Почему совместимость группы крови имеет значение для трансплантации островковых клеток

Для пациентов с тяжелым, хрупким диабетом, уровень сахара в крови которых опасно колеблется, несмотря на оптимальное медицинское лечение, трансплантация островковых клеток предлагает преобразующую альтернативу. Заменив утраченную способность организма вырабатывать инсулин, эта процедура может освободить пациентов от частых гипогликемических эпизодов и уменьшить их долгосрочную зависимость от экзогенного инсулина. Однако успех любой трансплантации зависит от принятия иммунной системой новой ткани. Среди наиболее важных детерминантов этого принятия - совместимость группы крови между донором и реципиентом.

Сопоставление группы крови не является запоздалой мыслью; это обязательный этап скрининга в кандидатуре на трансплантацию. При игнорировании или несоответствии последствия являются быстрыми и серьезными - гиперострый отказ может уничтожить трансплантированные клетки в течение нескольких минут. Понимание науки, стоящей за этими реакциями, правил совместимости и более широкого иммунологического ландшафта помогает пациентам и клиницистам понять, почему группа крови является первым барьером, который необходимо преодолеть при трансплантации островковых клеток.

Основы трансплантации островковых клеток

Клетки островков, которые группируются в поджелудочной железе, содержат бета-клетки, ответственные за выработку инсулина. При диабете 1 типа иммунная система ошибочно атакует эти бета-клетки, приводя к абсолютной недостаточности инсулина. В некоторых случаях диабета 2-го типа функция бета-клеток также ухудшается. Во время трансплантации островковых клеток эти кластеры изолируются от поджелудочной железы умершего донора, очищаются, а затем вводятся в портальную вену реципиента. Клетки поселяются в печени и начинают секретировать инсулин в ответ на уровень глюкозы в крови.

По сравнению с трансплантацией цельножелудочной железы трансплантация островковых клеток менее инвазивна — она не требует серьезной операции на животе — и несет меньший риск хирургических осложнений. Однако она требует пожизненной иммуносупрессии для предотвращения отторжения. Область значительно продвинулась с момента первых успешных процедур в 1990-х годах, с протоколами, такими как Эдмонтонский протокол, улучшающими результаты. Тем не менее, дефицит подходящих доноров и проблема поддержания долгосрочной функции трансплантата остаются значительными препятствиями. Соответствие типа крови является первым шагом к преодолению этих препятствий.

Иммунная система и группа крови: праймер

Типы крови определяются наличием или отсутствием специфических антигенов на поверхности красных кровяных телец. Система ABO обозначает тип A, B, AB или O. Люди с кровью типа A имеют антигены A, люди с кровью типа B имеют антигены B, тип AB имеет и то, и другое, а тип O не имеет ни того, ни другого. Важно отметить, что иммунная система вырабатывает антитела против любых отсутствующих антигенов. Например, человек с кровью типа A будет иметь антитела против B; человек с типом O будет иметь анти-A и анти-B антитела.

Эти антитела предварительно сформированы — они существуют даже без предварительного воздействия чужеродной крови. Когда реципиент получает орган или клетки от донора с несовместимой группой крови, эти предварительно сформированные антитела связываются с антигенами на трансплантированной ткани, вызывая каскад иммунных реакций. В случае трансплантации островковых клеток сами островковые клетки экспрессируют антигены ABO на своей поверхности, хотя и на более низких уровнях, чем эндотелий сосудов. Печень, где островки вводятся, также экспрессирует эти антигены. Результатом может быть гиперострый отторжение, где белки комплемента и иммунные клетки быстро разрушают трансплантат, часто в течение минут до часов. Вот почему сопоставление группы крови не обсуждается.

Совместимость группы крови в островковых клеточных трансплантатах

Правила совместимости для трансплантации островковых клеток отражают правила для трансплантации твердых органов. Ниже приводится подробная разбивка:

  • Тип крови O: У O реципиентов анти-A и анти-B антитела, поэтому они могут получать только клетки от O-доноров. Любая другая группа крови вызовет немедленный отказ. Однако O-доноры считаются универсальными донорами для переливания эритроцитов, но не для трансплантации — их клетки часто можно давать любой группе крови, потому что количество переданного антигена минимально, но на практике ABO-совместимые островковые трансплантации предпочтительнее, чтобы избежать любого риска.
  • Кровавые типы A: Реципиенты имеют только антитела против В, поэтому они совместимы с донорами А и О. Если реципиент типа А получает клетки типа В или АВ, антитела против В будут атаковать.
  • Реципиенты B типа крови: B имеют антитела против A, поэтому они могут получать от доноров B и O.
  • Реципиенты AB типа крови: AB не имеют анти-A или анти-B антител, что делает их универсальными реципиентами для островковых клеток от доноров A, B, AB или O. Однако плазма донора может содержать антитела, которые могут реагировать с красными клетками реципиента, если происходит свёртывание, поэтому тщательное перекрестное скрещивание все еще выполняется.

Важно отметить, что даже при совместимости с ABO дополнительное перекрестное сопоставление для небольших антигенов группы крови (таких как Rh, Kell, Duffy) обычно не выполняется для трансплантации островков, потому что островковые клетки не экспрессируют эти антигены на высоких уровнях. Основное внимание уделяется совместимости с ABO и, как обсуждается ниже, сопоставлению HLA.

Beyond ABO: HLA Matching и Crossmatching (альбом)

В то время как сопоставление групп крови предотвращает гиперострый отторжение, долгосрочная выживаемость трансплантата зависит от совместимости антигенов лейкоцитов человека (HLA). Молекулы HLA являются белками на клеточных поверхностях, которые помогают иммунной системе отличать себя от не-я. Чем ближе соответствие HLA между донором и реципиентом, тем ниже риск опосредованного отторжения Т-клеток.

Перед трансплантацией островковой клетки проводится тест на кросс-матч. Сыворотку реципиента смешивают с клетками-донорами, чтобы увидеть, есть ли уже антитела, которые могут вызвать положительный кросс-матч. Положительный кросс-матч, даже при совместимой группе крови, скорее всего, приведет к ускоренному отторжению и считается противопоказанием. Современные протоколы десенсибилизации могут в некоторых случаях снизить уровень антител, но они не всегда успешны.

На практике программы трансплантации островков отдают приоритет совместимости ABO, затем пытаются сопоставить по крайней мере некоторые антигены HLA, особенно HLA-DR, который сильно связан с аутоиммунитетом диабета. Однако из-за дефицита донорских органов идеальное соответствие HLA редко достижимо. Иммуносупрессивное лекарство, включая такролимус, микофенолат мофетил и часто ритуксимаб или антитимоцитарный глобулин для индукции, помогает смягчить последствия несоответствия HLA.

Клиническое влияние совпадения группы крови на результаты трансплантации

Данные международных реестров, таких как Совместный реестр трансплантации островков (CITR), последовательно показывают, что ABO-совместимые трансплантации имеют превосходные результаты по сравнению с теми, которые выполняются с несовместимостью ABO (что в настоящее время редко делается целенаправленно). Показатели выживаемости трансплантатов ABO-совместимых островков в течение одного года в настоящее время превышают 85% в опытных центрах. Несовместимые трансплантации, когда они выполняются в экспериментальных условиях или в экстремальных обстоятельствах (например, когда нет других вариантов для пациента в кризис), несут значительно более высокий риск ранней потери трансплантата и более длительного пребывания в больнице.

Помимо выживания трансплантата, сопоставление групп крови также влияет на показатели независимости инсулина. Исследование 2020 года, опубликованное в Трансплантация , показало, что реципиенты ABO-идентичные островковые клетки (донор и реципиент той же группы крови) имели среднюю продолжительность независимости от инсулина на 11 месяцев дольше, чем те, кто получает ABO-совместимые, но неидентичные клетки. Причина неуловима: даже совместимые группы крови могут иметь незначительные различия антигенов, которые вызывают низкосортные иммунные реакции, постепенно изнашивая трансплантат в течение многих лет.

Кроме того, предварительно сформированные антитела против антигенов группы крови могут связываться с пересаженными островками и вызывать процесс, называемый опосредованным отторжением антител, даже если гиперострый отторжение не происходит. Это подчеркивает, почему центры трансплантации тратят значительные усилия на то, чтобы сначала защитить доноров, соответствующих группе крови, переходя к совместимым, но несоответствующим донорам только при необходимости.

Проблемы в сопоставлении группы крови для островковых трансплантатов

Самая большая проблема - ограниченный пул потенциальных доноров. Клетки островков должны поступать от умерших доноров со здоровой поджелудочной железой, и только часть этих доноров считается подходящей. Когда вы еще больше ограничиваете совместимые группы крови, список ожидания увеличивается дольше. Для пациентов с редкими группами крови (например, B или AB), найти донора особенно сложно. Некоторые центры исследуют такие стратегии, как:

  • АВО-несовместимая трансплантация с десенсибилизацией: Это включает удаление или нейтрализацию антител реципиента через плазмаферез, иммуноадсорбцию или инфузию внутривенного иммуноглобулина. Хотя это успешно используется при трансплантации почки, его применение при трансплантации островков ограничено, потому что островковые трансплантаты более уязвимы к травме, опосредованной антителами. Только несколько серий случаев сообщают о приемлемых результатах.
  • Системы распределения поджелудочной железы: Национальные организации по закупке органов, такие как UNOS в США, выделяют поджелудочную железу на основе группы крови, срочности и времени ожидания. Приоритетное назначение кандидатов на островковые клетки в этих системах помогает улучшить показатели соответствия.
  • Трансплантация островков живого донора: В редких случаях часть поджелудочной железы может быть взята у живого донора (обычно родственника) для изоляции островков. Это позволяет планировать сопоставление группы крови и даже потенциальную минимизацию иммуносупрессии. Однако она несет риски для донора и выполняется только в высоко отобранных центрах.

Будущие направления: преодоление барьера группы крови

Продолжаются исследования, направленные на то, чтобы сделать трансплантацию островковых клеток менее зависимой от соответствия типа крови. Одним из перспективных направлений является создание универсальных донорских островковых клеток с помощью генной инженерии. Используя CRISPR-Cas9 для удаления генов, кодирующих антигены ABO, ученые произвели островковые клетки, которые не экспрессируют антигены A или B. Доклинические исследования на мышах показывают, что эти отредактированные клетки избегают ABO-опосредованного отторжения. Если масштабировать до испытаний на людях, это может устранить требование соответствия типа крови и значительно расширить донорский пул.

Другой подход включает инкапсулирование островковых клеток в биосовместимых покрытиях, которые препятствуют попаданию иммунных клеток и антител к трансплантату. Такие покрытия также могут маскировать антигены ABO. Клинические испытания инкапсулированных островковых продуктов, таких как Устройство ViaCyte , изученное в The Lancet, показали перспективу в поддержании функции без системной иммуносупрессии. Хотя полная инкапсуляция еще не одобрена, эти технологии могут в конечном итоге сделать сопоставление группы крови нерелевантным.

Стволовые клетки, полученные из островковых клеток, представляют собой еще один рубеж. Если эти клетки могут быть получены из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSCs), взятых у самого пациента, они будут идеальным иммунологическим соответствием - никаких проблем с группой крови вообще. Однако проблемы с эффективностью дифференцировки, безопасностью (риск тератомы) и стоимостью остаются. Некоторые компании, такие как ]Vertex Pharmaceuticals , перешли к ранним фазным клиническим испытаниям с бета-клетками, полученными из стволовых клеток, и ранние результаты показывают, что даже аллогенные продукты стволовых клеток могут извлечь выгоду из соответствия ABO изначально.

Практические советы для пациентов, рассматривающих трансплантацию островковых клеток

Если вы или близкий человек оцениваете трансплантацию островковых клеток, поймите, что обязательное условие - сопоставление групп крови. Центры трансплантации будут выполнять набор крови на ранних этапах процесса оценки. Они также проверят наличие других антител, которые могут осложнить перекрестное сопоставление. Время ожидания подходящего донора будет зависеть от вашей группы крови и наличия доноров в вашем регионе. Пациенты типа О и типа В часто ждут дольше, чем тип А или АВ.

Пациенты также должны обсудить возможность участия в клинических испытаниях для ABO-несовместимых протоколов или инкапсулированных продуктов, если их группа крови затрудняет сопоставление. Быть хорошо информированным о рисках и преимуществах иммуносупрессии одинаково важно, так как трансплантация островков требует пожизненного соблюдения лекарств, которые имеют побочные эффекты, включая повышенный риск инфекции и потенциальное нарушение функции почек.

Наконец, пациенты должны поддерживать реалистичные ожидания. В то время как многие достигают временной независимости инсулина после успешной трансплантации, большинству в конечном итоге потребуется вторая или третья инфузия для поддержания хорошего контроля. Цель не обязательно остановить инсулин навсегда, но достичь стабильного уровня глюкозы без опасных минимумов. Соответствие типа крови наряду с тщательной иммуносупрессией дает наилучшие шансы для долгосрочной функции трансплантата.

Оригинальное название: The Foundation of a Successful Islet Cell Transplant

Соответствие типа крови является первым и наиболее важным иммунологическим фильтром при трансплантации островковых клеток. Это предотвращает катастрофический гиперострый отторжение, которое в противном случае уничтожило бы драгоценные донорские клетки. В то время как дополнительные факторы - совместимость HLA, статус антител и иммуносупрессивная стратегия - также влияют на результаты, ни один из них не может компенсировать несовместимость ABO. По мере продвижения поля к универсальным донорским клеткам и инкапсуляции важность сопоставления может уменьшаться, но в настоящее время каждая программа трансплантации островков должна тщательно придерживаться правил совместимости ABO, чтобы максимизировать безопасность пациента и выживаемость трансплантата.

Для пациента с хрупким диабетом понимание этого процесса демистифицирует сложное медицинское путешествие вперед. Решение о трансплантации островковых клеток должно быть принято в консультации с многопрофильной командой, включая хирургов-трансплантологов, эндокринологов, иммунологов и координаторов, которые управляют логистикой сопоставления донора и реципиента. С улучшенной осведомленностью и продолжающимися исследованиями, надежда заключается в том, что больше пациентов получат пользу от этой процедуры, изменяющей жизнь, независимо от их группы крови.