Введение: Навигация диабетических препаратов

Диабет — это хроническое метаболическое состояние, определяемое повышенным уровнем глюкозы в крови, возникающим в результате дефектов секреции инсулина, действия инсулина или того и другого. Более 37 миллионов американцев страдают диабетом, и эффективное управление имеет решающее значение для предотвращения осложнений, таких как нейропатия, нефропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания. В то время как изменения образа жизни — диета, физические упражнения и контроль веса — составляют основу лечения, большинство людей с диабетом в конечном итоге требуют фармакологической терапии. Пейзаж лекарств от диабета значительно расширился за последние два десятилетия, предлагая широкий спектр вариантов, которые нацелены на различные патофизиологические дефекты. Эта статья обеспечивает всеобъемлющий, клинически ориентированный обзор основных классов лекарств от диабета, их механизмов действия, преимуществ, побочных эффектов и практических соображений для использования.

Понимание различий между этими классами лекарств помогает пациентам и клиницистам адаптировать терапию к индивидуальным потребностям, предпочтениям и сопутствующим заболеваниям. Независимо от того, недавно ли вам поставлен диагноз или вы рассматриваете изменение в вашем режиме лечения, знание того, как работает каждый препарат, дает возможность принимать более обоснованные решения в партнерстве с вашим поставщиком медицинских услуг. Для авторитетных рекомендаций обратитесь к стандартам медицинской помощи Американской диабетической ассоциации. Глобальное бремя диабета продолжает расти, и Международная диабетическая федерация прогнозирует более 700 миллионов случаев к 2045 году. Это делает глубокое понимание вариантов фармакотерапии более актуальным, чем когда-либо, как для поставщиков первичной помощи, так и для специалистов.

Обзор классов лечения диабета

Лекарства от диабета в целом классифицируются по их способу введения (пероральный и инъекционный) и их основному механизму действия. Основные классы включают:

  • Устные агенты: Бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы DPP-4, ингибиторы SGLT2, тиазолидиндионы и ингибиторы альфа-глюкозидазы (менее распространены в современной практике).
  • Инъекционные агенты: Инсулин (множественные типы), агонисты рецепторов GLP-1 (включая двойные агонисты GIP / GLP-1) и аналоги Амилина (прамлинтид, используемые редко).

Каждый класс предлагает уникальные преимущества и потенциальные недостатки, которые будут подробно изучены в этой статье. Комбинированная терапия с использованием агентов из разных классов является общей для достижения гликемических целей при минимизации побочных эффектов. Выбор конкретного агента или комбинации должен руководствоваться основанными на фактических данных алгоритмами, которые включают сердечно-сосудистые, почечные и метаболические результаты, а не только снижение уровня глюкозы.

Оральные лекарства

Бигуаниды (Метформин)

Метформин остается краеугольным камнем фармакотерапии первой линии при сахарном диабете 2 типа во всем мире. Он работает в первую очередь за счет снижения производства глюкозы в печени (глюконеогенез) и улучшения периферической чувствительности к инсулину посредством активации AMP-активированной протеинкиназы. В отличие от многих других агентов, метформин не стимулирует секрецию инсулина, что дает ему очень низкий риск возникновения гипогликемии при использовании в одиночку. Кроме того, метформин является нейтральным по весу или может способствовать умеренной потере веса, что делает его особенно подходящим для людей с избыточным весом и ожирением. Большие обсервационные исследования также предполагают сердечно-сосудистые преимущества, хотя данные являются самыми сильными у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Программа профилактики диабета (DPP) продемонстрировала, что метформин снижает заболеваемость диабетом 2 типа у лиц с высоким риском на 31% по сравнению с плацебо.

Побочные эффекты и меры предосторожности

Побочные эффекты желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, диарею и дискомфорт в животе, являются общими, но часто переходными и могут быть смягчены, начиная с низкой дозы (500 мг один раз в день) и медленной титрования в течение недель. Препараты с расширенным высвобождением лучше переносятся и позволяют однократно ежедневное дозирование. Лактидоз является чрезвычайно редким, но серьезным риском, в первую очередь у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (eGFR <30 мл/мин), печеночной болезнью или острым заболеванием, таким как сепсис или инфаркт миокарда. Регулярный мониторинг почек необходим, и многие клиницисты прекращают прием метформина, когда eGFR падает ниже 45 мл/мин, чтобы снизить риск. Для получения всеобъемлющей информации о безопасности см. FDA Metformin Information . Дефицит витамина B12 является еще одной долгосрочной проблемой при использовании метформина, особенно при более высоких дозах или длительной терапии;

Сульфонилмочевина

Сульфонилуреас, такой как глипизид, глибурид и глимепирид, являются инсулиновыми секретагогами, которые связываются с рецепторами сульфонилмочевины на бета-клетках поджелудочной железы, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы и вызывая высвобождение инсулина. Они эффективны при снижении HbA1c на 1-1,5% и, как правило, недороги. Однако их использование снизилось в пользу более новых агентов с более благоприятными профилями безопасности и потенциалом для модификации заболевания. Глимепирид и глипизид предпочтительнее глибурида из-за более низкого риска гипогликемии у пожилых пациентов.

Ограничения и сердечно-сосудистые споры

Основным недостатком является значительный риск гипогликемии, особенно у пожилых пациентов или у пациентов с нерегулярными схемами питания. Увеличение веса также распространено, как правило, 2-5 кг. Сульфонилурея может ускорить отказ бета-клеток с течением времени из-за хронической перевозбуждения. Исторически сульфонилмочевина была связана с увеличением сердечно-сосудистой смертности в исследовании Программы диабета университетской группы (UGDP), хотя последующие испытания не всегда подтверждали этот риск. Несмотря на эти проблемы, они остаются ценными в условиях ограниченных ресурсов и в качестве агентов второй линии, когда стоимость является основным фактором. Пациенты должны быть обучены распознаванию и управлению гипогликемическими симптомами.

Ингибиторы DPP-4

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4, в том числе ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин, работают путем ингибирования фермента, который разлагает гормоны инкретина (GLP-1 и GIP). Продлевая действие эндогенных инкретинов, они усиливают глюкозозависимое выделение инсулина и подавляют высвобождение глюкагона. Эти агенты являются нейтральными по весу, имеют очень низкий риск гипогликемии и хорошо переносятся в целом. Преимущество линаглиптина заключается в том, что он не требует корректировки дозы при почечной недостаточности, так как он в основном выводится через желчь.

Клиническое использование и профиль безопасности

Ингибиторы DPP-4 часто используются в качестве дополнительной терапии к метформину или у пациентов, которые не могут переносить другие агенты. Их эффективность в снижении HbA1c является скромной (0,5-0,8%), и у них отсутствуют надежные сердечно-сосудистые или почечные преимущества, наблюдаемые с ингибиторами SGLT2 или агонистами GLP-1. Потенциальные побочные эффекты включают назофарингит, головную боль и редкий, но серьезный риск панкреатита. Также сообщалось о боли в суставах и буллезном пемфигоиде. Исследования сердечно-сосудистых исходов (SAVOR-TIMI 53, TECOS, EXAMINE) показали сердечно-сосудистую безопасность, но не показали никакой пользы, кроме возможного снижения госпитализации сердечной недостаточности с ситаглиптином в одном анализе подгруппы. Саксаглиптин был связан с небольшим увеличением госпитализаций сердечной недостаточности, что является соображением у пациентов с высоким риском.

Thiazolidinediones (TZDs)

Тиазолидиндионы — пиоглитазон и розиглитазон (последний ограничен из-за сердечно-сосудистых проблем) — действуют как агонисты пероксисомы пролифератор-активированного рецептора гамма (PPARγ), улучшая чувствительность к инсулину в жировой ткани, мышцах и печени. Они эффективно снижают HbA1c на 0,8-1,2% и имеют низкий риск гипогликемии. Пиоглитазон показал некоторую сердечно-сосудистую пользу в PROactive исследовании, включая снижение композиционной конечной точки смертности от всех причин, инфаркта миокарда и инсульта.

Проблемы безопасности и практическое использование

Использование TZD ограничено значительными побочными эффектами: увеличение веса (часто 2-4 кг), задержка жидкости, приводящая к периферическому отеку, и повышенный риск сердечной недостаточности. Пиоглитазон также был связан с возможным повышенным риском рака мочевого пузыря, хотя данные противоречивы и недавние анализы смягчили беспокойство. Сообщалось о переломах костей у женщин, особенно в дистальной верхней части конечности и стопе. Эти агенты, как правило, зарезервированы для пациентов без сердечной недостаточности или факторов риска переломов, и их использование значительно уменьшилось. При назначении их следует использовать с осторожностью у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), поскольку пиоглитазон показал гистологическую пользу в некоторых испытаниях.

Ингибиторы SGLT2

Ингибиторы сотранспортера натрия-глюкозы-2, включая канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, представляют собой важный класс, который работает путем блокирования реабсорбции глюкозы в проксимальной почечной канальце, приводя к глюкозурии и снижению глюкозы крови, независимой от инсулина. Помимо гликемического контроля, они предлагают существенные сердечно-сосудистые и почечные защитные эффекты. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин показали снижение риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и госпитализацию при сердечной недостаточности у пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса. Кроме того, исследование CREDENCE и исследование DAPA-CKD продемонстрировали замедление прогрессирования хронического заболевания почек, в том числе у пациентов без диабета.

Побочные эффекты и уникальные риски

Поскольку они вызывают глюкозурию, ингибиторы SGLT2 увеличивают риск мочеполовых инфекций, особенно кандидозного баланита или вагинита; важна надлежащая гигиена и своевременное лечение. Обезвоживание и эвгликемический диабетический кетоацидоз (DKA) являются важными проблемами безопасности, особенно во время острого заболевания, операции или очень низкоуглеводных диет. DKA в этом контексте часто представляет собой глюкозу крови <250 мг / дл. Поэтому рекомендуется регулярное обследование стопы из-за небольшой ассоциации с ампутациями нижних конечностей (в первую очередь с канаглифлозином, но это, по-видимому, классовый эффект). Эти агенты теперь рекомендуются в качестве терапии первой или второй линии у пациентов с установленным сердечно-сосудистым или почечным заболеванием. Для более подробной информации обратитесь к Американской кардиологической ассоциации .

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Акарбоза и миглитол являются менее часто используемыми пероральными агентами, которые задерживают всасывание углеводов в тонком кишечнике путем ингибирования ферментов альфа-глюкозидазы. Они снижают постпрандиальные скачки глюкозы и незначительно снижают HbA1c (0,5–0,8%). Их использование ограничено желудочно-кишечными побочными эффектами, такими как метеоризм, растяжение живота и диарея, которые часто приводят к плохой переносимости. Их можно рассматривать у пациентов с преимущественно постпрандиальной гипергликемией и низким риском гипогликемии. Об увеличении уровня фермента печени сообщалось с акарбозой в высоких дозах, требуя периодического мониторинга.

Инъекционные лекарства

Инсулиновая терапия

Инсулин необходим для всех людей с диабетом 1 типа и часто требуется людям с диабетом 2 типа, поскольку функция бета-клеток со временем снижается. Современные аналоги инсулина в значительной степени заменили человеческие инсулины из-за более предсказуемой фармакокинетики, что позволяет лучше сопоставлять действие инсулина с экскурсиями по глюкозе во время еды. Типы инсулина классифицируются по началу и продолжительности:

  • Аналоги быстрого действия (лиспрол, аспарт, глюлизин) — начало 10-15 минут, пик 1 час, продолжительность 3-4 часа, используемые для прандиального покрытия. Инсулины более быстрого действия, такие как более быстрый аспарт и ультрабыстрый лиспро, имеют немного более быстрое начало.
  • Регулярный инсулин короткого действия — начало 30 минут, пик 2—3 часа, продолжительность 5—6 часов.
  • NPH промежуточного действия — начало 1—2 часа, пик 4—8 часов, продолжительность 12—18 часов.
  • Аналоги длительного действия (глигран U100/U300, детемир, деглудек) — относительно плоские профили с продолжительностью до 24 часов и более (деглудек >42 часа). Гларгин U300 более концентрирован и обеспечивает более плоский профиль, чем U100.
  • Концентрированные инсулины (U-500, U-300 гларгин, U-200 деглудек) для пациентов с высокими требованиями к инсулину; они уменьшают объем инъекции.
  • Биоаналогичные инсулины (например, инсулин гларгин-yfgn, инсулин аспарт) обеспечивают экономию затрат и взаимозаменяемы с эталонными продуктами в США.
  • Вдыхаемый инсулин (Afrezza) — альтернатива быстрого действия для некурящих без хронического заболевания легких; требует тестирования функции легких перед началом.

Инсулиновая терапия требует тщательной титрования дозы на основе моделей глюкозы в крови, потребления углеводов и физической активности. Основным неблагоприятным эффектом является гипогликемия, которая может быть тяжелой и опасной. Также распространено увеличение веса. Современные инсулиновые помпы и системы непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) значительно улучшили способность достигать жесткого контроля при минимизации гипогликемии. Автоматизированные системы доставки инсулина (AID), часто называемые искусственной поджелудочной железой, сочетают инсулиновые помпы с CGM и алгоритмическими корректировками инсулина, и теперь доступны как для диабета 1 типа, так и для диабета 2 типа у отдельных пациентов.

GLP-1 рецепторы агонистов

Агонисты рецепторов глюкагона, в том числе эксенатид, лираглутид, дулаглутид, семаглутид (как инъекционные, так и пероральные формы) и тирзепатид (двойной агонист GIP/GLP-1), имитируют действие эндогенных гормонов инкретина. Они усиливают глюкозозависимое выделение инсулина, подавляют глюкагон, медленное опорожнение желудка и способствуют сытости. Эти агенты очень эффективны, при снижении HbA1c на 1-1,5% и более, и они обычно индуцируют потерю веса (в среднем 2-6 кг в зависимости от агента; тирзепатид может давать > 10% потерю веса в некоторых испытаниях).

Сердечно-сосудистые и почечные преимущества

Многочисленные исследования сердечно-сосудистых исходов (LEADER, REWIND, SUSTAIN-6, PIONEER) продемонстрировали значительное снижение MACE и смертности от всех причин с лираглутидом, семаглутидом и дулаглутидом у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким риском. Также наблюдались преимущества почек, включая замедление прогрессирования альбуминурии. Эти агенты теперь рекомендуются в качестве дополнительной терапии первой линии для пациентов с атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью, сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек. Исследование SELECT семаглутида при ожирении без диабета также показало сердечно-сосудистую пользу, расширяя потенциальную роль этих агентов.

Побочные эффекты и практические соображения

Побочные эффекты желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея и запоры — являются наиболее распространенными, особенно во время эскалации дозы. Они обычно преходящи и могут быть сведены к минимуму, начиная с низкой дозы и медленно титрируя, принимая лекарство с пищей и избегая приема пищи с высоким содержанием жиров. Сообщалось о редком риске развития панкреатита и заболевания желчного пузыря (холелитиаз). Из-за риска опухолей щитовидной железы C-клеток в исследованиях на грызунах, агонисты GLP-1 противопоказаны пациентам с личной или семейной историей медуллярной карциномы щитовидной железы или множественной эндокринной неоплазии типа 2. Инъекционные формы требуют однократного ежедневного приема до однонедельного дозирования, и пероральная форма семаглутида доступна для пациентов, которые предпочитают избегать инъекций, хотя высокие дозы дозируются один раз в неделю и предлагают самый сильный эффект потери веса среди класса.

Аналоги Амилина

Прамлинтид, синтетический аналог амилина (гормон, сосекретированный с инсулином бета-клетками), используется в качестве дополнения к инсулину во время еды при диабете 1 и 2 типа. Он замедляет опорожнение желудка, подавляет глюкагон и повышает сытость. Использование ограничено необходимостью отдельных инъекций (не смешанных с инсулином), высокими показателями тошноты и умеренным снижением HbA1c (около 0,3–0,5%). Он редко используется в современной практике из-за наличия агонистов GLP-1 с более благоприятными исходами.

Комбинированная терапия

Лечение диабета 2 типа часто требует нескольких лекарств для устранения множественных основных дефектов (часто называемых «оминозным октетом»). Комбинирование агентов с комплементарными механизмами может достигать синергетического гликемического контроля без аддитивных побочных эффектов. Доступно множество комбинированных таблеток с фиксированной дозой, таких как метформин плюс ингибиторы SGLT2 (например, дапаглифлозин / метформин), метформин плюс ингибиторы DPP-4 (ситаглиптин / метформин), и метформин плюс сульфонилмочевины (глипизин / метформин). Эти комбинации упрощают дозирование, улучшают приверженность и уменьшают нагрузку на таблетки. Инъекционные комбинации (например, инсулин гларгин плюс ликсисенатид или агонизм инсулина деглудек плюс лираглютид) предлагают преимущества как базального инсулина, так и агонизма GLP-1 в одной инъекции, и они часто приводят к лучшему гликемическому контролю с меньшим увеличением веса и более низким риском гипогликемии по сравнению с одним только инсулин

Выбираем правильное лекарство

Выбор лекарств при диабете сильно индивидуализирован. Ключевыми факторами являются возраст пациента, продолжительность диабета, степень гипергликемии, вес, сопутствующие состояния (сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, неалкогольная жировая болезнь печени), риск гипогликемии, стоимость и страховое покрытие, а также предпочтения пациентов. Американская диабетическая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению диабета рекомендуют пациентоцентрированный подход с акцентом на избегание терапевтической инерции:

  • У пациентов с установленными ASCVD, HF или CKD: ингибиторы SGLT2 или агонисты GLP-1 (с доказанной пользой) рекомендуются независимо от базового использования HbA1c или метформина. Это отражает доказательства того, что эти агенты улучшают результаты вне контроля глюкозы.
  • У пациентов, которые отдают приоритет потере веса: Агонисты GLP-1 (особенно семаглутид и тирзепатид), ингибиторы SGLT2 или метформин являются предпочтительными; сульфонилмочевины, TZD и инсулин, как правило, вызывают увеличение веса. Агенты потери веса, такие как орлистат или фентермин / топирамат, также могут рассматриваться при ожирении, но они не являются основными лекарствами от диабета.
  • У пациентов с высоким риском гипогликемии: Следует применять препараты с низким риском гипогликемии (метформин, ингибиторы DPP-4, ингибиторы SGLT2, агонисты GLP-1, TZDs); сульфонилмочевины и инсулин требуют тщательного мониторинга и индивидуальных планов профилактики гипогликемии.
  • У пациентов с почечной недостаточностью: Коррекция дозы необходима для многих агентов; ингибиторы SGLT2 (с порогами EGFR на маркировку продукта) и агонисты GLP-1 с защитой почек могут быть предпочтительными. ингибиторы DPP-4 могут использоваться с соответствующими корректировками дозы, причем линаглиптин является наиболее благоприятным для почек.
  • У пациентов с ограниченными финансовыми ресурсами: Пожилые, дженерики (метформин, сульфонилмочевина и инсулин человека) остаются эффективными и доступными. Биоаналогичные инсулины и ингибиторы SGLT2, которые имеют дженерики (канаглифлозин) могут снизить затраты.

Общий процесс принятия решений с пациентами имеет важное значение, включая обсуждение гликемических целей (HbA1c <7% для большинства небеременных взрослых, но индивидуализированных), частоту мониторинга и потенциальные побочные эффекты. Для подробного алгоритма, основанного на фактических данных, обратитесь к ADA 2023 Стандарты медицинской помощи при диабете . Кроме того, страница CDC Diabetes Medication предоставляет практическую информацию о пациентах на распространенных лекарствах.

Новые методы терапии и будущие направления

Исследования в области фармакотерапии диабета продолжаются быстрыми темпами. Новые средства в разработке включают антагонисты рецепторов глюкагона, агонисты GPR40 (фазиглифам) и двойные ингибиторы натрия-глюкозы-1/2. В настоящее время в клинических испытаниях расширяется поле инкретина с тройными агонистами (GIP/GLP-1/глюкагон). Кроме того, в некоторых странах, но еще не в США, одобрен имеглимин, модулятор митохондриальной биоэнергетики. Раз в неделю базальные инсулины (инсулин икодек и инсулиновый эфситор альфа) находятся под контролем регуляторов и могут дополнительно упростить инсулинотерапию. Для пациентов с диабетом 1 типа достижения в иммунотерапии, трансплантации островков и системах доставки инсулина замкнутого цикла обещают снижение бремени ежедневного управления.

Заключение

Вооружение для фармакотерапии диабета никогда не было богаче. От надежного основного метформина до современных кардиоренал-защитных ингибиторов SGLT2 и агонистов GLP-1 для снижения веса клиницисты теперь могут адаптировать терапию к конкретным потребностям каждого пациента. Однако эффективность лекарств зависит от приверженности, надлежащего мониторинга и интеграции образа жизни. Регулярное наблюдение с командой по уходу за диабетом, включая эндокринологов, сертифицированных диабетологов, диетологов и фармацевтов, имеет важное значение для оптимизации результатов. Поскольку исследования продолжают раскрывать новые пути и агенты, будущее управления диабетом имеет еще большие перспективы для персонализированной жизни без осложнений. Всегда консультируйтесь с вашим врачом перед началом, остановкой или изменением любого режима лечения.