Table of Contents

Общие генетические пути: связь между целиакией и диабетом

Целиакия и диабет 1 типа (T1D) являются аутоиммунными состояниями, которые могут резко изменить качество жизни человека. На протяжении десятилетий клиницисты наблюдали, что эти два заболевания часто встречаются в семьях и у отдельных пациентов. Современные геномные исследования теперь подтвердили, что связь не просто случайна; она коренится в общих генетических вариантах, особенно в системе лейкоцитарного антигена человека (HLA). Понимание этого генетического совпадения имеет важное значение для раннего выявления, семейного консультирования и разработки более целенаправленных методов лечения.

Оба состояния возникают, когда иммунная система ошибочно атакует собственные ткани организма. При целиакии мишенью является слизистая оболочка тонкой кишки после воздействия глютена из пшеницы, ячменя или ржи. При диабете 1 типа иммунная система разрушает инсулин-продуцирующие бета-клетки поджелудочной железы. Несмотря на воздействие на различные органы, основные иммунологические механизмы поразительно похожи. В этой статье исследуются генетические основы, общие для целиакии и диабета, клинические последствия и то, что пациенты и медицинские работники должны наблюдать.

Аутоиммунные процессы, лежащие в основе болезней

Целиакия: иммунный ответ на глютен

Целиакия запускается, когда генетически восприимчивые особи поглощают глютен. Иммунный ответ в первую очередь включает CD4+ Т-клетки, которые распознают глютеновые пептиды, связанные с молекулами HLA-DQ2 или HLA-DQ8 на антигенпрезентирующих клетках. Эта активация приводит к воспалению и повреждению ворсинок кишечника, что приводит к мальабсорбции питательных веществ, желудочно-кишечным симптомам и множеству внекишечных проявлений. Состояние пожизненное и требует строгого соблюдения безглютеновой диеты для управления.

Распространенность целиакии в общей популяции оценивается примерно в 1%, хотя многие случаи остаются недиагностированными. Генетический компонент существенен; родственники первой степени пострадавших лиц имеют риск развития заболевания от 10% до 15%. Однако одних только генетики недостаточно.Экологические триггеры, включая вирусные инфекции и изменения в микробиоте кишечника, вероятно, играют роль в возникновении заболевания.

Диабет 1 типа: разрушение бета-клеток поджелудочной железы

Диабет 1 типа возникает в результате аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Этот процесс опосредован аутореактивными Т-клетками и характеризуется наличием аутоантител против инсулина, декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ГАД) и других бета-клеточных антигенов. Болезнь обычно проявляется в детском или подростковом возрасте, но может появиться в любом возрасте. Без инсулинозаместительной терапии Т1Д является фатальным.

Как и целиакия, T1D имеет сильную генетическую основу. Риск жизни родственника первой степени у человека с T1D составляет около 5—6 %, по сравнению с 0,3 % в общей популяции. Исследования близнецов показывают более высокую конкордансность у монозиготных близнецов, чем у дизиготных близнецов, подтверждая значительный наследственный компонент. Более 60 генетических локусов были связаны с риском T1D, но наиболее влиятельными остаются гены HLA на хромосоме 6p21.

Система HLA: общая генетическая основа

HLA-DQ2 и HLA-DQ8: основные общие варианты

Система человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) кодирует белки, которые представляют пептидные фрагменты Т-клеткам, позволяя иммунной системе отличать себя от несамостоятельных. Некоторые варианты HLA сильно связаны с аутоиммунными заболеваниями. Примерно 90% людей с целиакией несут HLA-DQ2, а большая часть остальных несет HLA-DQ8. Эти варианты также обогащены в популяции T1D. Исследования показывают, что у людей с T1D в 3-5 раз увеличена распространенность целиакии по сравнению с общей популяцией, и эта связь в значительной степени объясняется разделением гаплотипов HLA-DQ2 и HLA-DQ8.

Специфическая аминокислотная конфигурация молекул HLA-DQ2 и DQ8 позволяет им связывать пептиды, полученные из глютена (при целиакии), а также предрасполагать к аутоиммунитету бета-клеток. Почему одни и те же варианты HLA могут способствовать двум различным органоспецифичным аутоиммунным заболеваниям, является активной областью исследований. Считается, что молекулярная мимикрия между пептидами глютена и бета-клеточными антигенами может играть роль, наряду с дополнительными не-HLA генетическими факторами, определяющими целевой орган.

Гены, не связанные с HLA: изменение риска

Помимо HLA, исследования геномных ассоциаций выявили многочисленные не-HLA локусы, которые способствуют как целиакии, так и T1D. Они включают гены, такие как CTLA4 , PTPN22, IL2RA, и SH2B3, которые участвуют в регуляции Т-клеток и иммунной толерантности. Наличие варианта риска в одном из этих генов скромно повышает восприимчивость к обоим состояниям. Например, PTPN22 аллель PTPN22 связана с соотношением шансов 1,5 к 2.0 для T1D и аналогичным размером эффекта для целиакии. Полигенная природа этих заболеваний означает, что риск кумулятивный: человек, несущий как HLA-DQ2, так и множественные аллели риска не-

Распространенность и перенапряжение: как часто они сосуществуют?

Опубликованные данные последовательно показывают, что распространенность целиакии среди лиц с T1D колеблется от 4% до 12%, в зависимости от популяции и метода скрининга. И наоборот, распространенность T1D у пациентов с целиакией составляет примерно от 1% до 2%, что отражает более высокую фоновую заболеваемость целиакией. Скрининговые рекомендации во многих странах теперь рекомендуют, чтобы все недавно диагностированные пациенты с T1D были проверены на целиакию (тканевая трансглутаминаза IgA), и наоборот, если симптомы или семейная история предполагают это.

Дети с диагнозом T1D в возрасте от 2 до 10 лет подвергаются наибольшему риску развития одновременной целиакии. Большинство пациентов с обоими состояниями развиваются один раньше другого; примерно в 80% случаев T1D диагностируется первым. Молчаливая или атипичная целиакия распространена в условиях T1D, а это означает, что у многих пациентов нет явных желудочно-кишечных симптомов. Это требует универсального скрининга, а не тестирования на основе симптомов.

Клинические последствия для диагностики и управления

Диагностические проблемы и стратегии скрининга

Общая генетическая связь имеет важные последствия для диагностики. Если у пациента диагностирована целиакия, медицинские работники должны оценить факторы риска диабета, включая семейную историю, возраст и наличие других аутоантител. Аналогично, любой пациент с T1D должен быть обследован на целиакию, даже при отсутствии симптомов. Диагностическая работа включает серологию (tTG-IgA или IgG), за которой следует биопсия кишечника, если серология положительна. Измерение общего IgA необходимо для исключения дефицита IgA, который может вызвать ложноотрицательные результаты.

Генетическое тестирование на HLA-DQ2 и DQ8 может быть полезным в определенных сценариях. Отрицательный тест на оба гаплотипа по существу исключает целиакию, что может помочь избежать ненужных биопсий у пациентов с T1D, имеющих пограничную серологию. Однако высокая распространенность этих аллелей в общей популяции (до 40% у кавказцев) означает, что положительный результат не подтверждает заболевание; это лишь указывает на повышенный риск.

Управление параллельными заболеваниями

Когда у пациента есть как целиакия, так и диабет 1 типа, управление становится более сложным. Строгая приверженность безглютеновой диете является краеугольным камнем лечения целиакии. Диета не только лечит слизистую оболочку кишечника, но также может улучшить гликемический контроль. Исследования показывают, что пациенты с обоими состояниями, которые не соответствуют безглютеновой диете, имеют более высокие уровни HbA1c и более частые гипогликемические эпизоды по сравнению с теми, кто придерживается.

Сама безглютеновая диета может быть сложной для диабетического пациента. Многие безглютеновые продукты содержат больше углеводов и гликемического индекса, чем их глютенсодержащие аналоги. Это требует тщательного подсчета углеводов и корректировки дозы инсулина. Кроме того, мальабсорбция, связанная с целиакией, может вызывать неустойчивые паттерны глюкозы в крови: во время активного заболевания абсорбция глюкозы может задерживаться, что приводит к непредсказуемым послепрандиальным всплескам. Как только кишечник заживает, абсорбция нормализуется, что может потребовать изменения чувствительности к инсулину.

Медицинская терапия питания для пациентов с обоими состояниями должна быть адаптирована. Диетолог, имеющий опыт как в целиакии, так и в диабете, неоценим. Акцент должен быть сделан на натуральных цельных зернах, бобовых, овощах и постных белках, а не на обработанных безглютеновых заменителях. Частый мониторинг глюкозы в крови и непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) настоятельно рекомендуется для выявления моделей, на которые влияет здоровье кишечника.

Долгосрочный мониторинг и риск осложнений

Пациенты с целиакией и T1D имеют более высокий риск других аутоиммунных состояний, включая аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото ’s), болезнь Аддисона и аутоиммунный гастрит. Ежегодный скрининг функции щитовидной железы и периодическая оценка для других аутоантител является разумным. Кроме того, воспалительное состояние, связанное с нелеченной целиакией, может ускорить микрососудистые и макрососудистые осложнения диабета, такие как ретинопатия, нефропатия и сердечно-сосудистые заболевания.

Есть доказательства того, что лечение целиакии безглютеновой диетой уменьшает системное воспаление и может замедлить прогрессирование диабетических осложнений. Одно исследование, опубликованное в Diabetes Care , показало, что у пациентов с T1D безглютеновой диетой было значительно менее тяжелое ретинопатия по сравнению с теми, кто придерживался диеты с плохим соблюдением диеты.

Экологические триггеры и стратегии профилактики

Ранние воздействия жизни

Учитывая общую генетическую восприимчивость, исследователи изучают, могут ли ранние воздействия на жизнь, которые вызывают одно аутоиммунное заболевание, также вызывать другое. Вирусные инфекции, особенно энтеровирусы и ротавирусы, были вовлечены как в T1D, так и в целиакию. Время введения глютена в младенчестве также может модулировать риск; некоторые исследования показывают, что введение глютена в возрасте от 4 до 6 месяцев, предпочтительно в то время как младенец все еще кормит грудью, может снизить риск обоих состояний у генетически предрасположенных детей.

Исследование «Экологические детерминанты диабета у молодых» (TEDDY), большая многонациональная проспективная когорта, отслеживает детей с генотипами HLA высокого риска для выявления триггеров для T1D и целиакии. Предварительные данные показывают, что состав микробиома кишечника в раннем детстве отличается между детьми, у которых позже развивается аутоиммунитет, и теми, у кого его нет. Например, исследование в Nature Microbiology ] показало, что снижение численности Бифидобактерий предшествовало наступлению как островкового аутоиммунитета, так и целиакии у маленьких детей.

Профилактические клинические испытания

Признание того, что генетика перекрывается, вызвало интерес к первичным профилактическим испытаниям. Например, индукция толерантности к пероральному воздействию с использованием глютеновых пептидов тестируется для предотвращения целиакии у младенцев с высоким риском; одновременно исследователи отслеживают аутоантитела островков, чтобы увидеть, уменьшается ли заболеваемость T1D. Аналогичным образом, испытания пробиотиков или пребиотиков, которые модулируют иммунную систему, могут принести пользу обоим условиям. Хотя пока не существует доказанных профилактических стратегий, скоординированные исследования дают надежду на будущее.

Будущие направления: персонализированная медицина и терапия

Стратификация генетических рисков

По мере снижения стоимости геномного секвенирования оценки полигенного риска могут быть включены в обычную педиатрическую помощь. Ребенка с гаплотипом высокого риска и множественными аллелями риска, не связанными с HLA, можно контролировать с помощью серийной серологии как для целиакии, так и для T1D с раннего возраста. Это позволило бы провести более раннюю диагностику и вмешательство, потенциально предотвращая осложнения, такие как диабетический кетоацидоз или тяжелое недоедание от недиагностированной целиакии. Кроме того, члены семьи пациентов с индексом могут быть стратифицированы и проконсультированы относительно их собственного риска.

Общие терапевтические цели

Перекрытие иммунных путей открыло возможность терапии, которая могла бы лечить оба состояния одновременно. Например, препараты, которые восстанавливают иммунную толерантность, блокируя состимулирующие молекулы (например, аналоги CTLA4-Ig) или путем продвижения регуляторных Т-клеток, исследуются как для целиакии, так и для T1D. Недавний обзор в Frontiers в иммунологии обсуждает потенциал антиген-специфической иммунотерапии, которая может нацеливаться как на глютен-специфические Т-клетки, так и на диабетогенные Т-клетки.

Еще одним захватывающим направлением является использование ферментной терапии, которая расщепляет глютен в кишечнике, такой как латиглютеназа (AN-PEP). Эти ферменты могут предотвратить повреждение кишечника, опосредованное глютеном, при целиакии и, уменьшая системное воспаление, потенциально улучшить гликемический контроль при диабете. В то время как латиглютеназа находится только в испытаниях фазы 2 для целиакии, ее влияние на результаты T1D еще не изучено, но обоснование сильно.

Практические рекомендации для пациентов и поставщиков

  • Скрининг правильно: Все пациенты с диабетом 1 типа должны проходить серологический скрининг на целиакию при диагностике и периодически после этого (например, каждые 1-2 года), независимо от симптомов. Аналогично, пациенты с целиакией должны быть оценены на факторы риска диабета и проверены на гипергликемию, если симптомы возникают.
  • Использовать генетическое тестирование разумно: Тестирование HLA-DQ2/DQ8 наиболее полезно для исключения целиакии у пациентов, которые уже имеют диабетическую и неоднозначную серологию или не могут пройти биопсию.
  • Принять комплексный план питания: Работать с зарегистрированным диетологом, который понимает как безглютеновые диетические требования, так и управление углеводами при диабете. Сосредоточьтесь на питательных, естественно безглютеновых продуктах, чтобы избежать гликемических колебаний.
  • Монитор для других аутоиммунных состояний: Поскольку общая генетика повышает восприимчивость к дополнительным аутоиммунным заболеваниям, показан регулярный скрининг на заболевания щитовидной железы, недостаточность надпочечников и другие условия.
  • Будьте в курсе исследований: Клинические испытания по профилактике и лечению продолжаются. TrialNet консорциум предлагает бесплатный скрининг для родственников пациентов с T1D, а Celiac Disease Foundation предоставляет ресурсы для пациентов и семей.

Заключение

Генетическая связь между целиакией и диабетом 1 типа является одним из самых ярких примеров плейотропии в генетике аутоиммунных заболеваний. Оба состояния обусловлены основным набором вариантов риска HLA, особенно HLA-DQ2 и DQ8, наряду с совокупностью иммуномодулирующих генов, не связанных с HLA. Эта общая генетическая архитектура объясняет высокие показатели совместного возникновения и подчеркивает необходимость комплексного ухода. Расширение нашего понимания этих путей не только улучшает диагностику и управление сегодня, но и прокладывает путь для целенаправленной профилактики и терапии, которые могут однажды изменить течение этих пожизненных состояний.

Для клиницистов вынос прост: когда вы видите одно аутоиммунное заболевание, ищите другое. Для пациентов знание генетической связи дает им возможность выступать за соответствующие скрининги и признавать, что их риск выходит за рамки одного диагноза. Продолжение исследований взаимодействия между генетикой, окружающей средой и иммунитетом обещает трансформировать наш подход от реактивного лечения до проактивной, персонализированной профилактики.

Источники: