Селен и сердечно-сосудистый риск при диабете: что показывает наука

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности среди людей с диабетом, на которые приходится примерно две трети смертей в этой популяции. В то время как контроль уровня сахара в крови, управление артериального давления и липидоснижающие методы лечения составляют краеугольный камень лечения диабета, появляющиеся данные указывают на минерал, часто упускаемый из виду в клинических беседах: селен. Этот микроэлемент, необходимый в небольших количествах, участвует в фундаментальных биологических процессах, которые непосредственно пересекаются с метаболическими и сосудистыми проблемами диабета. Понимание того, как селен влияет на диабетические сердечно-сосудистые риски, требует тонкого взгляда на его биохимию, специфический патофизиологический контекст диабета и часто-удивительные отношения доза-реакция, которые регулируют его влияние на здоровье человека.

Незаменимая биохимия селена

Селен оказывает свое биологическое действие в первую очередь за счет включения в селенопротеины, семейство белков, содержащих селеноцистеин (21-я аминокислота). Люди экспрессируют примерно 25 селенопротеинов, многие из которых выполняют критические ферментативные функции. Среди наиболее характерных — пероксиды глутатиона (GPx1 — GPx4), которые катализируют снижение перекиси водорода и органических гидропероксидов, тем самым защищая клетки от окислительного повреждения. Другой крупный селенопротеин, тиоредоксинредуктазы, регулирует внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс и влияет на пролиферацию клеток и апоптоз. Селенопротеин Р действует как транспортный белок, доставляя селен из печени в периферические ткани, в то время как йодтирониндеиодазы необходимы для метаболизма гормонов щитовидной железы.

Антиоксидантная способность, присуждаемая селенопротеинами, особенно актуальна для сердечно-сосудистой патофизиологии и метаболизма глюкозы. В сосудистых эндотелиальных клетках глутатионпероксидаза помогает нейтрализовать реактивные формы кислорода, образующиеся при нормальном обмене веществ и в ответ на гипергликемию. Без адекватного селена эти защитные ферментативные активности снижаются, оставляя клетки уязвимыми для окислительного повреждения. Однако связь не является прямолинейной. Концентрация селена, необходимая для оптимальной экспрессии селенопротеина, следует сигмовидной кривой: дефицит нарушает функцию, но при достижении достаточных уровней дополнительный селен не пропорционально увеличивает ферментативную активность и может фактически оказывать прооксидантное действие за счет неспецифического включения в белки или за счет генерации реактивных видов селена.

Окислительный стресс и диабет: турбулентная метаболическая среда

Сахарный диабет создает метаболическую среду, уникально подготовленную для окислительного повреждения. Хроническая гипергликемия приводит к множественным путям производства активных форм кислорода, включая аутоокисление глюкозы, увеличение потока через полиоловый путь, активацию изоформ протеинкиназы С и перепроизводство супероксида в цепи переноса митохондриальных электронов. Это окислительное бремя непосредственно способствует эндотелиальной дисфункции, состоянию, характеризующемуся нарушением сосудорасширения, повышенной проницаемостью сосудов и провоспалительным, прокоагулянтным эндотелиальным фенотипом, который предшествует явным сердечно-сосудистым событиям.

Более того, диабет связан с состоянием низкосортного хронического воспаления. Дисфункция жировой ткани, особенно при висцеральном ожирении, приводит к усилению секреции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкин-6. Продвинутые продукты гликирования, образующиеся с ускоренными темпами в диабетическом состоянии, связываются с их клеточными рецепторами и дополнительно усиливают воспалительную сигнализацию. Эти воспалительные процессы пересекаются с окислительным стрессом в порочном цикле: воспаление генерирует окислители, а окислители увековечивают воспалительную сигнализацию через окислительно-чувствительные факторы транскрипции, такие как ядерный фактор-каппа В.

Учитывая эти патологические механизмы, антиоксидантные свойства селена интуитивно полезны для пациентов с диабетом, подверженных риску сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее, клинические данные говорят о более сложной истории, а исследования сообщают о защитных, нейтральных и даже вредных ассоциациях между состоянием селена и сердечно-сосудистыми исходами в контексте диабета.

Эпидемиологические данные о селен и диабетическом сердечно-сосудистом риске

В крупных перекрестных и проспективных когортных исследованиях изучались связи между биомаркерами селена (в первую очередь, концентрация селена в сыворотке или плазме и в меньшей степени активность селенопротеина P или GPx) и сердечно-сосудистыми конечными точками у людей с диабетом. Результаты были удивительно противоречивыми.

Данные Национального обследования здоровья и питания (NHANES) из Соединенных Штатов показали J-образную связь между уровнем селена в сыворотке и смертностью от всех причин, а также сердечно-сосудистой смертностью у взрослых с диабетом. Участники с самым низким квинтилем селена (ниже примерно 120 микрограммов на литр) и те, кто находится в самом высоком квинтиле (выше примерно 140 микрограммов на литр) продемонстрировали повышенный риск смертности по сравнению с теми, кто находится в среднем диапазоне. Эта картина предполагает, что дефицит селена и избыток селена могут быть вредными для диабетической популяции.

Мета-анализ, опубликованный в , изучил 16 проспективных исследований на общую сумму более 150 000 участников и обнаружил нелинейную связь между состоянием селена и риском сердечно-сосудистых заболеваний.По сравнению с умеренными уровнями селена, как низкие, так и высокие концентрации селена были связаны с повышенными сердечно-сосудистыми событиями у людей с диабетом 2 типа. Оптимальным диапазоном, по-видимому, были концентрации селена в сыворотке крови от 120 до 130 микрограммов на литр, окно, которое примерно соответствует адекватному, но не супрафизиологическому потреблению.

Результаты европейских когорт были в целом последовательны. В исследовании SU.VI.MAX во Франции участники с самыми высокими базовыми уровнями селена показали тенденцию к увеличению заболеваемости диабетом 2 типа, что поднимает вопрос о том, может ли высокий уровень селена на самом деле способствовать, а не защищать от диабетических осложнений. Исследование EPIC-Potsdam в Германии аналогично показало, что повышенный статус селена предсказывает более высокий риск диабета, хотя связь между селеном и сердечно-сосудистыми исходами у людей с установленным диабетом была менее ясной.

Эти эпидемиологические модели подчеркивают критическую концепцию в науке о питании: зависимость между дозой и реакцией между микроэлементом и результатами в отношении здоровья может быть немонотонной. То, что полезно на одном уровне воздействия, может быть безразличным или вредным на другом. В контексте селена и диабетического сердечно-сосудистого риска различие между устранением истинного дефицита и добавлением выше достаточности, по-видимому, является клинически критическим.

Потенциальные механизмы вреда при высоких уровнях селена

Наблюдение, что чрезмерное потребление селена может увеличить риск развития диабета и потенциально усугубить сердечно-сосудистые осложнения, стимулировало механистические исследования. Было выявлено несколько вероятных путей.

Во-первых, высокие концентрации селена могут вызывать резистентность к инсулину посредством воздействия на передачу сигналов инсулина. В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов и адипоцитов было показано, что селенат, форма селена, используемая в некоторых добавках, способствует экспрессии фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ключевого глюконеогенного фермента, одновременно снижая синтез гликогена. Было показано, что селенопротеин Р на повышенных уровнях нарушает стимулируемое инсулином Акт фосфорилирование, центральный узел в каскаде передачи сигналов инсулина. Эти результаты приводят к эффектам всего тела: на животных моделях добавление селена выше требований к питанию вызывает гиперинсулинемию, гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе.

Во-вторых, избыточный селен может оказывать прооксидантное действие через генерацию реактивных серенов-промежуточных соединений. При супрафизиологических концентрациях соединения селена могут катализировать окисление тиоловых групп, способствовать образованию супероксидных радикалов и вызывать стресс эндоплазматического ретикулума. В эндотелиальной слизистой оболочке кровеносных сосудов такая прооксидантная активность теоретически может ускорять, а не замедлять атеросклеротический прогресс.

В-третьих, высокое потребление селена может нарушить баланс между различными антиоксидантными системами. Активность глутатиона пероксидазы увеличивается при потреблении селена до плато, но селенопротеин Р и тиоредоксинредуктазы продолжают расти с более высокими уровнями селена. Дифференциальная регуляция этих селенопротеинов может изменять внутриклеточный редокс-гомеостаз способами, которые не являются одинаково полезными. Некоторые селенопротеины при чрезмерной экспрессии могут фактически способствовать путям выживания клеток, которые непреднамеренно поддерживают пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток и образование атеросклеротических бляшек.

Эти механизмы предполагают, что добавки селена у людей с избыточным содержанием селена, распространенный сценарий в таких странах, как США, где потребление селена уже достаточно из диетических источников, может не обеспечивать сердечно-сосудистую защиту и парадоксальным образом может увеличить риск. Потенциальный вред особенно опасен для диабетической популяции, где резистентность к инсулину и окислительный стресс уже являются факторами сосудистой патологии.

Доказательства рандомизированных контролируемых испытаний

Рандомизированные контролируемые исследования добавок селена обеспечивают самые сильные доказательства причинного вывода, хотя имеющиеся данные в диабетических популяциях остаются ограниченными. Профилактика рака при помощи пищевых добавок, которая рандомизировала 1312 участников до 200 микрограммов селена в день (как селенизированные дрожжи) или плацебо, первоначально была разработана для тестирования профилактики рака кожи, но вторичные анализы выявили неожиданные результаты в отношении диабета. После среднего наблюдения 7,7 лет, добавление селена было связано со значительно повышенным риском диабета 2 типа (отношение рисков 1,55; 95% доверительный интервал, 1,03 до 2,33). Этот эффект был наиболее выраженным среди участников с самым высоким тертилом исходных уровней селена в плазме, поддерживая идею о том, что добавки у уже достаточного количества людей могут быть особенно проблематичными.

В исследовании SELECT , в котором изучался только селен и в сочетании с витамином Е для профилактики рака предстательной железы, аналогично была обнаружена незначительная тенденция к увеличению риска диабета только в руке селена. Хотя в этом исследовании не изучались сердечно-сосудистые исходы у участников с диабетом, метаболические последствия непосредственно связаны с вопросом о селене и диабетическом сердечно-сосудистом риске.

Меньшее рандомизированное исследование, опубликованное в Diabetes Care, специально изучало влияние добавок селена (200 микрограммов в день в течение трех месяцев) на метаболические параметры у пациентов с диабетом 2 типа. Исследование не обнаружило значительного улучшения гликемического контроля, чувствительности к инсулину или липидных профилей по сравнению с плацебо. Фактически, некоторые маркеры воспаления показали несущественные тенденции к ухудшению в группе селена. Хотя это исследование было слишком коротким и небольшим для оценки сердечно-сосудистых конечных точек, оно не смогло предоставить доказательства кардиометаболической пользы от добавок селена у пациентов с диабетом.

Внешняя ссылка:Превентивные результаты исследования по профилактике рака на риск развития диабета.

Совокупность экспериментальных данных свидетельствует о том, что добавки селена в дозах, обычно встречающихся в поливитаминах и специальных добавках (100-200 микрограммов в день), не снижают сердечно-сосудистый риск у пациентов с диабетом и могут увеличить заболеваемость диабетом при введении людям с большим количеством селена. Эти результаты имеют значительные последствия для клинической практики и обмена сообщениями в области общественного здравоохранения.

Практические последствия: рекомендации по приему селена для диабетических пациентов

Учитывая сложную взаимосвязь между состоянием селена и сердечно-сосудистым риском при диабете, рекомендация «один размер подходит всем» не является ни уместной, ни безопасной. Вместо этого клиническое руководство должно быть индивидуализировано на основе географического положения, диетических моделей и исходного статуса селена.

Рекомендуемая диетическая норма селена у взрослых составляет 55 микрограммов в день, увеличиваясь до 60 микрограммов во время беременности и 70 микрограммов во время лактации. Допустимый верхний уровень потребления устанавливается на уровне 400 микрограммов в день для взрослых, хотя неблагоприятные метаболические эффекты наблюдались при потреблении значительно ниже этого порога, особенно в контексте добавок. Для людей с диабетом оптимальное потребление селена, вероятно, попадает в более узкое окно: достаточно для поддержки экспрессии селенопротеина и антиоксидантной защиты, но не настолько высоко, чтобы вызвать резистентность к инсулину или прооксидантные эффекты.

Диетические источники селена широко варьируются в концентрации. Бразильские орехи являются самым богатым известным источником, с одним орехом, обеспечивающим от 68 до 91 микрограмма селена, хотя уровни зависят от содержания селена в почве в растущем регионе. Морепродукты, мясо органов, мясо мышц и зерно также вносят значительные суммы. В Соединенных Штатах типичное потребление селена в рационе колеблется от 100 до 200 микрограммов в день, обычно встречаясь или превышая RDA без добавок. В некоторых частях Европы и регионах с бедными селеном почвами, диетическое потребление может быть значительно ниже, и добавки могут быть оправданы под медицинским наблюдением.

Для больных сахарным диабетом применяются следующие практические соображения:

  • Избегайте добавок селена, если истинный дефицит не был зарегистрирован в лабораторных исследованиях, включая активность селена в сыворотке крови и GPx в цельной крови.
  • Ограничьте потребление бразильских орехов не более чем на один или два в день, так как только они могут подтолкнуть общее потребление селена к супрафизиологическим уровням.
  • Имейте в виду, что многие поливитаминные препараты содержат от 50 до 200 микрограмм селена; пациенты с диабетом, использующие несколько добавок, могут случайно превышать безопасные уровни потребления.
  • Рассмотрим географический регион: пациенты в районах с большим количеством селена, таких как Соединенные Штаты, Канада и Япония, вряд ли получат дополнительную пользу от селена и могут столкнуться с вредом, тогда как пациенты в регионах с дефицитом селена, таких как части Китая, Восточной Европы и Новой Зеландии, могут потребовать целевого дополнения.
  • Монитор признаков токсичности селена, которые включают ломкие ногти и волосы, запах дыхания чеснока, металлический вкус, расстройство желудочно-кишечного тракта, а в тяжелых случаях периферическую невропатию и селеноз

Клиническая оценка состояния селена

Точная оценка состояния селена требует лабораторного измерения, так как клинические признаки дефицита неспецифичны и часто отсутствуют до тех пор, пока статус не будет сильно скомпрометирован. Концентрация селена в сыворотке отражает недавнее потребление и является наиболее часто используемым биомаркером. Уровни селена в плазме ниже 70 микрограммов на литр указывают на дефицит, связанный с пониженной активностью GPx. Селенопротеин Р, измеренный в плазме, отражает состояние селена всего тела и более чувствителен к изменениям в потреблении, чем только селен в сыворотке. Активность пероксидазы глутатиона в крови обеспечивает функциональную меру антиоксидантной способности, зависящей от селена.

Для пациентов с диабетом, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, особенно с плохим гликемическим контролем, несмотря на стандартную терапию, оценка селена может быть разумной, если диетические источники сомнительны или если пациент рассматривает добавки. Однако рутинный скрининг при отсутствии клинического подозрения не оправдан, учитывая низкую распространенность дефицита откровенного селена в большинстве развитых стран.

Внешняя ссылка: Национальные институты здравоохранения Управление пищевых добавок: Селеновый лист фактов для медицинских работников.

Новые направления исследований

Несколько вопросов, оставшихся без ответа, требуют дальнейшего исследования для уточнения клинических рекомендаций относительно селена и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при диабете.

Роль селенообразования заслуживает большего внимания. Различные химические формы селена (селенометионин, селеноцистеин, селенит, селенат) имеют различную фармакокинетику и биологическую активность. Большинство пищевых добавок содержат селенометионин или селенизированные дрожжи, но могут ли альтернативные формы предложить более безопасное терапевтическое окно для пациентов с диабетом, остается неисследованным.

Генетические полиморфизмы в генах селенопротеина, вероятно, модулируют индивидуальную восприимчивость как к дефициту селена, так и к избытку. Варианты в генах, кодирующих глутатионпероксидазу 1, глутатионпероксидазу 4, селенопротеин Р и тиоредоксинредуктазу, были связаны с измененной активностью ферментов и дифференциальными реакциями на потребление селена. Персонализированные подходы, основанные на генотипе селенопротеина, могут в конечном итоге направлять рекомендации селена для пациентов с диабетом.

Взаимодействие между селеном и другими микроэлементами, особенно йодом, витамином Е, цинком и витамином D, требует дальнейшего изучения в контексте диабета.Взаимодействие питательных веществ может глубоко влиять на биодоступность, использование метаболизма и биологические эффекты, и влияние селена должно быть понято в этой более широкой структуре.

Наконец, необходимы проспективные клинические испытания, специально предназначенные для проверки влияния добавок селена на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом с документально подтвержденным дефицитом селена. Такие испытания должны включать адекватные размеры выборки, достаточно длительные периоды наблюдения и тщательную оценку как гликемических, так и сердечно-сосудистых конечных точек.

Практические диетические рекомендации для диабетического сердечно-сосудистого здоровья

В то время как селен занимает определенную нишу в сложной картине диабетического сердечно-сосудистого риска, его следует рассматривать в контексте общей диетической картины, которая поддерживает метаболическое и сосудистое здоровье. Средиземноморская диета, диетические подходы к остановке гипертонии (DASH) диета и растительные диетические модели продемонстрировали существенные сердечно-сосудистые преимущества в диабетических популяциях. Эти диетические подходы обеспечивают селен через естественные источники пищи в матрице других защитных питательных веществ, включая клетчатку, калий, магний и полифенолы, и они избегают концентрированного воздействия селена, которое может произойти с добавками.

Для пациентов с диабетом, обеспокоенных сердечно-сосудистым риском, приоритетом должно быть достижение и поддержание диетических моделей, доказанных для снижения сердечно-сосудистых событий, таких как средиземноморская диета, подчеркивающая овощи, фрукты, бобовые, цельные зерна, орехи, оливковое масло и умеренное потребление рыбы. В рамках такой диетической модели потребление селена из природных источников пищи, вероятно, будет находиться в оптимальном диапазоне для большинства людей. Использование добавок селена в качестве средства сердечно-сосудистой защиты при диабете не поддерживается текущими доказательствами и несет в себе потенциал для вреда.

Добавки селена в конкретных клинических сценариях

Могут быть клинические сценарии, в которых добавки селена для больных диабетом оправданы, хотя их следует тщательно оценивать. Пациенты с синдромами желудочно-кишечной мальабсорбции, такими как болезнь Крона, синдром короткой кишки или анатомия после бариатрической хирургии, могут развить дефицит селена, несмотря на адекватное пероральное потребление. Пациенты с долгосрочным парентеральным питанием требуют селена в своих составах. Лица, живущие в регионах с сильно дефицитом селена, которые не имеют доступа к импортным продуктам, также могут подвергаться риску.

В этих ситуациях добавки должны быть направлены на достижение и поддержание уровня селена в умеренном диапазоне (серебряный селен от 100 до 130 мкг на литр), при регулярном мониторинге во избежание превышения. Следует использовать минимальную эффективную дозу, а прием добавок следует прекратить после нормализации статуса селена. Рутинные добавки для больных диабетом без продемонстрированного дефицита не могут быть рекомендованы.

Внешняя ссылка: Функция селениума и щитовидной железы: текущие данные и клинические последствия (Журнал клинической эндокринологии и метаболизма).

Заключение

Селен занимает сложное положение на пересечении биохимии питания, метаболизма глюкозы и сердечно-сосудистой патофизиологии.В то время как его существенная роль в опосредованной селенопротеином антиоксидантной защите не подлежит сомнению, связь между статусом селена и сердечно-сосудистым риском у пациентов с диабетом следует нелинейной схеме, которая бросает вызов простым вмешательствам на основе добавок. Умеренное потребление селена, согласующееся с диетическими моделями, такими как средиземноморская диета, поддерживает оптимальную функцию селенопротеина и может способствовать сердечно-сосудистому здоровью. Однако как низкий, так и высокий статус селена, по-видимому, увеличивают риск благодаря различным механизмам, включающим нарушение антиоксидантной способности, с одной стороны, и резистентность к инсулину с прооксидантным воздействием на другую.

Для медицинских работников, управляющих пациентами с диабетом, ключевым сообщением является осторожность в отношении добавок селена. Вместо того, чтобы проводить общие добавки, клинические усилия должны быть сосредоточены на обеспечении адекватного, но не чрезмерного потребления селена через сбалансированные диетические источники, оценке статуса селена, когда возникает клиническое подозрение на дефицит, и избегании добавок у людей, богатых селеном. Поскольку исследования продолжают освещать генетические, метаболические и экологические факторы, которые модулируют индивидуальные требования к селену, персонализированные подходы могут в конечном итоге заменить текущие рекомендации на уровне популяции. До тех пор принцип, что больше не обязательно лучше, применяется с особой силой к селену и диабетическому сердечно-сосудистому риску.

Внешняя ссылка:Селениум и сердечно-сосудистые заболевания: систематический обзор и метаанализ (BMJ Open).

Внешняя ссылка: Добавки селена и риск диабета 2 типа в программе профилактики диабета (Уход за диабетом).