Table of Contents

Введение: диабет, протеинурия и почки

Сахарный диабет является ведущей причиной хронического заболевания почек (ХБП) и терминальной стадии почечной болезни (ЭСРБ) в большинстве развитых стран. Самой ранней и наиболее важной клинической отличительной чертой диабетической болезни почек (ДБП) является развитие стойкой протеинурии, в частности альбуминурии. Определяемая как соотношение альбумин-к-креатинину мочи (УАКР) 30 мг/г или более, альбуминурия является не просто маркером клубочкового повреждения; она является активным драйвером прогрессирования тубулоинтерстициального фиброза и мощным независимым предиктором как прогрессирования ХБП, так и сердечно-сосудистой смертности. Наличие протеинурии у пациента с диабетом инициирует каскад клинических решений, направленных непосредственно на снижение этого давления на нефрон. Центральной частью этой стратегии является блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с использованием ангиотензиновых ингибиторов ферментов (АСЕи) или блокаторов рецепторов ангиотензина (АРБ).

Эффективное управление протеинурией является основной терапевтической целью в DKD. Целью является не просто контроль артериального давления, но прямое снижение внутригломератного давления и смягчение фиброзных путей. Этот обзор обеспечивает всеобъемлющий, основанный на фактических данных обзор роли ACEi и ARB в управлении протеинурией при диабете, охватывающий их механизмы действия, ключевые данные клинических испытаний, сравнительную эффективность, интеграцию с современными методами лечения и практическое управление в клинике.

Патофизиология протеинурии при диабетической болезни почек

От гипергликемии до структурного повреждения

Хроническая гипергликемия вызывает множество метаболических и гемодинамических нарушений. Высокие уровни внутриклеточной глюкозы приводят к образованию конечных продуктов гликирования (AGE), активации протеинкиназы С и повышенному окислительному стрессу. Эти пути стимулируют выработку провоспалительных цитокинов и профибротических факторов роста, в частности трансформирующих фактор роста-бета (TGF-β).

Это биохимическое нападение приводит к прогрессирующему структурному повреждению нефрона:
Самое раннее структурное изменение, приводящее к искаженному фильтровальному барьеру.
Мезангиальное расширение: Накопление внеклеточного матрикса сжимает клубочковые капилляры.
Подоциты получают повреждение и потерю: Подоциты являются неизлечимо дифференцированными клетками, которые образуют щелевую диафрагму, конечный барьер для потери белка. Гиперфильтрация и токсичность вызывают стирание, отслоение и апоптоз подоцитов. Поскольку они не могут регенерировать, потеря подоцитов является точкой невозврата, что приводит к фокальному сегментарному гломерулосклерозу.

Эти структурные дефекты делают фильтрационный барьер постепенно «протекающим» к альбумину и другим белкам. Затем фильтрованные белки наносят ущерб тубулоинтерституту, способствуя воспалению и фиброзу, которые приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации (GFR).

Центральная роль системы Ренин-Ангиотензин-Альдостерон

Ангиотензин II (Ang II) является первичным эффектором РААС и является прямым медиатором повреждения почек. В диабетической почке повышается местная выработка Ang II. Его эффекты разрушительны для гломерулуса:
Гемодинамические эффекты: Анг II преимущественно сужает эфферентную артериол, увеличивая внутригломерулярное гидравлическое давление. Эта «интраглобулярная гипертензия» является основным драйвером гиперфильтрации и физического повреждения капилляров и подоцитов.
Негемодинамические эффекты:Анг II непосредственно стимулирует выработку TGF-β, приводя к фиброзу. Он также способствует воспалению, окислительному стрессу и активирует высвобождение альдостерона, что независимо способствует фиброзу и удержанию натрия.

Этот двойной механизм травмы делает RAAS идеальной фармакологической мишенью для ренопротекции.

Клиническая стадия протеинурии и ХБП при диабете

Протеинурия не является двоичным явлением; она существует на континууме. Болезнь почек: Улучшение глобальных результатов (KDIGO) 2024 Руководство по клинической практике для диабета и CKD использует систему постановки GA, сочетая GFR (G1-G5) с альбуминурией (A1-A3):
Нормально, чтобы слегка увеличить (UACR < 30 мг/г]]
]A2: Умеренно увеличенный (UACR 30-300 мг/г) – ранее называемый микроальбуминурией.
A3: Сильно увеличенный (UACR > 300 мг/г) – ранее называемый макросальбуминурией.

Наличие и тяжесть альбуминурии (А2 или А3) резко увеличивает риск прогрессирования ХБП, почечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий. Этот риск графически представлен тепловой картой КДИГО. Пациенты с диабетом и А2 или А3 альбуминурией находятся в категориях с самым высоким риском и требуют агрессивной мультимодальной терапии. Целью терапии АСЕи/АРБ является смещение пациента вниз по категориям А-стадии или, как минимум, остановка прогрессирования от А2 до А3.

Ингибиторы ферментов, преобразующих ангиотензины (ACEi)

Механизм действия

Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Это снижает циркулирующий и тканевый уровни Анг II, приводя к вазодилатации эфферентного артериола и последующему снижению внутригломерулярного давления. Вторичным эффектом является снижение расщепления брадикинина, вазодилатационного пептида. Накопление брадикинина способствует антигипертензивному и антибелковому эффектам, но также отвечает за характерный сухой кашель, наблюдаемый у 10-20% пациентов.

Клинические доказательства Landmark

Основополагающим исследованием для ACEi в DKD было исследование 1993 года Льюисом и др., которое показало, что каптоприл значительно снижает риск удвоения сывороточного креатинина и комбинированной конечной точки смерти, диализа или трансплантации у пациентов с диабетом 1 типа и протеинурией.

С тех пор многочисленные испытания установили ренопротекторные преимущества других АПФ при диабете 2 типа, включая эналаприл, лизиноприл и рамиприл. Ренопротектория, обеспечиваемая АПФ, выходит за рамки их эффектов снижения артериального давления, концепция, известная как «ренопротектория вне контроля ВР».

Ключевые представители и дозировка

Обычно используемые АСЕи для протеинурии включают:
Лизиноприл: Стартовая доза 5-10 мг в день, целевая доза 20-40 мг в день.
Рамиприл: Стартовая доза 2,5 мг в день, целевая доза 5-10 мг в день.
Эналаприл: Стартовая доза 5 мг в день, целевая доза 20-40 мг в день (часто делится).

Дозирование следует титровать до максимально переносимой дозы для достижения оптимального антипротеинуринового эффекта.Одно только снижение АД является недостаточной конечной точкой для титрования дозы; цель состоит в том, чтобы максимизировать снижение УАКР, избегая при этом гиперкалиемии или острой травмы почек (АКИ).

Блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB)

Механизм действия

АРБ избирательно блокируют рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1), через который опосредуется большинство вредных эффектов Ang II. Блокируя этот рецептор, АРБ эффективно нейтрализуют сосудосуживающие, профиброзные и провоспалительные эффекты Ang II. В отличие от ACEi, АРБ не ингибируют распад брадикинина, что приводит к снижению частоты кашля. Они также оставляют рецептор AT2 непротивоположным; активация AT2, как полагают, придает дополнительные сосудорасширяющие и антипролиферативные преимущества.

Клинические доказательства Landmark

Ренопротекторная эффективность АРБ при диабете 2 типа исключительно хорошо документирована двумя основными испытаниями:
Исследование RENAAL: Оценивание лозартана у 1513 пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией. Лосартан снизил риск удвоения сывороточного креатинина на 25% (p=0,006) и снижение протеинурии примерно на 35%, независимо от контроля BP.
Исследование IDNT: Сравнение ирбесартана, амлодипина и плацебо у 1715 пациентов. Ирбесартан снизил риск первичной композитной конечной точки (удвоение креатинина, ESRD или смерти) на 20% по сравнению с плацебо и на 23% по сравнению с амлодипином.
Исследование DETAIL: Непосредственно сравнивали телмисартан с эналапри

Ключевые представители и дозировка

Лосартан: Стартовая доза 50 мг один раз в день, целевая доза 100 мг в день.
Ирбесартан: Стартовая доза 150 мг один раз в день, целевая доза 300 мг в день.
Валсартан: Стартовая доза 80 мг один раз в день, целевая доза 160-320 мг в день.
Тельмисартан: Стартовая доза 40 мг один раз в день, целевая доза 80 мг в день.

ACEi vs. ARBs: принятие клинических решений

Сравнительная эффективность и терпимость

В современных рекомендациях KDIGO 2024 рекомендуется как АПФ, так и АРБ в качестве терапии первой линии для лечения протеинурии при диабете. Доказательная база для обоих классов надежна, и они считаются в целом эквивалентными с точки зрения ренопротекторной эффективности. Выбор между ними часто обусловлен специфическими для пациента факторами.

Вот краткое сравнение:

  • Эффективность: Эквивалент для снижения UACR и замедления прогрессирования ХБП.
  • Кашель: Общий с ACEi; редкий с ARBs. ARBs являются очевидным выбором для пациентов с кашлем, вызванным ACEi.
  • Ангиоэдема: Редкий, но серьезный риск с ACEi; чрезвычайно низкий риск с ARBs. ARBs обычно используются, если у пациента есть ангиоэдема в ангиоэдеме (хотя осторожность все еще оправдана).
  • Стоимость/формула: Генерические ACEi часто дешевле, чем ARB, хотя многие ARB-дженерики теперь широко доступны.
  • Сердечно-сосудистые показания: Оба класса полезны, но у ACEi есть более широкая доказательная база для инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF). ARB являются стандартными альтернативами, если ACEi не переносится.

Наследие ОНТАРГЕТ: избегание комбинированной терапии

Испытание ONTARGET было знаковым исследованием, в котором сравнивались рамиприл, теломисартан и их комбинация. Результаты были окончательными и изменяли практику: комбинированная терапия (ACEi + ARB) не превосходила ни одного агента для любого сердечно-сосудистого или почечного исхода. Критически, двойная блокада значительно увеличивала риск гиперкалиемии, симптоматической гипотензии и острой травмы почек (АКИ).

Исходя из этого, действующие международные руководящие принципы явно рекомендуют против рутинного использования комбинированной терапии АСЕи и АРБ. Цель состоит в том, чтобы использовать один агент в максимально переносимой дозе. Если протеинурия сохраняется, несмотря на максимальную блокаду РААС, внимание следует обратить на вспомогательную терапию, а не на добавление второго блокатора РААС.

Современная парадигма: за пределами АСЕИ и АРБ

Ингибиторы SGLT2 в качестве фундаментальной терапии

Лечебный ландшафт для DKD был революционизирован появлением ингибиторов котранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2). Испытание CREDENCE (канаглифлозин) и испытание DAPA-CKD (дапаглифлозин) продемонстрировали глубокие ренопротекторные преимущества в дополнение к максимально переносимой терапии ACEi или ARB. Эти испытания показали значительное снижение прогрессирования к ESRD, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации сердечной недостаточности. Испытание DAPA-CKD показало снижение первичной композитной конечной точки. Текущие руководящие принципы теперь рекомендуют ингибиторы SGLT2 в качестве одновременной первой линии фундаментальной терапии наряду с ACEi / ARB для пациентов с DKD, UACR > 200 мг / г и eGFR > 20 мл / мин.

GLP-1 рецепторы агонистов и финеренонов

Агонисты рецепторов GLP-1 (например, семаглутид, лираглутид) продемонстрировали преимущества в уменьшении альбуминурии и замедлении снижения EGFR, в основном в качестве вторичного эффекта их мощных свойств глюкозы и снижения веса, хотя признаются прямые противовоспалительные эффекты.

Финеренон, нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов (MRA), стал мощным инструментом для остаточного воспалительного риска. Испытания FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD показали, что мелренон, добавленный к ACEi или ARB (и часто SGLT2i), значительно снижает UACR и прогрессирование CKD с благоприятным профилем безопасности в отношении гиперкалиемии по сравнению с более старыми MRA, такими как спиронолактон.

Практические стратегии управления и мониторинга

Инициация и титровка

Терапия АСЕи/АРБ должна начинаться в низкой дозе и титроваться вверх каждые 2-4 недели, руководствуясь:

  • Давление крови: Цель < 130/80 мм рт.ст.]
  • UACR:
  • Снижение 30-50% считается надежным ответом.
  • Серумный калий: Необходимо тщательно контролировать. Повышение до > 5,5 мэкв/л требует ограничения дозы и временного прекращения приема одновременного приема препаратов (например, остановка НПВП)
  • Серемический креатинин: Повышение до 30% в течение первых 2-4 месяцев является гемодинамическим эффектом и приемлемо. Повышение > 30% должно ускорить

    Контроль безопасности и управление гиперкалиемией

    Гиперкалиемия является наиболее распространенной причиной субоптимального дозирования или прекращения терапии АПФ/АРБ. Стратегии поддержания терапии включают:

    • Ограничение диетального калия.
    • Избегание НПВП и добавок с высоким содержанием калия.
    • Коррекция метаболического ацидоза.
    • Использование связующих калия (например, патиромера, циркония натрия циклосиликат) в соответствующих случаях для обеспечения продолжения терапии.

    Острая травма почек (АКИ) увеличивает риск во время интеркуррентной болезни (например, диарея, рвота, сепсис). Рекомендуемое «правило больного дня» включает временное удержание АПФ или АРБ во время рвоты / диареи и регидратации, чтобы избежать преренального АКИ.

    Заключение

    Ингибиторы АПФ и АРБ являются незаменимыми, основанными на фактических данных краеугольными камнями для лечения протеинурии у пациентов с диабетом. Нацеливаясь на гемодинамические и фиброзные последствия активации РААС, они эффективно снижают внутригломератное давление, уменьшают альбуминурию и замедляют неустанное прогрессирование диабетической болезни почек. Решение между АПФ и АРБ обычно основано на переносимости, причем оба класса предлагают сопоставимую эффективность.

    Современный нефропротективный метод развился за пределы одиночной блокады RAAS. Современный стандарт лечения требует одновременного использования ингибитора SGLT2 для максимизации ренопротекции. Для пациентов с остаточной протеинурией или высоким сердечно-сосудистым риском следует тщательно рассмотреть добавление мелренона или агониста рецептора GLP-1. Ранняя идентификация альбуминурии, быстрое начало максимально переносимой дозы ACEi или ARB и стратегическое наслоение новых агентов дает наилучшие шансы на сохранение функции почек и снижение огромной сердечно-сосудистой нагрузки, переносимой пациентами с диабетической болезнью почек.