Понимание микроаневризм и их значения в непролиферативной ретинопатии

Безмолвный предупреждающий знак в диабетическом глазу

Микроаневризмы являются самым ранним клинически обнаруживаемым изменением сетчатки у лиц с диабетом. Эти крошечные, сакульные отложения капилляров сетчатки образуются, когда стенка сосуда ослабевает при хроническом стрессе гипергликемии. Хотя они измеряют всего 20–200 микрон в диаметре, их присутствие имеет глубокое прогностическое значение. Идентификация микроаневризм позволяет клиницистам диагностировать непролиферативную диабетическую ретинопатию (НПДР) на стадии, когда вмешательства все еще могут предотвратить потерю зрения. Для офтальмологов и эндокринологов микроаневризмы служат важнейшим барометром системного микрососудистого здоровья и руководством для принятия терапевтических решений.

Диабетическая ретинопатия остается ведущей причиной предотвратимой слепоты среди взрослых трудоспособного возраста во всем мире. Распространенность ретинопатии у пациентов с диабетом 2 типа оценивается примерно в 35%, при этом значительная доля показывает раннюю NPDR при диагностике. При диабете 1 типа распространенность превышает 90% после 20 лет заболевания. Микроаневризмы являются не только первым видимым признаком ретинопатии, но и динамическим маркером, который может колебаться с контролем метаболизма. Понимание их формирования, выявления и клинических последствий поэтому необходимо для каждого клинициста, управляющего пациентами с диабетом.

Патофизиология: как формируются микроаневризмы

Микроваскулатура сетчатки однозначно подвержена повреждениям от длительной гипергликемии. Капиллярная стенка состоит из эндотелиальных клеток и окружающих перицитов, которые обеспечивают структурную поддержку и регулируют кровоток. При диабете несколько взаимосвязанных механизмов сговора ослабляют этот барьер. Понимание этих путей является ключом к разработке таргетной терапии.

Потеря перицитов и эндотелиальная дисфункция

Гипергликемия вызывает накопление сорбита по пути альдозоредуктазы, приводя к осмотической нагрузке и возможному апоптозу перицитов. Перициты являются «хранителями» капилляров сетчатки; их потеря дестабилизирует стенку сосуда, создавая слабые места. Одновременно на белках мембраны подвала образуются конечные продукты гликирования (AGE), способствующие сшивке и потере эластичности. Накопление внутриклеточной глюкозы также активирует киназу белка C (PKC), что повышает проницаемость сосудов и утолщение мембраны подвала капилляров. Эндотелиальные клетки становятся дисфункциональными, с нарушением плотных соединений и повышенной проницаемостью. Результатом является локализованное излияние на стенке капилляров & #8212; микроаневризма. Недавние исследования также включают систему ренин-ангиотензина и окислительный стресс от митохондриальной дисфункции в качестве факторов, способствующих отсева перицитов.

Гемодинамические и воспалительные факторы

Хроническая гипергликемия также изменяет кровоток сетчатки. Нарушение ауторегуляции вызывает капиллярную гипертензию и сдвигающий стресс, дополнительно напрягает и без того уязвимые стенки сосудов. Дополнительно низкосортное воспаление и лейкостаз (адгезия лейкоцитов к эндотелию) высвобождают протеолитические ферменты, такие как матриксные металлопротеиназы (ММП), которые деградируют внеклеточный матрикс. Эти процессы могут ускорить образование микроаневризмы и вызвать их увеличение или разрыв. Повышенная регуляция сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в ответ на гипоксию и воспаление еще больше повышает проницаемость сосудов, способствуя развитию микроаневризм и последующим макулярным отекам.

Микроаневризмы чаще всего встречаются в заднем полюсе, особенно височной к фовее, где капиллярная сеть наиболее плотная. Их морфология варьируется: одни появляются в виде сакулярных дилатаций, другие — в виде фузиформных или даже «точечных» кровоизлияний, которые могут быть клинически неотличимы от истинных микроаневризм на фонефоноскопии. По гистологии микроаневризмы можно классифицировать по четырем типам на основе изменений мембраны подвала и клеточного состава: тип 1 (тонкостеневая, эндотелиальная облицовка), тип 2 (толстая стенка с перицитами), тип 3 (дегенеративная, бесклеточная) и тип 4 (тромбозированная). Клиническое значение этих подтипов — область активного исследования.

Клиническое значение непролиферативной ретинопатии

Непролиферативная диабетическая ретинопатия классифицируется на мягкие, умеренные и тяжелые стадии на основе количества и распределения микроаневризм, кровоизлияний, хлопковых пятен, венозных бисероплетений и внутриретинальных микрососудистых аномалий (IRMA). Микроаневризмы являются единственным наиболее распространенным поражением в NPDR и необходимы для диагностики любой стадии NPDR. Международно принятая система классификации, основанная на исследовании ранней терапии диабетической ретинопатии (ETDRS) и Международной шкале тяжести клинической диабетической ретинопатии, в значительной степени зависит от нагрузки микроаневризмы.

Риски градации и прогрессирования

В ЭТДРС установлена подробная шкала тяжести, которая коррелирует количество микроаневризм с риском прогрессирования пролиферативной ретинопатии. Например:

Мягкая NPDR: По крайней мере одна микроаневризма, но меньше умеренного уровня. Риск прогрессирования PDR в течение 4 лет составляет примерно 5%.
Умеренный NPDR: Многочисленные микроаневризмы и кровоизлияния в 1-3 квадранта. Риск прогрессирования повышается до 12-27%.
Сильное NPDR: >20 внутриретинальных кровоизлияний в каждом из 4 квадрантов, венозное бисерирование в ≥2 квадрантах или IRMA в ≥1 квадранте. Риск прогрессирования может превышать 50% в течение 1 года.

Таким образом, само наличие микроаневризм сигнализирует о необходимости усиленного наблюдения. Даже одна новая микроаневризма, обнаруженная на последующей визуализации, может указывать на ухудшение заболевания. Эпидемиологическое исследование диабетической ретинопатии Висконсина (WESDR) подтвердило, что каждое увеличение микроаневризмы на исходных фотографиях глазного дна независимо предсказывает прогрессирование ПДР и клинически значимый отек желтого пятна.

Связь с потерей зрения

В NPDR центральное зрение обычно сохраняется до тех пор, пока не разовьется диабетический макулярный отек (ДМЭ). Микроаневризмы в сосудистой зоне фовеала или те, которые протекают жидкостью и липопротеинами, могут вызывать экссудаты и отек, непосредственно ставя под угрозу остроту зрения. Поэтому микроаневризмы являются не только маркерами общего заболевания, но и терапевтическими мишенями, когда они вызывают утолщение макуляра. Исследования с использованием ОКТ-ангиографии показали, что микроаневризмы в глубоком капиллярном сплетении чаще связаны с ДМЭ, чем в поверхностном сплетении, подчеркивая важность глубинно-разрешенной визуализации для стратификации риска.

Диагностические подходы

Для обнаружения микроаневризм требуется специализированное оборудование, выходящее за рамки стандартного офтальмоскопа, хотя косвенная офтальмоскопия может идентифицировать более крупные поражения. Современные технологии визуализации произвели революцию в оценке, позволив ранее обнаруживать и более точно количественно оценивать.

Фундус Фотография и флуоресцеин Ангиография

Семиполевая стереоцветная фотография глазного дна, используемая в клинических испытаниях, позволяет стандартизировать градацию. Флуоресцеин ангиография (ФА) остается золотым стандартом для визуализации микроаневризм, которые появляются в виде гиперфлуоресцентных точек на ранней стадии (обычно через 10-20 секунд после инъекции). ФА может выявить гораздо больше микроаневризм, чем цветные изображения глазного дна, и помогает дифференцировать их от точечных кровоизлияний (которые не флуоресцируют). Она также показывает утечку, предоставляя функциональную информацию о разрушении барьера сетчатки крови. Однако ФА имеет ограничения: она инвазивна, несет небольшой риск побочных реакций на флуоресцеин, и может пропустить микроаневризмы в глубоком капиллярном сплетении из-за объединения красителей и диффузии.

Оптическая когерентность Томография Ангиография

OCT-ангиография (OCTA) - это более новая, неинвазивная техника, которая использует контраст движения для визуализации микроваскулатуры сетчатки. OCTA может идентифицировать микроаневризмы с высоким пространственным разрешением и имеет преимущество быстрого и без красителей. Исследования показывают, что OCTA обнаруживает больше микроаневризм в глубоком капиллярном сплетении, чем FA. Однако, он может пропустить некоторые, которые являются медленно текущими или тромбозированными. Комбинирование OCTA со структурным OCT обеспечивает как анатомическую, так и сосудистую информацию в одном посещении. Недавние достижения в широкоугольном OCTA теперь позволяют визуализировать периферическую сетчатку, которая может захватывать микроаневризмы, пропущенные традиционными макулярно-центрированными сканами.

Ультра-видеоизображение

Камеры сетчатки ультраширокополосной (UWF) фиксируют до 200 градусов сетчатки в одном изображении. Фотография UWF может обнаруживать периферические микроаневризмы и поражения, которые не видны на стандартных семиполосных изображениях. Сеть клинических исследований диабетической ретинопатии продемонстрировала, что визуализация UWF идентифицирует дополнительные особенности ретинопатии, особенно на дальней периферии, что может изменить оценку тяжести для некоторых пациентов. Это особенно актуально, потому что периферические поражения были связаны с более высоким риском прогрессирования.

Клиническое обследование

Несмотря на продвинутую визуализацию, тщательный расширенный осмотр глазного дна остается жизненно важным. Клиницист должен систематически осматривать задний полюс, выискивая красные точки с резкими краями. Используя щелевую лампу с линзой 78D или 90D, микроаневризмы можно отличить от кровоизлияний по их меньшему размеру и более яркому красному цвету. Однако многие микроаневризмы пропускаются только на экзамене, подчеркивая важность визуализации. У пациентов с непрозрачностью среды (например, катаракта) обнаружение микроаневризмы может быть особенно сложным, и OCTA часто превосходит клинический осмотр в этих случаях.

Стратегии управления

Управление NPDR сосредоточено на снижении системных факторов риска и, при необходимости, непосредственном лечении сетчатки. Цель состоит в том, чтобы предотвратить прогрессирование пролиферативных заболеваний и лечить DME, если они присутствуют.

Системный контроль

Интенсивный гликемический контроль может снизить заболеваемость и прогрессирование ретинопатии. Испытание диабета и осложнений (DCCT) показало, что при диабете 1 типа интенсивная терапия снижала риск развития ретинопатии на 76% и замедляла прогрессирование существующей ретинопатии на 54%. При диабете 2 типа британское проспективное исследование диабета (UKPDS) показало, что каждое снижение HbA1c на 1% снижало риск микрососудистых осложнений на 37%. Не менее важны артериальное давление и управление липидами; исследование ACCORD Eye показало, что интенсивный контроль артериального давления и терапия фенофибратом снижали необходимость лазерного лечения у пациентов с ретинопатией. Кроме того, исследование FIELD подтвердило, что фенофибрат замедляет прогрессирование ретинопатии независимо от снижения липидов, возможно, благодаря противовоспалительным эффектам. Модификации образа жизни, включая регулярные физические упражнения, прекращение курения и диетический контроль, следует сильно подчеркнуть.

Местные вмешательства

Для NPDR без DME роль лазерного лечения ограничена. Однако глаза с тяжелой NPDR могут извлечь выгоду из фотокоагуляции панретина (PRP) для снижения риска прогрессирования в PDR, особенно у пациентов с плохим соблюдением или высоким риском. Совсем недавно были исследованы инъекции против VEGF (например, ранибизумаб, афлиберцепт) для тяжелой NPDR. Исследование PANORAMA показало, что афлиберцепт снижает риск развития PDR или центр-ингибирующей DME по сравнению с фиктивными инъекциями. Для NPDR с DME терапия против VEGF является первой линией, направленной на протекающие микроаневризмы. Фокальный лазер также может применяться непосредственно к протекающим микроаневризмам в установке DME, хотя появление анти-VEGF уменьшило его использование. Внутривитреальные кортикостероиды зарезервированы для тугоплавких случаев или пациентов, которые не могут получить анти-VEGF, но они несут риски катаракты и глаукомы.

Возникающие терапии

Текущие исследования исследуют актуальные агенты, нейропротекторные препараты и передовые лазерные методы. Например, субпороговый микропульсный лазер может нацеливаться на микроаневризмы, не вызывая ожогов сетчатки, уменьшая воспаление и утечку. Этот метод набирает силу в качестве более безопасной альтернативы обычному фокусному лазеру. Новый анти-VEGF агенты с более длительной долговечностью (например, фарисимаб, высокие дозы афлиберцепта) могут снизить нагрузку на лечение. Препараты, нацеленные на конкретные пути, вовлеченные в формирование микроаневризмы, такие как ингибиторы ПКК и ингибиторы альдоза-редуктазы, показали ограниченный успех в клинических испытаниях, но остаются областями интереса. Будущее может включать фармакогеномные подходы, адаптированные к бремени микроаневризмы и генетическому риску человека, а также комбинированные методы лечения, которые одновременно затрагивают несколько патогенных механизмов.

Прогноз и последующее

Без вмешательства NPDR может прогрессировать в течение месяцев-лет. Появление множественных новых микроаневризм на последовательной визуализации является сильным предиктором прогрессирования. Пациенты с легкой NPDR могут оставаться стабильными в течение многих лет, если метаболический контроль превосходен, в то время как пациенты с тяжелой NPDR часто прогрессируют в течение года. Исследование диабетической ретинопатии (DRS) установило, что глаза с тяжелой NPDR или PDR имеют 50% риск тяжелой потери зрения в течение 5 лет, если их не лечить. Однако современное управление существенно снизило этот риск. Метаанализ последних исследований показал, что раннее анти-VEGF лечение тяжелой NPDR снизило 2-летнюю заболеваемость PDR примерно на 50%. Поэтому регулярное наблюдение с интервалами, адаптированными к тяжести, является обязательным: ежегодно для легкой NPDR, каждые 6-12 месяцев для умеренной и каждые 3-6 месяцев для тяжелой NPDR. Беременные женщины с диабетом требуют еще более тщательного мониторинга из-за ускоренного прогрессирования ретинопатии во время беременности.

Заключение

Микроаневризмы — это гораздо больше, чем случайные находки на сетчатке глаза. Они являются сигнальными событиями в патофизиологии диабетической ретинопатии, отмечая переход от здоровой микроциркуляции к осадной. Их обнаружение позволяет раннюю диагностику NPDR, направляет постановку и решения о лечении, а также обеспечивает меру успеха системных вмешательств. Для пациентов с диабетом понимание того, что эти крошечные точки несут большое сообщение, может мотивировать приверженность к исследованиям глаз и метаболическому контролю. По мере того, как технологии визуализации становятся более доступными, способность контролировать микроаневризмы неинвазивно только обостряет наш подход к предотвращению потери зрения при диабете. Новые данные свидетельствуют о том, что алгоритмы глубокого обучения могут автоматически подсчитывать и стратифицировать микроаневризмы от изображений OCTA, потенциально позволяя более персонализированные интервалы наблюдения в будущем.