Table of Contents

Понимание диабетической ретинопатии и ее современного управления

Диабетическая ретинопатия (ДР) остается ведущей причиной нарушения зрения и предотвратимой слепоты среди взрослых трудоспособного возраста во всем мире. С глобальной эпидемией диабета, не показывающей признаков снижения - затрагивающей более 537 миллионов взрослых в 2021 году и, по прогнозам, достигающей 783 миллионов к 2045 году - число лиц, подверженных риску ДР, продолжает расти. Это микрососудистое осложнение возникает из-за хронического воздействия гипергликемии, которая повреждает тонкие кровеносные сосуды, снабжающие сетчатку. Несмотря на достижения в терапии, ДР по-прежнему составляет примерно 2,6% всех случаев слепоты во всем мире. Экономическое и личное бремя ошеломляет: потеря зрения от ДР приводит к снижению качества жизни, потере независимости и миллиардам расходов на здравоохранение.

Хотя лазерная фотокоагуляция служила краеугольным камнем лечения на протяжении десятилетий, появление фармакологических методов лечения, особенно антисосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF), коренным образом изменило управленческий ландшафт. Однако каждая модальность лечения имеет свое место, и современный уход требует нюансированного, мультимодального подхода. Эта статья обеспечивает всеобъемлющий, основанный на фактических данных обзор диабетической ретинопатии, подчеркивая роль лазерной терапии, внутривитреальных инъекций, витрэктомии и системных профилактических мер, которые лежат в основе успешных результатов. Мы также изучим новые тенденции и практические стратегии для оптимизации приверженности и долгосрочного наблюдения.

Патофизиология и клиническая стадия диабетической ретинопатии

Чтобы понять обоснование различных методов лечения, важно понять, как диабет влияет на сетчатку. Гипергликемия вызывает сложный каскад метаболических нарушений, включая окислительный стресс, накопление прогрессирующих конечных продуктов гликирования (AGE), активацию путей полиола и протеинкиназы С и хроническую низкосортную воспалительную реакцию. Со временем эти оскорбления приводят к потере перицитов, дисфункции эндотелиальных клеток и утолщению капиллярной базальной мембраны. Результатом является прогрессирующая потеря капилляров сетчатки, состояние, известное как капиллярная неперфузия. Степень и распределение этой неперфузии являются ключевыми детерминантами прогрессирования заболевания.

Центральную роль играет эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF). Ишемические клетки сетчатки активируют выработку VEGF в качестве компенсаторного ответа, пытаясь восстановить доставку кислорода путем стимуляции роста новых кровеносных сосудов. Однако эти сосуды структурно ненормальны, хрупки и протекают. Кроме того, другие медиаторы воспаления, такие как интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и ангиопоэтин-2 (Ang-2), способствуют сосудистой нестабильности и разрушению барьера крови-ретинальной. Эта двойная патология ишемии и воспаления объясняет, почему могут быть эффективными как анти-VEGF, так и кортикостероидная терапия.

Непролиферативная диабетическая ретинопатия (NPDR)

На ранних стадиях, называемых непролиферативной диабетической ретинопатией (NPDR), сетчатка проявляет микроаневризмы, точечные и пятнистые кровоизлияния, твердые экссудаты (липидные отложения) и пятна хлопковой шерсти (инфаркты слоя нервных волокон сетчатки). По мере того, как болезнь прогрессирует до умеренного и тяжелого NPDR, закрытие капилляров становится более обширным, и может появиться венозная бисероплетение или петля. Степень ишемии сетчатки является основным фактором прогрессирования до более опасной для зрения стадии. Исследование ранней терапии диабетической ретинопатии (ETDRS) установило шкалу тяжести, которая остается в клиническом использовании, помогая направлять интервалы скрининга и решения о лечении.

Пролиферативная диабетическая ретинопатия (PDR)

Когда ишемия сетчатки достигает критического порога, глаз компенсирует, выпуская высокие уровни VEGF и других факторов роста. Это стимулирует рост новых, аномальных кровеносных сосудов на поверхности сетчатки и зрительного диска — процесс, называемый неоваскуляризацией. Эти новые сосуды хрупки и склонны к кровотечению, что приводит к стекловидному кровоизлиянию, фиброваскулярной пролиферации и отслоению тяговой сетчатки. Эта продвинутая стадия называется пролиферативной диабетической ретинопатией (PDR). Высокорискованная PDR, определяемая конкретными характеристиками (неоваскуляризация диска > 1/4 дисковой области или стекловидное кровоизлияние с неоваскуляризацией в другом месте), несет 25-30% риск тяжелой потери зрения в течение 2-3 лет, если ее не лечить.

Диабетический макулярный отек (DME)

Макулярный отек может возникать независимо на любой стадии ДР, но наиболее распространен при запущенном заболевании. Утечка из поврежденных микроаневризм и капилляров заставляет жидкость накапливаться в макуле, центральной области сетчатки, ответственной за резкое, детальное зрение. ДМЭ является ведущей причиной нарушения зрения у пациентов с ДР. Оптическая когерентная томография (ОКТ) произвела революцию в диагностике и мониторинге ДМЭ, позволив клиницистам количественно оценить толщину сетчатки и обнаружить наличие субретинальной жидкости, цистоидных пространств и витреомакулярной тяги. Расположение отеков относительно очагового центра имеет решающее значение: центрообразующий ДМЭ оказывает наибольшее влияние на остроту зрения и является основной целью анти-VEGF терапии.

Системное управление: необоротный фонд

Независимо от того, насколько продвинутыми становятся офтальмологические вмешательства, длительное сохранение зрения у пациентов с диабетом должно начинаться со строгого системного контроля. Знаковое исследование по контролю и осложнениям диабета (DCCT) и проспективное исследование диабета Соединенного Королевства (UKPDS) окончательно продемонстрировали, что интенсивный гликемический контроль значительно снижает заболеваемость и прогрессирование DR. На каждые 1% снижения гемоглобина A1c риск прогрессирования ретинопатии снижается примерно на 35-40%.

Целенаправленное управление уровнями глюкозы в крови, часто измеряемым гемоглобином A1c, является единственным наиболее мощным профилактическим средством. Кроме того, агрессивный контроль гипертонии и дислипидемии играет критическую роль в замедлении прогрессирования ретинопатии и снижении риска макулярного отека. Исследование ACCORD Eye подтвердило, что интенсивный контроль артериального давления (систолический <120 мм рт.ст.) и терапия фенофибратом при дислипидемии может дополнительно снизить прогрессирование ретинопатии. Пациенты должны получать руководство по прекращению курения, регулярной физической активности и приверженности назначенным лекарствам от диабета. Новые данные свидетельствуют о том, что новые классы глюкозо-понижающих препаратов, таких как ингибиторы натрий-глюкозы-2 (SGLT2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), могут оказывать прямое благотворное влияние на сетчатку независимо от контроля глюкозы, но необходимы дополнительные исследования.

Обычные расширенные обследования глаз, проводимые по крайней мере ежегодно или чаще, если патология присутствует, имеют жизненно важное значение для раннего выявления и своевременного вмешательства. Телемедицина и программы дистанционного скрининга с использованием фотографии глазного дна все чаще используются для охвата недостаточно обслуживаемых групп населения.

Ключевые системные цели для пациентов с диабетической ретинопатией включают:

  • Гемоглобин A1c менее 7% (индивидуализированный врачом; менее строгие целевые показатели могут быть подходящими для пациентов с историей тяжелой гипогликемии или ограниченной продолжительностью жизни)
  • Кровяное давление ниже 130/80 мм рт.ст.
  • Оптимизация холестерина ЛПНП с помощью терапии статинами, когда это показано
  • Избегание табачных изделий
  • Регулярная физическая активность (не менее 150 минут упражнений умеренной интенсивности в неделю)
  • Диетические консультации, посвященные средиземноморскому типу питания

Лазерная фотокоагуляция: проверенная временем модальность

Лазерная терапия, также известная как фотокоагуляция, использует тепловую энергию, доставляемую аргоном, диодом или лазером с удвоенной частотой Nd:YAG для лечения конкретных патологий сетчатки. Несмотря на рост инъекционных методов лечения, лазер остается важным инструментом, особенно для пролиферативных заболеваний и в условиях, когда доступ к частым инъекциям ограничен. Он также играет роль в случаях плохого соблюдения инъекционной терапии.

Панретинальная фотокоагуляция (PRP) для PDR

PRP — стандартное лазерное лечение пролиферативной диабетической ретинопатии. Процедура включает применение 1200—1600 дискретных лазерных ожогов (каждый диаметром примерно 200—500 микрон) к периферической сетчатке, намеренно жертвуя некоторой тканью сетчатки для снижения общего метаболического спроса и ишемического привода сетчатки. Уничтожая ишемические клетки сетчатки, которые продуцируют VEGF, PRP индуцирует регрессию неоваскуляризации и значительно снижает риск тяжелой потери зрения от стекловидного кровоизлияния. Исследование диабетической ретинопатии (DRS) продемонстрировало 50%-ное снижение тяжелой потери зрения с PRP в PDR высокого риска.

Процедура обычно выполняется в амбулаторных условиях в течение одного или нескольких сеансов.] На глаз наносятся актуальные анестезирующие капли, для фокусировки лазерного луча на глаз помещают специализированную контактную линзу. Пациенты могут воспринимать яркие вспышки света и легкое ощущение жжения. В то время как эффективная PRP может вызывать побочные эффекты, включая сужение периферического поля зрения, никталопию (ночную слепоту), временное или постоянное увеличение внутриглазного давления и обострение макулярного отека. Современные методы направлены на минимизацию этих эффектов: узорчатые лазерные массивы могут доставлять сотни ожогов за доли секунды, уменьшая дискомфорт пациента и время процедуры. Подпороговый или микропульсный лазер, который использует более короткие длительности импульса для резервирования фоторецепторов, все еще достигая терапевтического эффекта, находится в стадии исследования для уменьшения сопутствующего повреждения.

Фокальный / сетчатый лазер для диабетического макулярного отека

Для клинически значимого макулярного отека (CSME) фокусная или сетчатая лазерная фотокоагуляция исторически была первой линией лечения. Фокальный лазер нацелен на специфические протекающие микроаневризмы, в то время как сетчатый лазер применяет паттерн легких ожогов к областям диффузного утолщения сетчатки. Цель состоит в том, чтобы запечатать протекающие сосуды и создать барьер против миграции жидкости в фовею. ETDRS установил, что фокусный лазер снижает риск умеренной потери зрения на 50% в глазах с CSME.

Хотя фокусный лазер остается вариантом, он в значительной степени был заменен анти-VEGF терапией для центр-ингибирующей DME, поскольку клинические испытания продемонстрировали превосходные результаты остроты зрения с помощью инъекций или в сочетании с лазером по сравнению с лазером. Однако лазер все еще может использоваться в качестве вспомогательного лечения в глазах с очаговыми утечками, не реагирующими на фармакотерапию. Это также ценный вариант в глазах, где пациент не может совершать частое наблюдение, необходимое для инъекционной терапии.

Интравитреальная анти-VEGF терапия: современный оплот

Введение анти-VEGF агентов трансформировало лечение как DME, так и PDR. Эти препараты вводят непосредственно в стекловидную полость глаза (внутривитреальная инъекция) и работают путем нейтрализации VEGF, тем самым снижая проницаемость сосудов и ингибируя рост аномальных кровеносных сосудов. Эффективность анти-VEGF терапии была подтверждена в нескольких крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях, установив их в качестве стандарта ухода за центр-вовлекающим DME.

Используемые анти-VEGF агенты

Широко доступны несколько анти-VEGF агентов. Бевацизумаб (Авастин) является полноразмерным антителом, широко используемым вне маркировки из-за его низкой стоимости и хорошо документированной эффективности. Он является наиболее часто используемым агентом во всем мире, особенно в ограниченных ресурсами условиях. Ранибизумаб (Lucentis) является фрагментом антитела, специально предназначенным для внутриглазного использования и был первым агентом, который показал новаторские результаты в клинических испытаниях для DME. Он имеет более короткий период полувыведения, чем бевацизумаб, но высокое сродство связывания. Афлиберцепт (Эйлея) действует как приманка рецептора VEGF, связывая множественные изоформы VEGF и фактор роста плаценты (PlGF), и часто позволяет проводить более длительные интервалы между инъекциями. Новые агенты включают в себя фарицимаб (Вабисмо), который одновременно нацелен как на VEGF-A, так и на Ang-2, и показал неуменьшение афлиберцеп

Показания и ожидаемые результаты

Для диабетического макулярного отека:] Анти-VEGF терапия является текущим золотым стандартом для центр-вовлечений DME. Пациенты обычно требуют фазы загрузки ежемесячных инъекций, за которой следует фаза обслуживания, управляемая активностью заболевания (протоколы лечения и расширения). Клинические испытания, такие как протокол DRCR T, показали, что примерно 30-40% пациентов достигают усиления 3 линий или более на диаграмме глаз (15 букв. Афлиберцепт продемонстрировал превосходные визуальные результаты по сравнению с ранибизумабом и бевацизумабом в глазах с худшей базовой остротой зрения (20/50 или хуже). Исследования DRCR Protocol V и W также продемонстрировали преимущества лечения DME с анти-VEGF для профилактики потери зрения даже в глазах с хорошим базовым зрением и мягким DME.

Для пролиферативной диабетической ретинопатии: Большие рандомизированные исследования, в частности протокол DRCR S, продемонстрировали, что ранибизумаб не является неполноценным для PRP-лазера для лечения PDR в течение 5-летнего периода наблюдения. Пациенты, получающие анти-VEGF терапию для PDR, испытывают более низкий риск потери периферического поля зрения и диабетического макулярного отека по сравнению с PRP. Однако этот подход требует длительного, последовательного наблюдения и инъекций, которые могут не подходить для всех популяций пациентов. Реальное соблюдение режимов инъекций с фиксированным интервалом часто неоптимально, что приводит к худшим результатам по сравнению с клиническими испытаниями.

Риски интравитреальных инъекций

В то время как в целом безопасны, внутривитреальные инъекции несут риски. Наиболее серьезные осложнения включают инфекционный эндофтальмит (заболеваемость примерно 1 из 2000-5,000 инъекций), отслоение сетчатки и травматичную катаракту. Другие распространенные побочные эффекты включают субконъюнктивальное кровоизлияние (пятна крови на белом глазу, обычно безвредные и саморазрешающие), переходное повышенное внутриглазное давление (обычно мягкое) и поплавки. Риск системного анти-VEGF поглощения низкий, но теоретически релевантный у пациентов с недавними сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными событиями. Объединенные анализы не показали статистически значимого увеличения артериального тромбоэмболического события с использованием анти-VEGF по сравнению с фиктивным или лазерным, но осторожность оправдана.

Внутривитреальные кортикостероиды для рефрактерных заболеваний

Для пациентов, которые не реагируют адекватно на анти-VEGF терапию или у которых есть хронический, тугоплавкий DME, внутривитреальные кортикостероиды предлагают мощную альтернативу. Кортикостероиды уменьшают воспаление и стабилизируют гемато-ретинальный барьер ниже по течению от пути VEGF. Они особенно эффективны в глазах со значительным воспалением или тех, которые подверглись витрэктомии, где фармакокинетика анти-VEGF может быть изменена. Исследование DRCR Protocol U показало, что добавление дексаметазона имплантата к анти-VEGF терапии не улучшило результаты в общей популяции, но анализ подгруппы предложил пользу в псевдофакических глазах с хроническим DME.

Системы доставки

Триамцинолона ацетонид может быть введен в стекловидное тело, но имеет относительно короткую продолжительность действия (2-4 месяца) и высокий риск повышения внутриглазного давления и ускорения образования катаракты. Более долговечные варианты включают имплантаты с длительным высвобождением. Дексаметазон внутривитральный имплантат (Ozurdex) выпускает препарат в течение 4-6 месяцев, в то время как имплантат флуоцинолона ацетонида (Iluvien) обеспечивает терапию до 3 лет. Эти имплантаты особенно привлекательны для пациентов, которые не могут придерживаться частых графиков инъекций.

Важные соображения: Кортикостероидная терапия связана с высокой частотой образования катаракты — по существу универсальной у факичных пациентов в течение 2-3 лет после введения имплантата. Кроме того, примерно 30-40% пациентов испытывают клинически значимое повышение внутриглазного давления, требующего снижения давления капель или, в некоторых случаях, хирургии глаукомы.Тщательный отбор пациентов, базовая оценка здоровья зрительного нерва и регулярный мониторинг внутриглазного давления являются обязательными. Эти риски должны быть взвешены с учетом потенциальных преимуществ.

Витрэктомия хирургия для расширенных осложнений

Когда диабетическая ретинопатия прогрессирует до прогрессирующих осложнений, таких как неочищающее стекловидное кровоизлияние, отслоение тяговой сетчатки или тяжелая фиброваскулярная пролиферация, хирургическое вмешательство становится необходимым. Витрэктомия Pars plana включает удаление стекловидного геля - наряду с кровью, воспалительным мусором и рубцовой тканью - для очистки визуальной оси и облегчения тяги на сетчатке. Достижения в хирургическом инструментарии сделали процедуру более безопасной и эффективной.

Показания к витрэктомии

  • Неочищающее витровое кровоизлияние: Если кровь в стекловидной полости не очищается спонтанно после адекватного периода наблюдения (часто 1-3 месяца, в зависимости от степени кровоизлияния и тяжести основного ПДР), показана витрэктомия для восстановления зрения и обеспечения целенаправленного лазерного лечения.Ранняя витрэктомия может рассматриваться у пациентов с диабетом 1 типа или тех, кто нуждается в бинокулярном зрении для их жизнедеятельности.
  • Тракционная отслойка сетчатки (TRD): Фиброваскулярные мембраны могут сокращаться и оттягивать сетчатку от основного пигментного эпителия сетчатки. TRD, угрожая макуле, требует срочной витрэктомии для сохранения центрального зрения. В некоторых случаях комбинированные тягово-регматогенные отслоения представляют еще более высокую хирургическую срочность.
  • Рефрактерный DME: В отдельных случаях тугоподвижная задняя гиалоидная или эпиретинальная мембрана способствует макулярному отеку, и витрэктомия с мембранным шелушением может быть полезной.Однако доказательства витрэктомии в DME без явной тяги менее надежны.
  • Сильное фиброваскулярное пролиферация: Даже без отслоения сетчатки обширные фиброваскулярные мембраны, вызывающие стойкое кровоизлияние в стекловидное тело или риск будущего отслоения, могут быть обработаны профилактически с помощью витрэктомии и деламинации мембран.

Хирургические результаты и достижения

Современные методы витрэктомии малых калибров (23-, 25- или 27-го калибра) уменьшают хирургическую травму, сокращают время восстановления и улучшают результаты. Безшовные раны минимизируют послеоперационное воспаление и дискомфорт пациента. Во время операции хирург может также выполнять фотокоагуляцию эндолазера (доставляющую лазер изнутри глаза) для управления ишемической сетчаткой. Использование интраоперационного ОКТ является недавним достижением, которое помогает хирургу оценить полноту рассечения мембраны и контур сетчатки.

Даже при отличной хирургической технике восстановление зрения может быть ограничено степенью ранее существовавшей макулярной ишемии или повреждения от хронического отека. Исследование диабетической витрэктомии показало, что глаза с тяжелой неоваскуляризацией и плотным кровоизлиянием имели лучшие результаты при ранней витрэктомии по сравнению с наблюдением. Однако непредсказуемые визуальные результаты остаются: 30-50% пациентов достигают 20/40 или лучшего зрения после операции, в то время как другие могут иметь ограниченное улучшение из-за основного повреждения сетчатки.

Постоперационные ожидания: Пациентам может потребоваться позиционирование лицом вниз, если для поддержки сетчатки используется пузырь газа. Восстановление зрения может занять от нескольких недель до нескольких месяцев. Осложнения включают рецидивирующее кровоизлияние (из остаточной неоваскуляризации или сайтов склеротомии), инфекцию, отслоение сетчатки (1-5% риск) и ускоренное образование катаракты (почти универсальное в течение 1 года у факичных пациентов). Синехии и повышенное внутриглазное давление также могут возникать.

Новые тенденции и будущие направления

Область управления диабетической ретинопатией продолжает быстро развиваться. Исследователи изучают новые лекарственные мишени за пределами VEGF. Фарисимаб (целевое назначение VEGF-A и Ang-2) уже одобрено, и в разработке находятся другие биспецифические антитела или белки синтеза. Антагонисты интеграна направлены на ингибирование адгезии и миграции патологических новых сосудов. Генная терапия, которая доставляет анти-VEGF длительного действия к сетчатке, находится в ранних фазных клинических испытаниях и может предложить одноразовое лечение. Терапия стволовыми клетками исследуется для восстановления поврежденной сосудистой системы сетчатки и замены потерянных перицитов.

Системы доставки порта с заправляемыми имплантатами разрабатываются для продления продолжительности анти-VEGF терапии. Недавно была одобрена для nAMD и изучается для DME система доставки порта Ранибизумаб (Susvimo). Этот подход имеет потенциал для значительного снижения нагрузки на лечение и улучшения реальных результатов за счет усиления приверженности. Однако опасения по поводу безопасности (скорость эндофтальмита, неисправность устройства) требуют тщательного рассмотрения.

Кроме того, достижения в области визуализации глаз трансформируют раннее выявление и управление. Оптическая когерентная томография ангиография (OCTA) позволяет клиницистам обнаруживать капиллярное отсев сетчатки и раннюю неоваскуляризацию без инъекции красителя. Алгоритмы искусственного интеллекта интегрируются в программы скрининга, чтобы обеспечить автономную оценку диабетической ретинопатии по фотографиям глазного дна. В 2018 году FDA одобрило первое устройство на основе ИИ для обнаружения DR, IDx-DR. Такие инструменты могут облегчить раннее направление и вмешательство в условиях недостаточной поддержки и первичной помощи.

Расширились также программы телеофтальмологии, особенно в период пандемии COVID-19, позволяющие пациентам проходить дистанционный скрининг сетчатки. Этот подход оказался особенно ценным для пациентов в сельских районах или лиц с ограниченной подвижностью.

Резюме: Интеграция лечения для достижения оптимальных результатов

Эффективное управление диабетической ретинопатией требует стратегического, пациентоцентрированного подхода, сочетающего системную медицинскую оптимизацию с целенаправленными офтальмологическими вмешательствами. Лазерная фотокоагуляция остается надежным инструментом контроля пролиферативного заболевания, особенно когда доступ к частым инъекциям является барьером. Анти-VEGF терапия стала стандартом ухода за центро-вовлекающим диабетическим макулярным отеком и становится все более распространенной альтернативой лазеру для первичного лечения ПДР. Кортикостероиды обеспечивают мощный вариант для рефрактерного отека, в то время как витрэктомия остается окончательным лечением таких запущенных осложнений, как кровоизлияние и отслоение сетчатки. Выбор терапии должен быть индивидуализирован, учитывая предпочтения пациента, потенциал приверженности, тяжесть заболевания и доступ к уходу.

Однако наиболее эффективной стратегией остается профилактика. Пациенты с диабетом должны быть осведомлены о критической важности контроля гликемии, управления артериального давления и регулярных скринингов сетчатки. Поддерживая здоровый образ жизни и тесно сотрудничая как с поставщиками первичной помощи, так и с офтальмологами, люди могут значительно снизить риск потери зрения от этого разрушительного, но управляемого заболевания. По мере того, как продолжают появляться новые методы лечения и технологии, перспективы для пациентов с диабетической ретинопатией никогда не были более яркими, но только если эти инструменты применяются с тщательным вниманием к основам системного здоровья и долгосрочного наблюдения.

Для дальнейшего чтения пациенты и клиницисты могут обратиться к странице Национального института глаз Диабетическая ретинопатия , руководству Американской академии офтальмологии Предпочтительная практика и публикациям DRCR Retina Network (например, DRCR.net ).