются ингибиторы SGLT2, но также способствуют другие препараты и схемы лечения. Понимание механизмов, с помощью которых каждый класс лекарств может провоцировать ДКА, позволяет клиницистам стратифицировать риск и осуществлять профилактические меры.

Ингибиторы SGLT2: механизм и побочные эффекты

Ингибиторы SGLT2, в том числе канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, снижают уровень глюкозы в крови, блокируя реабсорбцию глюкозы в проксимальной почечной канальце, способствуя гликозурии. Получающийся осмотический диурез может приводить к истощению объема и нарушениям электролита. Более важно, что эти препараты изменяют топливный обмен организма способами, повышающими кетогенез. Понижая уровень глюкозы в плазме и инсулина при увеличении глюкагона, ингибиторы SGLT2 смещают печень в сторону окисления жирных кислот и выработки кетона. Этот эффект особенно выражен в периоды снижения потребления углеводов, болезни, операции или употребления алкоголя. Механизм включает ингибирование SGLT2 в почках, но также и потенциальное прямое воздействие на альфа-клетки поджелудочной железы, приводя к увеличению секреции глюкагона и снижению секреции инсулина из бета-клеток.

Побочные эффекты ингибиторов SGLT2, способствующих DKA

Побочные эффекты ингибиторов SGLT2, которые способствуют DKA, включают:

  • Обезвоживание — Гликозурия индуцирует осмотический диурез, что может привести к внутрисосудистому сокращению объёма и нарушению почечного клиренса кетонов.Исчерпание объёма также стимулирует контррегуляторные гормоны, которые в дальнейшем способствуют кетогенезу.
  • Электролитный дисбаланс — Потери натрия, калия и магния могут нарушить гомеостаз кислотной базы и ухудшить способность почек выводить кислотные нагрузки.
  • Увеличение производства кетонов — непосредственно через гормональные изменения, которые способствуют печеночному кетогенезу, включая увеличение соотношения глюкагона и инсулина.
  • Генитоуринарные инфекции — Хотя они не вызывают ДКА напрямую, инфекции могут вызывать стресс в организме и ускорять ДКА за счет высвобождения гормонов стресса и цитокинов.
  • Снижение подавления глюкагона — Некоторые исследования показывают, что ингибиторы SGLT2 притупляют нормальное подавление глюкагона глюкозой, увековечивая кетоз даже тогда, когда уровень глюкозы в норме.
  • Повышенная реабсорбция почечного кетона — Существуют доказательства того, что ингибиторы SGLT2 могут повышать почечный порог для экскреции кетона, что приводит к более высоким уровням циркулирующего кетона.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило несколько сообщений о безопасности в отношении DKA с ингибиторами SGLT2 [[FDA Drug Safety Communication]]. Постмаркетинговые данные выявили случаи серьезного DKA, включая euDKA, у пациентов с диабетом 1 и 2 типа. FDA теперь требует предупреждения на этикетках и рекомендует не использовать эти препараты для диабета 1 типа из-за риска DKA. Недавние мета-анализы подтверждают примерно двукратное увеличение риска DKA с ингибиторами SGLT2 по сравнению с плацебо или другими глюкозо-понижающие агенты .

Другие лекарства от диабета и DKA

Хотя ингибиторы SGLT2 являются наиболее обсуждаемыми, другие классы лекарств и схемы лечения могут способствовать DKA. Всестороннее понимание DKA, связанного с лекарствами, требует осведомленности об этих менее распространенных, но все еще важных триггерах:

  • Бездействие инсулина или недостаточное дозирование — Наиболее частая причина рецидивирующего ДКА при диабете 1 типа. Любое лекарство, снижающее секрецию или чувствительность к инсулину, может косвенно увеличить риск, если инсулинотерапия не скорректирована соответствующим образом. Это включает в себя лекарства, способствующие потере веса и снижению требований к инсулину, что может привести к непреднамеренной недооценке инсулина.
  • Использование агонистов рецепторов GLP-1 вне маркировки — Некоторые отчеты предполагают потенциальный риск, хотя он намного ниже, чем у ингибиторов SGLT2. Механизм может включать снижение секреции инсулина и подавление аппетита, приводящее к кетозу, особенно в сочетании с уменьшением потребления углеводов.
  • Тиазолидиндионы (TZDs) — Редко ассоциируются с ДКА, обычно в контексте дефицита инсулина. Механизм не очень хорошо понят, но в некоторых случаях может включать задержку жидкости и дилюционатальный ацидоз.
  • Метформин — молочной ацидоз является основной проблемой; DKA обычно не является осложнением метформина, но он может сосуществовать с ацидозом, связанным с метформином, при почечной недостаточности, создавая смешанное кислотно-щелочное расстройство.
  • Дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) ингибиторы — Нет установленной связи с DKA, хотя существуют редкие сообщения о случаях, вероятно, представляющих случайные случаи.
  • Инсулиновая помпа терапия — Хотя сам по себе препарат не является лекарством, проблемы с инсулиновой помпой или инфузионным сайтом могут быстро привести к DKA, особенно при диабете 1 типа, из-за быстрой потери базальной доставки инсулина.

Было сообщено, что немаркированное использование некоторых методов лечения, таких как сенсибилизаторы инсулина при диабете 1 типа, приводит к осаждению ДКА, когда дозы инсулина снижаются слишком агрессивно. Сочетание нескольких агентов, способствующих кетозу, может создать опасный синергетический эффект.

Клинические данные и исследования, связывающие DKA с побочными эффектами лекарств

Многочисленные крупные обсервационные исследования и рандомизированные контролируемые испытания количественно оценили риск ДКА с ингибиторами SGLT2. В метаанализе 38 испытаний 2020 года, включающем более 100 000 пациентов, было обнаружено соотношение опасности 2,2 для ДКА с ингибиторами SGLT2 по сравнению с не-SGLT2 ингибиторами. Риск был самым высоким у пациентов с диабетом 1 типа, с соотношением опасности 4,3, но все еще значительно повышен при диабете 2 типа на 1,8. Абсолютный риск остается низким, примерно от 0,1 до 0,5 процента в год, но учитывая большое количество пациентов, использующих эти препараты, воздействие на общественное здравоохранение существенно. При экстраполяции на миллионы пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2 во всем мире, даже небольшой абсолютный риск приводит к тысячам предотвратимых эпизодов ДКА ежегодно.

База данных FDA по системам отчетности о неблагоприятных событиях (FAERS) выявила сотни случаев ДКА, включая смертельные случаи, у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Многие случаи происходили в ситуациях, которые считались бы малоопасными для гипергликемического ДКА, таких как легкое заболевание, снижение потребления углеводов или после операции. Эта картина подчеркивает важность распознавания предрасполагающих состояний и обучения пациентов правилам дня болезни. Заметный вывод из данных FAERS заключается в том, что значительная доля случаев произошла в течение первых нескольких недель терапии, предполагая, что риск является самым высоким во время фазы инициации, когда происходят метаболические адаптации.

Исследования также изучили механизм, лежащий в основе euDKA. Исследования показывают, что ингибиторы SGLT2 снижают почечный порог глюкозы и стимулируют секрецию глюкагона при одновременном снижении секреции инсулина, создавая кетотическое состояние даже при нормальных уровнях глюкозы в крови. Риск усиливается, когда пациенты следуют очень низкоуглеводным или кетогенным диетам, поскольку эти диеты независимо увеличивают выработку кетона (статья по уходу за диабетом) . Кроме того, потребление алкоголя может ухудшить риск, потому что метаболизм алкоголя производит ацетат и сдвигает печень в сторону кетогенеза.

Популяции пациентов с наибольшим риском

Не у всех пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, развивается ДКА. Выявление лиц с повышенным риском позволяет проводить целенаправленную профилактику и мониторинг. Особое внимание требуют следующие группы населения:

  • Пациенты с диабетом 1 типа, особенно если ингибиторы SGLT2 используются вне маркировки без соответствующей корректировки дозы инсулина
  • Те, у кого снижено пероральное потребление или кто находится на низкоуглеводной или кетогенной диете
  • Пациенты, перенесшие операцию или процедуры, требующие длительного голодания, включая препараты для колоноскопии
  • Лица с острыми заболеваниями, такими как инфекция, гастроэнтерит или инфаркт миокарда
  • Пациенты с историей расстройства употребления алкоголя или злоупотребления психоактивными веществами, особенно с пьянством
  • Те, у кого нарушена функция почек, в частности, eGFR ниже 60 мл / мин/1,73 м2
  • Пациенты, принимающие сопутствующие лекарства, которые влияют на баланс жидкости или секрецию инсулина, включая диуретики и кортикостероиды
  • Пожилые люди, которые могут иметь пониженное чувство жажды и более восприимчивы к обезвоживанию
  • Пациенты с историей рецидивирующего ДКА или плохими навыками самоконтроля диабета

Профилактические меры и рекомендации

Медицинские работники играют центральную роль в предотвращении лекарственно-индуцированного ДКА. Краеугольным камнем является обучение пациентов и лиц, осуществляющих уход, в сочетании с проактивным мониторингом и четкими протоколами для ситуаций с высоким риском. Профилактика должна быть многогранной, касающейся управления лекарствами, поведения пациентов и факторов системного уровня.

Образование пациентов

  • Учите распознавать симптомы ДКА: тошнота, рвота, боль в животе, вялость, быстрое дыхание, фруктовое дыхание, необычная жажда или усталость. Подчеркните, что ЭУДКА может присутствовать без крайней жажды или частого мочеиспускания.
  • Инструктируйте пациентов проверять уровень глюкозы в крови и мочу или кетоны крови во время болезни или при появлении симптомов.Предоставьте письменные планы действий на день болезни.
  • Подчеркните риск эуДКА: нормальный уровень глюкозы в крови не исключает ДКА. Если симптомы возникают, кетоны должны измеряться с использованием бета-гидроксибутирата в крови, а не полосок мочи, которые могут быть менее надежными.
  • Советуйте против очень низкоуглеводных или кетогенных диет, когда на ингибиторах SGLT2. Если пациенты предпочитают следовать таким диетам, обсудите повышенный риск и рассмотрите альтернативные лекарства.
  • Предоставьте четкие рекомендации по больничным дням: оставайтесь увлажненными водой или жидкостями без сахара, продолжайте принимать лекарства, если не указано иное, и обратитесь к врачу, если рвота или симптомы сохраняются более шести часов.
  • Просветите о потреблении алкоголя: посоветуйте умеренность и осторожность при употреблении натощак, что может вызвать кетоз.

Клинический мониторинг

  • Измерять исходную функцию почек, электролиты и уровни кетона перед началом ингибиторов SGLT2. Повторять эти измерения после корректировки дозы или при изменении клинического состояния.
  • Пациентам с диабетом 2 типа периодически пересматривают необходимость ингибиторов SGLT2, особенно если у них развиваются факторы риска, такие как снижение функции почек или изменения в рационе питания.
  • Советовать отказаться от ингибиторов SGLT2 по крайней мере за 24-48 часов до плановой операции, процедур, требующих длительного голодания, или во время острой болезни.Точное время зависит от периода полувыведения препарата, при этом средства более длительного действия требуют более раннего прекращения.
  • Рассмотрим проверку уровня бета-гидроксибутирата у любого пациента на ингибиторах SGLT2, допущенных при метаболическом ацидозе, независимо от уровня глюкозы. Это должно быть частью первоначальной лабораторной работы.
  • Используйте осторожность при сочетании ингибиторов SGLT2 с другими препаратами, которые могут увеличить производство кетонов, таких как инсулин, алкоголь или кортикостероиды.
  • Внедрить систему для выявления пациентов с высоким риском в электронных медицинских картах с предупреждениями для врачей при назначении ингибиторов SGLT2 пациентам с диабетом 1 типа или другими факторами риска.

Корректировки лекарств

  • При диабете 1 типа ингибиторы SGLT2 не одобрены и, как правило, следует избегать из-за высокого риска DKA. При использовании вне маркировки под специализированным уходом, строгий мониторинг и корректировка дозы инсулина являются обязательными, с явным документированием информированного согласия.
  • Во время болезни пациентам может потребоваться временно увеличить дозы инсулина и обеспечить адекватное потребление углеводов. ингибиторы SGLT2 следует удерживать до тех пор, пока пациент не будет нормально питаться и пить.
  • Если развивается ДКА, то оскорбляющее лекарство следует прекратить до тех пор, пока не устранится эпизод и не будет выявлена причина.Перезапуск лекарства следует рассматривать только после тщательного анализа риска и пользы и с более строгими протоколами мониторинга.
  • Рассмотрим альтернативные препараты для снижения уровня глюкозы с более низким риском ДКА у пациентов с несколькими факторами риска, такими как ингибиторы DPP-4 или агонисты рецепторов GLP-1.

Управление DKA, когда это происходит

Управление DKA, связанным с лекарствами, следует стандартным протоколам DKA с особыми соображениями относительно основных эффектов препарата.Быстрое распознавание и соответствующее лечение необходимы для предотвращения прогрессирования тяжелого ацидоза, комы или смерти.

  1. Реанимация жидкости — Правильное истощение объема при мониторинге перегрузки жидкости, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью.Использовать изотонический солевой раствор изначально, затем перейти на полунормальный солевой раствор после достижения гемодинамической стабильности.Цель состоит в восстановлении перфузии и повышении клиренса почечного кетона.
  2. Инсулиновая терапия — Использование внутривенного инсулина для подавления кетогенеза и содействия утилизации глюкозы. Пациентам на ингибиторах SGLT2 могут потребоваться более высокие дозы инсулина из-за продолжающейся выработки кетона и относительной резистентности к инсулину, индуцированной ацидозом. Начните с болюса 0,1 единицы на килограмм с последующей непрерывной инфузией при 0,1 единицы на килограмм в час.
  3. Замена электролита — Обратите пристальное внимание на калий, фосфат и магний. Ингибиторы SGLT2 могут вызывать растрату электролита, а ацидоз сдвигает калий внеклеточно, поэтому уровни могут быстро снижаться после начала инсулинотерапии. Мониторинг калия почасово и замена по мере необходимости для поддержания уровней выше 4,0 мЕк/л.
  4. Мониторинг кетонов — Уровень бета-гидроксибутирата следует проверять каждые два-четыре часа до разрешения. Не полагайтесь исключительно на кетоны мочи, так как они могут быть диссонантными и могут оставаться положительными даже после того, как кетоны крови очищены. Цель — уровень бета-гидроксибутирата ниже 0,6 ммоль/л.
  5. Устранение факторов, вызывающих осаждение — Прекратите подозреваемое нарушение приема лекарств, лечите основную инфекцию или болезнь и обеспечивайте адекватное потребление питательных веществ. Получите культуры крови, рентген грудной клетки и анализ мочи, если подозревается инфекция.
  6. Переход к подкожному инсулину — Как только DKA растворяется с рН выше 7,3 и бикарбонатом выше 18 мэкв/л, переход к подкожному инсулину и рассмотрение вопроса о том, следует ли перезапускать ингибитор SGLT2. Во многих случаях соотношение риск-польза благоприятствует переходу на другой класс препаратов, снижающих уровень глюкозы.

Стандарты медицинской помощи при диабете Американской диабетической ассоциации (ADA) предоставляют подробное руководство по управлению DKA (стандарты медицинской помощи ADA) . Дополнительные ресурсы доступны от Эндокринного общества (Рекомендации Эндокринного общества) .

Роль немаркированной и новой терапии

Нестандартное применение ингибиторов SGLT2 при диабете 1 типа остаётся спорной областью. Несмотря на высокий риск, некоторые пациенты и клиницисты преследуют эту комбинацию для гликемического контроля и потери веса. FDA не одобрило ни одного ингибитора SGLT2 при диабете 1 типа, а назначение требует тщательного информированного согласия, частого мониторинга кетонов и специализированного управления. Риск DKA у этой популяции существенно выше, чем при диабете 2 типа, и даже при тщательном мониторинге прорыв DKA может произойти во время межтокового заболевания или диетической неосторожности.

Такая же осторожность применяется к более новым методам лечения, таким как двойные ингибиторы SGLT1 / SGLT2, такие как сотаглифлозин, которые могут дополнительно увеличить выработку кетона за счет дополнительных желудочно-кишечных эффектов. Клинические испытания этих агентов при диабете 1 типа показали более высокие показатели DKA по сравнению с плацебо, что приводит к проблемам с регулированием.

Кроме того, растущая популярность кетогенных диет среди людей с диабетом создает синергетический риск в сочетании с ингибиторами SGLT2. Клиницисты должны спрашивать о диетических практиках и соответственно консультировать. Пациентам, которые полны решимости следовать очень низкоуглеводной диете, должны быть предложены альтернативные препараты, снижающие уровень глюкозы, которые не способствуют кетозу самостоятельно.

Заключение

Связь между ДКА и побочными эффектами конкретных лекарств от диабета, в частности ингибиторов SGLT2, является хорошо установленным, но предотвратимым осложнением. Ключевыми моментами для клиницистов являются: признание риска эвгликемического ДКА, скрининг кетонов у любого пациента на этих препаратах, представляющих необъяснимый метаболический ацидоз, информирование пациентов о предупреждающих признаках и правилах дня болезни, и соблюдение установленных правил безопасности для периоперационного или лечения болезни. При надлежащей бдительности преимущества ингибиторов SGLT2, включая сердечно-сосудистую и почечную защиту, могут быть сохранены при минимизации риска ДКА. Текущие исследования продолжают совершенствовать наше понимание механизмов и могут привести к более безопасному использованию в будущем посредством разработки агентов с более избирательным воздействием на метаболизм кетонов или через персонализированные подходы к стратификации риска. До тех пор комбинация клинической осведомленности, обучения пациентов и проактивного мониторинга остается лучшей защитой от этого серьезного, но предотвратимого осложнения.