Связанный с кистозным фиброзом диабет (CFRD) поражает до 50% взрослых с муковисцидозом (CF) и представляет собой отчетливую форму диабета с особенностями как типа 1, так и типа 2. В отличие от типичного диабета, CFRD обусловлен в первую очередь прогрессирующим повреждением поджелудочной железы от толстой слизи, что приводит к постепенному снижению секреции инсулина. Управление CFRD уникально сложно, потому что оно требует балансирования контроля уровня глюкозы в крови со сложными пищевыми и легочными потребностями CF. За последнее десятилетие гормональная терапия — помимо инсулина — получила все большее внимание в качестве потенциальных инструментов для улучшения результатов. Понимание влияния этих методов лечения на CFRD имеет решающее значение для клиницистов, пациентов и исследователей, стремящихся сохранить функцию легких, улучшить питательный статус и продлить выживание.

Что такое кистозный фиброз-связанный диабет?

CFRD развивается, когда тот же генетический дефект, который вызывает признак толстой слизи в легких, также повреждает поджелудочную железу. Поджелудочная железа в CF постепенно разрушается фиброзом и жировой инфильтрацией, что ухудшает как экзокринную, так и эндокринную функцию. Потеря бета-клеток снижает выработку инсулина, в то время как остаточные бета-клетки могут все еще выделять некоторый инсулин — хотя и неустойчивым образом. Это создает уникальную картину непереносимости глюкозы: постпрандиальная гипергликемия распространена, но гипергликемия натощак появляется только позже в течение болезни.

Диагностика CFRD часто задерживается, поскольку стандартные тесты на диабет могут вводить в заблуждение. Гемоглобин A1c имеет тенденцию недооценивать средний уровень глюкозы в крови из-за увеличения оборота эритроцитов в CF, поэтому оральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) остается золотым стандартом. Фонд кистозного фиброза рекомендует ежегодный скрининг OGTT для всех пациентов с CF в возрасте 10 лет и старше. Как только CFRD развивается, он ускоряет снижение функции легких и увеличивает риск легочных обострений, что делает раннее выявление и агрессивное управление существенным.

Влияние CFRD на общее состояние здоровья глубокое. Исследования показывают, что у пациентов с сахарным диабетом значительно ниже индекс массы тела (ИМТ), хуже легочная функция и выше смертность по сравнению с пациентами с CF без диабета. И наоборот, улучшение гликемического контроля в CFRD связано с лучшим поддержанием веса и замедлением снижения функции легких. Эта двунаправленная связь означает, что гормональные методы лечения должны рассматриваться не только как снижающие уровень глюкозы агенты, но и как вмешательства, которые могут положительно влиять на всю траекторию заболевания CF.

Роль гормональной терапии в CFRD

Гормональная терапия в CFRD сосредоточена на замене или усилении действия инсулина и других глюкорегуляторных гормонов. В то время как экзогенный инсулин остается краеугольным камнем лечения, растущий объем исследований исследует дополнительные гормональные агенты, которые могут предложить дополнительные преимущества, такие как улучшенная секреция инсулина, регуляция аппетита и даже потенциальные противовоспалительные эффекты. Эти методы лечения нацелены на ось гормона инкретина (GLP-1 и GIP), а также другие метаболические пути. Цель состоит в достижении гликемического контроля с меньшим количеством инъекций, снижение риска гипогликемии и улучшение общего метаболического здоровья.

Инсулиновая терапия

Инсулин является единственной терапией, одобренной FDA специально для CFRD, и универсально рекомендуется для всех пациентов с подтвержденным CFRD. Обоснование простое: CFRD характеризуется абсолютным или относительным дефицитом инсулина, а замена инсулина напрямую устраняет этот дефицит. Однако управление инсулином в CF далеко не просто. Пациентам часто требуются очень высокие дозы из-за быстрого желудочно-кишечного транзита и мальабсорбции, которые сопровождают CF, и они должны координировать дозы инсулина с высококалорийными, жирными блюдами, предназначенными для поддержания веса.

Аналоги быстродействующего инсулина — такие как лиспро, аспарт и глюлизин — являются основой для прандиального покрытия. Их быстрое начало и короткая продолжительность имитируют нормальный всплеск инсулина после еды, что особенно полезно, потому что у пациентов с CF часто есть блюда, которые больше и чаще, чем у населения в целом. Аналоги инсулина длительного действия, такие как инсулин гларгин или деглудек, обеспечивают базальное покрытие и помогают стабилизировать уровень глюкозы в течение ночи и между приемами пищи. Некоторые пациенты с продвинутым CFRD также требуют комбинации обоих. Постоянный мониторинг глюкозы (CGM) стал бесценным для руководства дозированием инсулина и обнаружения непредсказуемых колебаний уровня сахара в крови.

Несмотря на свою эффективность, инсулинотерапия в CFRD несет в себе риски, особенно гипогликемию. Пациенты с CF могут пропускать приемы пищи из-за легочных симптомов или у них может быть непредсказуемое поглощение перорального питания, что затрудняет корректировку доз инсулина. Кроме того, страх перед гипогликемией часто приводит к недодозированию и плохому гликемическому контролю. Текущие исследования автоматизированных систем доставки инсулина (технология «искусственной поджелудочной железы» с замкнутым циклом) показывают перспективы для смягчения этого риска в CFRD, хотя крупномасштабные испытания все еще отсутствуют.

Инкретин-базированные терапии

Гормоны инкретина, в частности глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), высвобождаются из кишечника после еды и стимулируют секрецию инсулина глюкозозависимым образом. Это свойство делает их привлекательными для CFRD, где может оставаться некоторая функция бета-клеток, особенно на ранних стадиях заболевания. В настоящее время исследуются два класса агонистов рецепторов на основе инкретина: GLP-1 (например, лираглутид, семаглутид) и дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) ингибиторы (например, ситаглиптин, саксаглиптин).

Агонисты рецепторов GLP-1 продемонстрировали многообещающие результаты в небольших исследованиях и сериях случаев для CFRD. Они усиливают секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой, медленное опорожнение желудка (что парадоксальным образом может быть полезно при CF за счет снижения постпрандиальной гипергликемии) и могут способствовать потере веса. Потеря веса обычно желательна при диабете 2 типа, но при CF это серьезная проблема — большинство пациентов изо всех сил пытаются поддерживать здоровый ИМТ. Однако тщательное дозирование и отбор пациентов могут позволить агонистам GLP-1 улучшить контроль гликемии, не вызывая значительной потери веса, особенно при использовании в сочетании с поддержкой питания. Кроме того, некоторые агонисты GLP-1 имеют противовоспалительные эффекты, которые теоретически могут принести пользу легкому CF. Ранние клинические данные показывают, что лираглутид может уменьшить A1c и улучшить экскурсии глюкозы у пациентов CFRD, но необходимы более крупные рандомизированные контролируемые испытания.

Ингибиторы DPP-4 повышают эндогенные уровни GLP-1 за счет замедления его распада. Они являются пероральными агентами, что является преимуществом перед инъекционными агонистами GLP-1. Ситаглиптин был изучен в небольшом перекрестном исследовании у пациентов с CF с нарушенной толерантностью к глюкозе, демонстрируя скромное улучшение постпрандиальной глюкозы с хорошим профилем безопасности. Однако ингибиторы DPP-4, как правило, менее мощны, чем агонисты GLP-1, и могут быть недостаточными в качестве монотерапии для установленного CFRD. Их роль может быть в качестве дополнения к инсулину или на ранней стадии заболевания для сохранения функции бета-клеток.

Важно отметить, что ни агонисты GLP-1, ни ингибиторы DPP-4 в настоящее время не одобрены FDA для CFRD. Их использование считается не по назначению, и клиницисты должны взвешивать потенциальные выгоды от рисков, в частности, побочные эффекты желудочно-кишечного тракта и возможность ухудшения потери веса. Текущие исследования, в том числе в центрах CF, помогут уточнить их место в арсенале лечения.

Другие гормональные и негормональные вспомогательные терапии

Помимо инсулина и инкретинов, в CFRD были изучены несколько других агентов, хотя доказательная база ограничена.

Ингибиторы SGLT2 (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин) работают за счет увеличения экскреции глюкозы в моче независимо от инсулина. Они произвели революцию в управлении диабетом 2 типа, но являются спорными в CFRD из-за риска истощения объема и кетоацидоза у пациентов с пониженным потреблением калорий или острым заболеванием. Несколько сообщений о случаях предполагают, что осторожное использование у отдельных пациентов CFRD может быть осуществимым, но более крупные исследования безопасности отсутствуют.

Аналоговые амилиновые , такие как прамлинтид, замедляют опорожнение желудка и уменьшают постпрандиальную секрецию глюкагона. Они плохо изучены в CFRD и могут вызывать тошноту — проблемный побочный эффект у населения, которое уже борется с аппетитом и питанием.

Метформин, краеугольный камень диабета 2 типа, обычно не рекомендуется для CFRD, потому что он может вызывать желудочно-кишечный дистресс и лактоацидоз, и его механизм (повышение чувствительности к инсулину) может быть не столь актуальным при заболевании, в первую очередь обусловленном дефицитом инсулина.Однако некоторые центры использовали его у пациентов с легкой гипергликемией и сохраненной секрецией инсулина, хотя эта практика не является стандартной.

Гормональные методы лечения, которые касаются репродуктивной оси, такие как гормон роста или тестостерон, также были изучены на предмет их потенциальных метаболических эффектов, но данные слишком скудны, чтобы делать выводы.Роль половых гормонов в CFRD является новой областью, особенно когда пациенты с CF теперь живут во взрослом возрасте и сталкиваются с проблемами полового созревания, фертильности и здоровья костей.

Влияние гормональной терапии на результаты лечения пациентов

Конечная цель лечения CFRD заключается не только в снижении уровня сахара в крови, но и в улучшении общих результатов CF: функции легких, состояния питания, качества жизни и выживания. Гормональная терапия напрямую влияет на эти конечные точки с помощью нескольких механизмов.

Функция легких

Плохой гликемический контроль в CFRD ускоряет потерю принудительного объема выдоха в одну секунду (FEV1), ключевая мера легочной функции. Механизмы многофакторны: гипергликемия ухудшает функцию нейтрофила, увеличивает воспаление дыхательных путей и способствует росту патогенных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa. Исследования показали, что даже умеренные улучшения в A1c (например, снижение на 1%) связаны с клинически значимым замедлением снижения FEV1. Было показано, что инсулиновая терапия, обеспечивая стабильный контроль глюкозы, стабилизирует или улучшает функцию легких в долгосрочных наблюдательных когортах. Новые гормональные методы лечения, которые также обладают противовоспалительными свойствами, такими как агонисты GLP-1, имеют теоретические дополнительные преимущества, хотя данные о человеке еще не доступны.

Питательный статус

Поддержание здорового ИМТ является краеугольным камнем ухода за ХФ. КФРД часто идет рука об руку с потерей веса, из-за как катаболического состояния неконтролируемого диабета, так и повышенных энергетических потребностей частых инфекций. Инсулиновая терапия непосредственно способствует анаболизму — она облегчает поглощение глюкозы в клетках и поддерживает синтез белка. Многие пациенты с ХФ испытывают улучшение аппетита и увеличение веса после того, как они начинают инсулин. Терапия на основе инкретина, с другой стороны, может подавлять аппетит, что повышает осторожность. Однако, если использовать соответствующим образом и в сочетании с агрессивным консультированием по вопросам питания, некоторые пациенты могут извлечь выгоду из улучшенного контроля глюкозы без чистой потери веса. Ключом является индивидуализация.

Качество жизни и выживания

CFRD добавляет значительную нагрузку на лечение к жизни, уже заполненной ежедневным клиренсом дыхательных путей, заменой ферментов и частыми посещениями клиник. Инсулиновые инъекции, мониторинг глюкозы и диетические корректировки могут способствовать эмоциональному стрессу и выгоранию. Гормональная терапия, которая предлагает более простые схемы, такие как комбинированные инсулины или пероральные агенты, может улучшить приверженность и качество жизни. Кроме того, разрыв в выживаемости между пациентами с CF и без диабета сократился в последние десятилетия, в основном из-за лучшего управления как CF, так и CFRD. Раннее и агрессивное использование инсулина считается одним из факторов, лежащих в основе улучшения выживаемости в современных когортах CF.

Несмотря на эти преимущества, остается еще много неизвестных. Оптимальные сроки начала инсулина в CFRD остаются предметом дискуссий. Некоторые эксперты выступают за то, чтобы начать инсулин, как только будет обнаружена какая-либо непереносимость глюкозы, еще до формального диагноза диабета, в попытке сохранить функцию бета-клеток и предотвратить порочный круг глюкотоксичности. Другие предпочитают ждать, пока гипергликемия станет постоянной. Аналогичным образом, роль адъюнктивной гормональной терапии все еще развивается, и необходимы дополнительные исследования для определения того, какие пациенты с наибольшей вероятностью выиграют от каких лекарств.

Новые методы терапии и будущие направления

Ландшафт лечения ФС радикально изменился с появлением модуляторов ФСТ, таких как элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (Трикафта). Эти препараты исправляют основной дефект белка ФСТР, приводя к резкому улучшению функции легких, уровня хлорида пота и качества жизни для многих пациентов. Их влияние на ФСТР представляет собой тему, представляющую большой интерес. Ранние исследования показывают, что модуляторы ФСТР могут улучшить секрецию инсулина и толерантность к глюкозе у некоторых пациентов, возможно, частично восстанавливая функцию протока поджелудочной железы и уменьшая фиброз. Для некоторых людей улучшение достаточно, чтобы отсрочить или даже предотвратить начало клинического ФСДР. Однако не все пациенты реагируют одинаково, и долгосрочные данные о результатах диабета все еще появляются.

Трансплантация островковых клеток была исследована в качестве лечения CFRD, но в настоящее время она ограничена небольшими экспериментальными исследованиями. Проблема заключается в том, что поджелудочная железа в CF часто сильно повреждена, что затрудняет изоляцию островков. Кроме того, пациенты нуждаются в пожизненной иммуносупрессии, которая представляет дополнительный риск для людей с хроническими инфекциями легких.

Другим рубежом является использование ингаляционного инсулина. Поскольку у пациентов с CF уже есть повреждение легких, вдыхание порошкообразного инсулина может показаться нелогичным. Однако в CFRD была изучена ингаляционная композиция под давлением и показала ненижний гликемический контроль по сравнению с подкожным инсулином, без существенных неблагоприятных эффектов на легочную клетку. Удобство ингаляционного инсулина может улучшить приверженность, но его доступность была ограничена с тех пор, как оригинальный продукт был прекращен. Продолжающаяся разработка новых ингаляционных инсулиновых составов может обеспечить вариант без игл для тщательно отобранных пациентов.

Автоматизированные системы доставки инсулина (гибридные насосы замкнутого цикла) быстро продвигаются к диабету 1 типа и в настоящее время проходят тестирование в CFRD. Ранние пилотные исследования показали, что эти системы могут улучшить временную шкалу и уменьшить гипогликемию с минимальным вмешательством пользователя. Учитывая непредсказуемый характер моделей глюкозы CFRD, система замкнутого цикла может быть особенно полезной. Ведутся более крупные многоцентровые испытания, и вполне вероятно, что такая технология станет стандартом ухода за CFRD в течение следующего десятилетия.

Заключение

Гормональная терапия остается в центре управления диабетом, связанным с кистозным фиброзом, с инсулинотерапией как основой, на которой строятся все другие вмешательства. Понимание того, как эти методы лечения влияют на CFRD - не только уровень глюкозы, но и функцию легких, питание и качество жизни - значительно углубилось. Препараты на основе инкретина и другие новые гормональные стратегии дают надежду на более тонко настроенные схемы лечения, которые минимизируют нагрузку и максимизируют пользу. По мере того, как модуляторы CFTR продолжают трансформировать болезнь, и по мере того, как новые технологии, такие как системы замкнутого цикла, становятся более доступными, перспективы для людей с CFRD никогда не были более яркими. В следующем десятилетии, вероятно, будет наблюдаться переход к персонализированной комбинированной гормональной терапии, которая адаптирована к уникальному метаболическому профилю каждого пациента. На данный момент многодисциплинарный подход, который сочетает агрессивное гормональное управление с поддержкой питания, физическими упражнениями и легочной помощью, остается лучшим путем к улучшению результатов.

Для получения более подробной информации о CFRD-менеджменте читатели могут обратиться к руководящим принципам CFRD Фонда кистозного фиброза . Резюме исследований по терапии инкретином в CF можно найти на PubMed , а обновления о влиянии модулятора CFTR на метаболизм глюкозы доступны через Национальный центр биотехнологической информации .