Table of Contents

Понимание донорских островковых клеток и их клинической роли

Для пациентов, живущих с диабетом 1 типа, потеря инсулин-продуцирующих бета-клеток трансформирует рутинную биологическую функцию в постоянный медицинский расчет. Уровень глюкозы в крови, который опасно повышается или падает, может привести к осложнениям, начиная от нейропатии и заканчивая комой. В то время как экзогенная инсулинотерапия остается стандартом ухода, она не может воспроизвести реакцию в реальном времени здоровой поджелудочной железы. Трансплантация донорских островковых клеток предлагает нечто принципиально иное: живые биологические инсулиновые фабрики, которые чувствуют глюкозу и выделяют инсулин в точно необходимых количествах. Эта процедура позволила тысячам пациентов достичь независимости инсулина, иногда в течение многих лет. Однако путь от донорской поджелудочной железы к функционирующему трансплантату внутри реципиента включает сложную цепь событий, каждая из которых имеет решающее значение для успеха. Эта статья обеспечивает подробное исследование донорских островковых клеток, процесс сопоставления, который определяет совместимость, иммунологические барьеры, которые должны быть преодолены, и новые технологии, которые обещают изменить поле.

Что такое донорские островковые клетки?

Поджелудочная железа, орган длиной примерно шесть дюймов, расположенный позади желудка, выполняет две различные работы. Его экзокринная ткань производит пищеварительные ферменты, в то время как ее эндокринная ткань — островки Лангерганса — производит гормоны, которые регулируют метаболизм. Несмотря на то, что она составляет всего 1-2% от общей массы поджелудочной железы, островки плотно упакованы специализированными клетками, которые работают совместно для поддержания гомеостаза глюкозы. Одна человеческая поджелудочная железа содержит примерно один миллион островков, каждый размером от 50 до 200 микрометров в диаметре.

Каждый островок представляет собой микроорган, содержащий несколько типов клеток с различными функциями:

  • Бета-клетки составляют от 50 до 70 процентов островковых клеток и являются единственным источником инсулина в организме. Они ощущают уровень глюкозы в крови и выделяют инсулин в двухфазном режиме: быстрая первая фаза в течение нескольких минут после еды, а затем устойчивая вторая фаза, которая продолжается до тех пор, пока глюкоза не вернется к исходному уровню.
  • Альфа-клетки производят глюкагон, контррегуляторный гормон, который повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя распад гликогена в печени. Здоровая функция альфа-клеток имеет важное значение для предотвращения гипогликемии.
  • Дельта-клетки секретируют соматостатин, который действует локально, чтобы модулировать высвобождение как инсулина, так и глюкагона, обеспечивая тонкую настройку в островковой микросреде.
  • PP-клетки производят полипептид поджелудочной железы, гормон, участвующий в регуляции аппетита и пищеварительной функции.

При диабете 1 типа иммунная система ошибочно идентифицирует бета-клетки как чужеродные и уничтожает их через комбинацию аутоантител и цитотоксических Т-клеток. Как только теряется 80—90 % бета-клеток, нарушается регуляция глюкозы крови. Пациенты становятся зависимыми от экзогенного инсулина для выживания. Трансплантация островков заменяет эти потерянные клетки здоровыми бета-клетками от умершего донора, восстанавливая способность организма вырабатывать инсулин в ответ на колебания глюкозы. Результаты могут быть преобразующими: пациенты, которые когда-то жили в постоянном страхе перед гипогликемией, могут испытывать стабильные уровни глюкозы в крови и, во многих случаях, полную свободу от инъекций инсулина.

Процесс изоляции островков

Трансплантация всей поджелудочной железы является одним из вариантов, но это крупная хирургическая процедура со значительными рисками. Трансплантация островков, напротив, является минимально инвазивной инфузией. Однако извлечение островков из поджелудочной железы является технически сложным процессом, который должен быть завершен в условиях жестких временных ограничений.

Процедура начинается с восстановления поджелудочной железы . Поджелудочная железа донора хирургически удаляется и транспортируется в сертифицированное островковое изоляционное учреждение. Время ишемии холода — время между восстановлением органов и изоляцией — должно быть менее 8-10 часов для поддержания жизнеспособности островка. Поджелудочная железа перфузируется раствором для сохранения холода и отправляется в стерильную емкость.

На изоляционном объекте поджелудочная железа подвергается ферментативному перевариванию . Коллагеназа и нейтральная протеаза вводятся через проток поджелудочной железы для разрушения внеклеточного матрикса, который удерживает островки в экзокринной ткани. Это переваривание тщательно контролируется под микроскопом; если оно продолжается слишком далеко, сами островки повреждаются, но если этого недостаточно, островки остаются в ловушке в окружающей ткани. Процесс пищеварения занимает примерно 15-30 минут и прекращается разбавлением и охлаждением после освобождения островков.

Полученный дайджест содержит смесь островков, экзокринных клеток и мусора. Очищение достигается с помощью центрифугирования с градиентом плотности. Дайджест накладывается на градиент различной плотности (обычно с использованием фиколла или йодиксанола) и вращается с высокой скоростью. Островки, будучи менее плотными, чем экзокринные клетки, собираются на конкретном интерфейсе и могут быть собраны с высокой чистотой. Современные системы очистки могут достигать от 80 до 95 процентов чистоты, хотя некоторые загрязняющие экзокринные ткани приемлемы и могут даже обеспечивать трофическую поддержку островков.

После очистки препарат островка подвергается строгой оценке качества . Техники подсчитывают островки и преобразуют их в островковые эквиваленты (IEQ), стандартизированную единицу, которая нормализует размер островка. Жизнеспособность оценивается с использованием флуоресцентных красителей, которые отличают живые от мертвых клеток; обычно требуется жизнеспособность не менее 70 процентов. Проводится тестирование на стерильность, и тестируется образец для секреции инсулина, стимулируемой глюкозой, для подтверждения функциональности. Для трансплантации выпускаются только препараты, отвечающие всем критериям.

Весь процесс от восстановления поджелудочной железы до выпуска конечного продукта занимает от 6 до 12 часов, а конечным продуктом является клеточная суспензия, содержащая от 250 000 до 1 000 000 IEQ, в зависимости от характеристик донора и эффективности изоляции.Острова вводятся в реципиента практически сразу.

Процесс критического сопоставления

Совпадение клеток островков донора с реципиентом включает многослойную оценку совместимости, которая значительно отличается от трансплантации твердых органов. Поскольку островки пересаживаются в качестве клеточного трансплантата, иммунная система сталкивается с ними в уникальном контексте. Печень, где обычно вводятся островки, является иммунологически активным органом, и непосредственное взаимодействие между клетками донора и иммунными клетками реципиента может определить, выживает трансплантат или разрушается. Плохое совпадение может привести к быстрому отторжению, потере трансплантата и сенсибилизации, что затрудняет будущую трансплантацию.

Совместимость с группой крови ABO

Наиболее фундаментальным требованием является совместимость ABO. Донорские островки несут антигены группы крови на своей поверхности, а уже существующие антитела реципиента против несовместимых антигенов могут вызвать гиперострый отторжение в течение нескольких минут. Это тот же принцип, который регулирует переливание крови и трансплантацию твердых органов. Реципиент типа O может получать только островки типа O, в то время как реципиент типа A может получать островки типа A или типа O. Реципиенты типа B и типа AB следуют аналогичным правилам. Большинство центров трансплантации строго придерживаются совместимости ABO, хотя небольшое количество центров исследовали ABO-несовместимую трансплантацию островков с использованием плазмафереза и иммуносупрессии для снижения уровня антител, аналогично протоколам, используемым при трансплантации почек.

HLA совместимость

Система лейкоцитарного антигена человека (HLA) является вторым основным фактором совместимости. Молекулы HLA представляют собой белки клеточной поверхности, которые представляют фрагменты антигена Т-клеткам, что позволяет иммунной системе отличать себя от не-я. Ключевыми локусами являются HLA-A, HLA-B и HLA-DR. Каждый человек наследует две копии каждого гена (по одной от каждого родителя), в результате чего можно набрать до шести антигенов.

Совпадение этих антигенов между донором и реципиентом снижает риск отторжения Т-клеток и улучшает долгосрочную выживаемость трансплантата. Данные реестра из Совместного реестра трансплантации островков (CITR) показывают, что большее количество совпадений HLA коррелирует с лучшими показателями независимости от инсулина. Однако соответствие HLA при трансплантации островков менее строго, чем при трансплантации почек или костного мозга. Поскольку реципиенты островков требуют иммунодепрессантов в любом случае, многие программы принимают умеренную степень несоответствия - обычно три или четыре совпадения из шести - вместо того, чтобы требовать идеальной совместимости.

Обоснование прагматично. Донорский пул для изоляции островков уже сильно ограничен. Требование идеального соответствия HLA исключит большинство потенциальных получателей и не обязательно улучшит результаты достаточно, чтобы оправдать увеличение времени ожидания. Цель состоит в том, чтобы найти баланс, который минимизирует риск отказа, одновременно максимизируя доступ к трансплантации.

Соответствие размера донора и получателя

Доза островка выражается в виде островковых эквивалентов на килограмм массы тела реципиента (]IEQ/kg. Целевая доза для достижения независимости инсулина составляет не менее 5000 IEQ/kg, хотя некоторые центры нацелены на 10 000 IEQ/kg или выше. Для 70-килограммового реципиента 5000 IEQ/kg означает 350 000 IEQ от одного донора. Однако многим реципиентам требуются островки от двух или даже трех доноров для достижения целевой дозы, особенно если доноры меньше или выход изоляции неоптимальный.

Донорские характеристики, влияющие на выход островков, включают возраст, индекс массы тела (ИМТ) и здоровье поджелудочной железы. Доноры в возрасте от 20 до 50 лет, как правило, дают больше островков. У тех, у кого ИМТ в диапазоне избыточного веса (от 25 до 30) часто есть большие поджелудочные железы с большей массой островков, но доноры с ожирением (ИМТ старше 35) связаны с пониженной функцией островков и более высоким риском неудачи изоляции. Доноры со стеатозом (жировая инфильтрация поджелудочной железы) также менее идеальны. Тщательный выбор доноров необходим для максимизации шансов на достижение функционального трансплантата.

Сенсибилизация получателей

Пациенты, перенесшие предыдущие трансплантации, переливания крови или беременности, могут иметь предварительно сформированные антитела против HLA. Эти антитела обнаруживаются с помощью теста на реактивное антитело панели (PRA), который измеряет процент стандартной панели донорских антигенов, против которых реагируют антитела реципиента. Высокочувствительный пациент (PRA выше 80 процентов) имеет антитела против широкого спектра типов HLA, что затрудняет поиск совместимого донора.

Для сенсибилизированных реципиентов процесс сопоставления становится более сложным. Команда трансплантации должна идентифицировать специфические антигены HLA, против которых реципиент имеет антитела, и исключить доноров, несущих эти антигены. Виртуальное перекрестное сопоставление - компьютерное предсказание совместимости с использованием данных типирования HLA и специфичности антител - стало стандартным инструментом для этой цели. В некоторых случаях протоколы десенсибилизации с использованием плазмафереза, внутривенного иммуноглобулина или B-клеточных разрушающих агентов могут снизить уровни антител, достаточные для обеспечения трансплантации.

Дополнительные факторы соответствия

Помимо основных факторов совместимости, на решение о совместимости влияют и другие факторы:

  • Срочная необходимость — приоритеты у пациентов с хрупким диабетом, рецидивирующей тяжелой гипогликемией или гипогликемией. Эти пациенты сталкиваются с опасными для жизни событиями и получают наибольшую выгоду от трансплантации.
  • Время ожидания — Системы распределения учитывают, как долго пациент находится в списке ожидания, при этом более длительное ожидание повышает приоритет.
  • Географическая близость — Время ишемии островковой простуды ограничено 8-10 часами. Донор и реципиент должны находиться в пределах расстояния, позволяющего транспортировать изолированные островки в центр трансплантации в пределах этого окна. Это ограничение означает, что пациенты вблизи крупных центров изоляции островков имеют лучший доступ.
  • Донорский скрининг здоровья — Доноры проходят тестирование на инфекционные заболевания (ВИЧ, гепатит В и С, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра), активные инфекции, риск развития рака и метаболические состояния. Донор с историей диабета 2 типа или нарушения толерантности к глюкозе не подойдет.

Иммуносупрессия и предотвращение отторжения

Даже при оптимальном соответствии иммунная система реципиента будет распознавать донорские островки как чужеродные. Предотвращение отторжения требует пожизненной иммуносупрессии, а режим, используемый при трансплантации островков, отличается от режима, используемого для твердых органов. Уникальные особенности островковых трансплантатов — они клеточные, а не васкуляризированные, они вводятся в портальную вену, и они восприимчивы как к аллоиммунному отторжению, так и к рецидивирующему аутоиммунитету — требуют индивидуального подхода.

Эдмонтонский протокол

До 2000 года трансплантация островков имела ограниченный успех, при этом только около 10 процентов реципиентов достигли независимости от инсулина. Это изменилось с введением Эдмонтонского протокола в Университете Альберты. Этот режим сочетал безстероидный иммуносупрессивный протокол с тщательным подбором пациентов и высококачественными препаратами островков. Ключевыми компонентами были:

  • Сиролимус (рапамицин) — ингибитор mTOR, который блокирует пролиферацию Т-клеток, мешая передаче сигналов интерлейкина-2.
  • Такролимус — ингибитор кальциневрина, который подавляет выработку цитокинов в Т-клетках.
  • Даклизумаб — моноклональное антитело против альфа-цепи рецептора IL-2, используемое в качестве индукционной терапии для истощения активированных Т-клеток во время трансплантации.

Протокол Эдмонтона достиг независимости инсулина у более чем 80 процентов реципиентов в один год, резкое улучшение. Однако долгосрочное наблюдение выявило проблемы: функция островков со временем снижалась, и многие пациенты испытывали побочные эффекты от иммуносупрессивных препаратов, включая язву рта, диарею, отек и нефротоксичность. Последующие модификации заменили сиролимус микофенолат мофетил во многих центрах, а базиликсимаб заменил даклизумаб (который больше не доступен в продаже). Некоторые центры теперь используют бетацепт, блокатор костимуляции, который может иметь лучший профиль безопасности почек.

Инкапсуляция и иммунное удаление

Необходимость пожизненной иммуносупрессии является основным барьером для более широкого внедрения трансплантации островков. Препараты повышают риск заражения, злокачественности и токсичности органов, и некоторые пациенты плохо переносят их. Исследователи давно искали способы защиты островков от иммунной системы без системной иммуносупрессии. Энкапсуляция является наиболее активно исследуемым подходом.

Принцип прост: замыкать островки в полупроницаемую мембрану, которая позволяет глюкозе и инсулину свободно проходить, но блокирует иммунные клетки и большие антитела. Разрабатываются несколько стратегий инкапсуляции:

  • Макроинкапсуляция — Более крупное устройство, часто напоминающее плоский мешочек или диск, которое можно поместить под кожу или в полость брюшины. В устройстве находятся тысячи островков и оно предназначено для извлечения, если это необходимо. Наиболее продвинутое устройство макроинкапсуляции от ViaCyte (теперь часть Vertex Pharmaceuticals) было протестировано в клинических испытаниях и показано, что оно поддерживает выживание островков, хотя количество функциональных клеток было ограничено.
  • Микрокапсуляция — Каждый островок индивидуально покрыт тонким слоем альгинат, биосовместимого полимера, полученного из морских водорослей. Микрокапсулы (обычно от 300 до 500 микрометров в диаметре) обеспечивают высокое соотношение поверхности к объему для эффективной диффузии. Ранние клинические испытания показали, что микрокапсулированные островки могут выживать без иммуносупрессии в течение нескольких месяцев, но долгосрочная функция остается ограниченной фиброзом и поступлением кислорода.
  • Послойная инкапсуляция — наномасштабные покрытия, наносимые на островковую поверхность с использованием чередующихся слоев заряженных полимеров. Такой подход позволяет точно контролировать толщину и проницаемость покрытия и минимизирует диффузионное расстояние. Он все еще находится в доклинической разработке, но предлагает теоретические преимущества с точки зрения уменьшения объема капсул и улучшения обмена питательными веществами.

Основными проблемами, стоящими перед инкапсуляцией, являются подача кислорода, фиброз (реакция инородного тела, покрывающая капсулу рубцовой тканью) и долговечность материала покрытия. Островки имеют высокий метаболический спрос и требуют концентрации кислорода выше, чем в большинстве мест имплантации. Стратегии для решения этой проблемы включают в себя включение биоматериалов, генерирующих кислород, или соинкапсулирующих носителей кислорода. Несмотря на эти препятствия, инкапсуляция остается одним из наиболее перспективных путей к островковой терапии с низким риском.

Проблемы, ограничивающие более широкое применение

Несмотря на успехи трансплантации островков, эта область сталкивается с существенными препятствиями, которые мешают ей стать основным методом лечения диабета 1 типа. Понимание этих проблем имеет важное значение для оценки того, куда направляются исследования.

Нехватка доноров

В Соединенных Штатах около 1,5 миллиона человек живут с диабетом 1 типа, но менее 2000 умерших доноров в год подходят для изоляции островков. Многие поджелудочные железы отбрасываются, потому что донор слишком молод (до 10 лет) или слишком стар (более 60), имеет высокий ИМТ, имеет длительное время ишемии простуды или имеет основные проблемы со здоровьем, такие как панкреатит. Результатом является серьезное несоответствие спроса и предложения, которое ограничивает трансплантацию небольшой части подходящих пациентов.

Этот дефицит стимулировал усилия по поиску альтернативных источников клеток. Если бы можно было получить надежный, неограниченный запас функциональных островковых клеток, то дефицит доноров стал бы исторической сноской, а не определяющим ограничением.

Долгосрочная долговечность графа

Даже когда трансплантация проходит успешно, функция островков со временем снижается. Данные реестра из реестра трансплантации островков показывают, что от 50 до 70 процентов реципиентов остаются инсулиннезависимыми в течение одного года, но это число падает до 30 до 50 процентов в течение пяти лет. К десяти годам большинство пациентов возобновили некоторый уровень использования инсулина, хотя они часто поддерживают улучшенный гликемический контроль по сравнению с уровнями до трансплантации.

Причины этого снижения многофакторные. Хронический аллоиммунный отторжение может происходить даже при иммуносупрессии. Рецидивирующий аутоиммунитет может нацеливаться на трансплантированные бета-клетки. Иммуносупрессивные препараты, в частности ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус, оказывают прямое токсическое воздействие на бета-клетки и могут нарушать секрецию инсулина. Высокий метаболический спрос, предъявляемый к ограниченной островковой массе, может привести к истощению бета-клеток и апоптозу. А среда печени, где заводятся островки, имеет относительно низкое кислородное напряжение, что может способствовать длительной потере трансплантата. Повышение долговечности требует одновременного устранения всех этих факторов.

Будущие направления и новые технологии

Несколько сходящихся линий исследований обещают преодолеть ограничения трансплантации донорских островков и потенциально трансформировать лечение диабета 1 типа.

Стволовые островки, полученные из клеток

Наиболее захватывающим развитием в этой области является способность генерировать инсулин-продуцирующие бета-клетки из плюрипотентных стволовых клеток. В 2014 году исследователи из Гарвардского университета во главе с Дугласом Мелтоном опубликовали знаковое исследование, показывающее, что эмбриональные стволовые клетки человека могут быть проведёны через серию шагов дифференциации, чтобы стать функциональными бета-клетками, которые секретируют инсулин в ответ на глюкозу. Протокол воспроизвел нормальные стадии развития образования поджелудочной железы, в результате чего клетки, которые экспрессируют ключевые маркеры бета-клеток и демонстрируют стимулируемую глюкозой секрецию инсулина in vitro и in vivo.

С тех пор несколько компаний продвинули островки, полученные из стволовых клеток, к клиническому использованию. Vertex Pharmaceuticals инициировала клинические испытания с VX-880, продуктом, полученным из аллогенных стволовых клеток, которые дифференцируются в полностью зрелые островковые клетки. Ранние результаты были замечательными: первый пациент, получивший лечение, достиг независимости инсулина после одной инфузии, с надежным производством С-пептида и отличным гликемическим контролем. В то время как пациенту требовалась иммуносупрессия, результаты обеспечивают доказательство концепции, что островки, полученные из стволовых клеток, могут функционировать у людей.

Vertex также разрабатывает VX-264, который сочетает островки, полученные из стволовых клеток, с инкапсуляционным устройством для устранения необходимости иммуносупрессии. Этот продукт находится в клинических испытаниях на более ранней стадии. Если он будет успешным, он может представлять собой трансформационную терапию, доступную любому пациенту с диабетом 1 типа, независимо от наличия донора.

Преимущества островков, полученных из стволовых клеток, значительны. Их можно производить в неограниченном количестве с постоянным качеством. Их можно спроектировать для снижения или устранения иммуногенности. И их можно стандартизировать, чтобы гарантировать, что каждая доза содержит определенное количество функциональных клеток. Задача остается демонстрирующей долгосрочную безопасность и эффективность, особенно в отношении риска образования тератомы (из остаточных недифференцированных клеток) и долговечности функции.

Генная редактирование и универсальные донорские клетки

CRISPR-Cas9 и другие инструменты редактирования генов применяются как к островкам-донорам, так и к островкам, полученным из стволовых клеток, для снижения иммуногенности. Цель состоит в создании универсальных донорских клеток, которые можно трансплантировать любому реципиенту, не вызывая иммунного ответа. В настоящее время исследуется несколько подходов:

  • Нокаут молекул HLA — Устранение молекул HLA класса I и класса II препятствует распознаванию Т-клеток. Однако это также делает клетки уязвимыми для естественных клеток-киллеров (NK), которые распознают клетки, не имеющие HLA. Необходима дополнительная инженерия для экспрессии лигандов, ингибирующих NK-клетки.
  • Экспрессия молекул иммунной маскировки — CD47, белок клеточной поверхности, который сигнализирует макрофагам «не ешь меня», может быть переэкспрессирован для защиты трансплантата от врожденного разрушения иммунной системы.
  • Введение защитных трансгенов — Гены, которые придают устойчивость к воспалительным цитокинам (таким как антагонист рецептора IL-1 или антиапоптотическим белкам), могут быть введены, чтобы помочь островкам выжить во враждебной среде трансплантации.
  • Гипоиммунные островки — Некоторые группы сконструировали островки, которые одновременно выбивают HLA класса I и II, экспрессируют HLA-E (который ингибирует NK-клетки) и сверхэкспрессируют CD47. В моделях на животных эти гипоиммунные островки выживают в течение нескольких месяцев без иммуносупрессии.

Сочетание технологии стволовых клеток и редактирования генов обещает создать готовые универсальные донорские островки, которые можно пересадить любому пациенту без отторжения. Это устранит как дефицит доноров, так и необходимость иммуносупрессии, решая две самые большие проблемы в этой области.

Альтернативные сайты трансплантации

Печень была стандартным местом для островковой инфузии с момента разработки Эдмонтонского протокола. Портальная вена доступна через минимально инвазивную катетерную процедуру, а печень обеспечивает благоприятную среду для островковой приживления. Однако печень далека от идеала. Напряжение кислорода в синусоидах печени относительно низкое, что может способствовать островковой гипоксии и гибели клеток. Печень также подвергает островки высоким концентрациям иммуносупрессивных препаратов и первому прохождению метаболизма пероральных препаратов. Биопсия трансплантата сложна, а извлечение неисправного трансплантата по существу невозможно.

Исследователи изучают альтернативные места трансплантации, которые могут обеспечить лучшие условия для выживания и функционирования островков.

  • Эментум — Эментум, жировая мембрана в животе, появился в качестве ведущего кандидата. Он сильно васкуляризирован, может быть доступен лапароскопически и позволяет при необходимости извлекать. Островки могут быть засеяны на биоразлагаемом каркасе и помещены на эментум, где они приживаются и становятся васкуляризированными. Клинические испытания с использованием сайта сальника показали многообещающие результаты.
  • Подкожное пространство — Подкожная имплантация является наименее инвазивным вариантом, но участок имеет ограниченное кровоснабжение и склонен к фиброзу.Исследователи разрабатывают подходы к предваскуляризации участка с использованием факторов роста или временных имплантатов до трансплантации островков.
  • Передняя камера глаза — Передняя камера глаза является иммунопривилегированным местом с высоким напряжением кислорода и легким визуальным контролем трансплантата. Островки, пересаженные в переднюю камеру, можно наблюдать неинвазивно с использованием микроскопии, обеспечивая окно в функцию трансплантата. Этот подход по-прежнему экспериментальный, но предлагает уникальные преимущества для исследований и потенциально для клинического использования.
  • Костный мозг — костный мозг — ещё один иммунопривилегированный участок, который использовался экспериментально. Островки, вводимые в костный мозг, показали приживление и функцию на животных моделях.

Идеальный участок для трансплантации обеспечит высокое напряжение кислорода, легкий доступ для имплантации и мониторинга, защиту от иммунной атаки и возможность извлекать трансплантат, если это необходимо. Ни один участок в настоящее время не отвечает всем этим критериям, но оментум кажется наиболее близким к клиническому принятию.

Клинические результаты и что пациенты могут ожидать

Для пациентов, рассматривающих трансплантацию островков, важны реалистичные ожидания. Процедура не излечивает диабет 1 типа, но может значительно улучшить гликемический контроль и качество жизни. Лучшие результаты наблюдаются у пациентов, которые получают адекватную дозу островка (не менее 5000 IEQ / кг), имеют хорошее соответствие HLA и придерживаются своего иммуносупрессивного режима.

Основная цель трансплантации островков — восстановить осведомленность о гипогликемии и предотвратить тяжелые гипогликемические события. Даже у пациентов, которые не достигают полной независимости от инсулина, большинство испытывают значительное снижение частоты и тяжести гипогликемии. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) обычно улучшается, и пациенты сообщают об улучшении качества жизни, уменьшении связанных с диабетом расстройств и большей свободе в повседневной деятельности.

Однако трансплантация островков не лишена рисков. Процедура инфузии может вызвать кровотечение, тромбоз портальной вены и повышение уровня ферментов печени. Иммуносупрессия несет в себе риски инфекции, злокачественности и побочных эффектов, специфичных для лекарств. И долгосрочная долговечность трансплантата остается ограниченной, при этом большинство пациентов в конечном итоге возобновляют некоторое использование инсулина. По этим причинам трансплантация островков в настоящее время зарезервирована для пациентов с диабетом 1 типа, у которых рецидивирующая тяжелая гипогликемия или неосознанность гипогликемии, несмотря на оптимизированное медицинское лечение.

Заключение

Трансплантация донорских островковых клеток представляет собой один из самых значительных достижений в лечении диабета 1 типа за последние два десятилетия. Процедура восстановила независимость инсулина и значительно улучшила жизнь тысяч пациентов. Процесс сопоставления - охватывающий группу крови, совместимость с HLA, дозу островка и сенсибилизацию реципиента - представляет собой тщательно откалиброванную систему, предназначенную для максимизации выживаемости трансплантата в рамках ограничений строго ограниченного донорского пула. Тем не менее, текущая терапия остается мостом, а не местом назначения. Опора на умерших доноров и необходимость пожизненной иммуносупрессии ограничивают ее применение для небольшой части подходящих пациентов.

Будущее трансплантации островков лежит в трех сходящихся технологиях: биологии стволовых клеток, редактировании генов и инкапсуляции. Способность генерировать неограниченное количество функциональных островковых клеток из стволовых клеток в сочетании с генной инженерией, чтобы сделать их невидимыми для иммунной системы, может производить готовый продукт, доступный любому пациенту без необходимости иммуносупрессии. Клинические испытания уже ведутся, и ранние результаты являются многообещающими. В то время как проблемы остаются - особенно в отношении долгосрочной долговечности и безопасности - траектория ясна. День может скоро наступить, когда надежный, иммуноуклоняющий островковый продукт может быть предоставлен любому пациенту с диабетом 1 типа, превращая болезнь из пожизненного бремени в управляемое состояние.

Для дальнейшего чтения Национальный институт диабета и болезней органов пищеварения и почек предоставляет исчерпывающую информацию о пациентах. Международный реестр трансплантации островков отслеживает глобальные результаты и клинические данные. Текущие клинические испытания могут быть изучены с помощью ClinicalTrials.gov Для тех, кто заинтересован в исследованиях стволовых клеток, JDRF предлагает обновления о последних разработках в заместительной терапии бета-клеток.