Table of Contents

Кистозный фиброз-связанный диабет: долгосрочный взгляд на осложнения и лечение

Поскольку терапия муковисцидоза (КФ) продолжает увеличивать продолжительность жизни в пятое десятилетие и далее, диабет, связанный с кистозным фиброзом (КФРД), стал одной из наиболее последовательных сопутствующих заболеваний, влияющих на эту популяцию. КФРД — это не просто метаболическая запоздалая мысль; это уникальная форма диабета, которая ускоряет снижение функции легких, усиливает риск инфекции и приводит к микрососудистым и макрососудистым повреждениям. Понимание полного спектра долгосрочных осложнений — от заболеваний почек до сердечно-сосудистых событий — имеет важное значение для клиницистов, пациентов и лиц, осуществляющих уход. Это расширенное руководство опирается на последние данные реестра, консенсусные рекомендации и клинический опыт, чтобы обеспечить практическую, действенную основу для предотвращения и управления длительными последствиями КФРД.

Чем CFRD отличается от других сахарных диабета?

CFRD возникает из комбинации инсулиновой недостаточности и инсулинорезистентности, но его патофизиология отличается от диабета 1 или 2 типа. Основной дефект белка CFTR приводит к утолщению секреций поджелудочной железы, которые препятствуют протокам, вызывая прогрессирующий фиброз и жировую замену островков Лангерганса. Со временем масса бета-клеток снижается, что приводит к недостаточной секреции инсулина. Это усугубляется прерывистой резистентностью к инсулину, обусловленной хроническим системным воспалением, рецидивирующими легочными обострениями и частым использованием глюкокортикоидов.

В отличие от диабета 1 типа, эндогенная выработка инсулина редко прекращается полностью, поэтому диабетический кетоацидоз встречается редко, за исключением крайнего физиологического стресса. В отличие от диабета 2 типа, люди с CFRD часто худые или недоедают, а резистентность к инсулину маскируется низкой жировой гликемией. Гликемическая резистентность также уникальна: выраженная постпрандиальная гипергликемия с сохраненной глюкозой натощак типична на ранних стадиях, что делает оральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) золотым стандартом для диагностики. HbA1c часто вводя в заблуждение низким из-за увеличения оборота эритроцитов от хронического воспаления, что еще больше усложняет скрининг. Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) становится все более ценным, выявляя широкие гликемические экскурсии, которые могут пропустить стандартные тесты, особенно в ночное время и после высококалорийных приемов пищи.

Диагностические критерии и рекомендации по скринингу

Фонд кистозного фиброза рекомендует ежегодный скрининг с 2-часовым OGTT, начинающимся в возрасте 10 лет, для всех людей с CF. CFRD диагностируется, когда глюкоза натощак ≥ 126 мг / дл, или 2-часовая глюкоза ≥ 200 мг / дл. Поскольку острое заболевание может временно повышать глюкозу, рекомендуется подтверждение повторным OGTT после выздоровления. Для стационарных пациентов стойкая гипергликемия (пост-прандиальная ≥ 126 мг / дл или пост-прандиальная ≥ 200 мг / дл), длящаяся более 48 часов во время легочного обострения должна побудить оценку CFRD.

CGM все чаще используется для захвата гликемической изменчивости и постпрандиальных всплесков, которые OGTT может пропустить. CGM также помогает отличить CFRD от стрессовой гипергликемии и предоставляет данные для корректировки дозы инсулина. Новые данные из исследований с использованием CGM свидетельствуют о том, что даже пациенты с нормальными результатами OGTT могут проводить значительное время в гипергликемических диапазонах, особенно после высокожирных, высокоуглеводных блюд, типичных для диетических рекомендаций CF. Это привело к тому, что некоторые центры приняли CGM в качестве рутинного инструмента скрининга для CFRD, хотя формальные руководящие принципы по-прежнему отдают приоритет OGTT.

Долгосрочные осложнения: Перспектива по органу

Хроническая гипергликемия повреждает ткани через передовые конечные продукты гликирования, окислительный стресс, активацию путей полиола и протеинкиназы С и повышенное воспаление. Эти механизмы влияют на почки, глаза, нервы, сердечно-сосудистую систему и - что наиболее важно - уже скомпрометированные легкие. По мере улучшения выживаемости распространенность этих осложнений растет, делая проактивный скрининг и раннее вмешательство более важными, чем когда-либо. Взаимодействие между факторами, специфичными для CF (например, хроническая инфекция, мальабсорбция, гепатобилиарная болезнь) и диабетические осложнения создают уникальный профиль риска, который требует индивидуального мониторинга.

Диабетическая болезнь почек (нефропатия)

Стойкая гипергликемия повреждает клубочковую базальную мембрану, приводя к альбуминурии и прогрессирующей потере функции почек. В CF почки сталкиваются с дополнительными оскорблениями от повторных курсов антибиотиков аминогликозидов (например, тобрамицина), обезвоживания во время обострений и нефротоксических эффектов некоторых модуляторов CFTR. Исследования реестра сообщают, что 20-30% взрослых с CFRD имеют микро- или макроальбуминурию. Конечная стадия заболевания почек остается редкой, но увеличивается, особенно у пациентов с сопутствующей болезнью почек, связанной с CF, такой как нефропатия IgA или нефрит, вызванный лекарственными препаратами. Важно отметить, что ранняя дисфункция почек может быть обратимой с улучшенным гликемическим контролем, подчеркивая необходимость ежегодного скрининга.

Скрининг и управление:

  • Ежегодное соотношение альбумина к креатинину в моче и предполагаемый СКФ начинаются через пять лет после диагностики CFRD.
  • Ингибиторы ангиотензиново-преобразующих ферментов (ACEi) или блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) в качестве ренопротекторной терапии первой линии даже у пациентов с нормотензивной микроальбуминурией.
  • Уровень аминогликозида должен тщательно контролироваться; альтернативные антибиотики следует учитывать при снижении функции почек.
  • Избегайте нефротоксичных комбинаций, таких как одновременный ванкомицин и пиперациллин-тазобактам, когда это возможно.

Диабетическая ретинопатия и потеря зрения

Повышенная глюкоза повреждает капилляры сетчатки, вызывая микроаневризмы, кровоизлияния, экссудаты и — на поздних стадиях — пролиферативную ретинопатию с неоваскуляризацией, которая может привести к слепоте. У общей диабетической популяции ретинопатия является ведущей причиной предотвратимой потери зрения. Среди людей с CFRD распространенность колеблется от 10-20% после десяти лет продолжительности диабета, что ниже, чем у 1 типа, но все еще клинически значимо. Прогрессия ускоряется гипертонией, плохим гликемическим контролем и системным использованием кортикостероидов — все это распространено в CF. Недавнее крупное когортное исследование показало, что риск пролиферативной ретинопатии в CFRD сопоставим с риском пролиферативной ретинопатии при диабете 1 типа при корректировке на продолжительность диабета, подчеркивая необходимость бдительности.

Основные рекомендации:

  • Ежегодный расширенный осмотр глазного дна офтальмологом, имеющим опыт диабетической ретинопатии, даже у бессимптомных пациентов.
  • Лазерная фотокоагуляция или интравитреальные анти-VEGF инъекции могут остановить прогрессирование, если обнаружены на ранней стадии.
  • Цель HbA1c <7,0%, когда безопасны, но индивидуализированные цели необходимы, чтобы избежать гипогликемии. Однако, поскольку HbA1c недооценивает гликемию при ФП, используйте показатели CGM, такие как интервал времени (70-180 мг / дл) в качестве более надежной цели лечения.
  • Беременность у женщин с CFRD требует еще более интенсивного офтальмологического мониторинга из-за ускоренного риска ретинопатии.

Диабетическая нейропатия: периферическая и автономная

Хроническая гипергликемия повреждает периферические и вегетативные нервы. Наиболее распространенным проявлением является дистальная симметричная полинейропатия, проявляющаяся онемением, покалыванием, жжением боли или потерей ощущения при распределении чулок-перчатки. Автономная нейропатия может влиять на желудочно-кишечный тракт (гастропарез), функцию мочевого пузыря, сердечно-сосудистые рефлексы и потоотделение. При КФ вегетативная дисфункция может усугублять существующие мальабсорбцию и дистальный синдром кишечной непроходимости. Субклиническая нейропатия, выявленная исследованиями нервной проводимости, поражает 30–40% взрослых с КФР. Автономная нейропатия, в частности, может ухудшать гастропарез, связанный с КФ, и приводить к непредсказуемому поглощению глюкозы, создавая порочный круг постпрандиальной гипергликемии и поздней гипогликемии.

Стратегии управления:

  • Ежегодные испытания монофиламентов и скрининг порогового восприятия вибрации.
  • При болезненной нейропатии предпочтительны габапентин, прегабалин или дулоксетин; следует избегать трициклических антидепрессантов у пациентов с запорами или риском сердечной аритмии.
  • Для гастропарезов рассмотрим прокинетические средства (метоклопрамид, эритромицин) и небольшие, частые, обезжиренные приемы пищи для улучшения опорожнения желудка.В тяжелых случаях может рассматриваться желудочная электрическая стимуляция.
  • Оценка ортостатической гипотензии с измерениями артериального давления на спине и стоя; советуйте адекватные гидратации и компрессионные чулки, если они положительные.

Легочные осложнения: наиболее критические последствия

Легкое, возможно, является органом, наиболее уязвимым к долгосрочным последствиям CFRD. Гипергликемия ухудшает нейтрофил хемотаксис, фагоцитоз и внутриклеточное бактериальное убийство, делая дыхательные пути CF более восприимчивыми к инфекции Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus и Burkholderia cepacia . Хроническая гипергликемия также способствует провоспалительной среде, ускоряя снижение объема принудительного выдоха в одну секунду (FEV1). Гипергликемия непосредственно ухудшает слизистую очистку дыхательных путей и увеличивает концентрацию глюкозы в жидкости в дыхательных путях, обеспечивая субстрат для роста бактерий.

Многочисленные когортные исследования показали, что начало CFRD связано с более быстрым снижением функции легких. Например, анализ реестра пациентов Фонда CF в США в 2021 году показал, что у пациентов с CFRD был на 30% более высокий риск госпитализации при легочных обострениях и более быстрое ежегодное снижение FEV1 (3-5% в год против 1-2% у лиц без диабета). Важно отметить, что инсулиновая терапия, которая снижает уровень глюкозы в крови, снижает плотность бактерий мокроты и медленное снижение функции легких, подчеркивая прямую связь между гликемическим контролем и здоровьем дыхательных путей. Более свежие данные свидетельствуют о том, что достижение интервала времени > 70% с инсулиновой терапией с помощью CGM может стабилизировать FEV1 в течение 12 месяцев, даже у пациентов с прогрессирующим заболеванием легких.

Клинические последствия:

  • Экран для CFRD на ранней стадии и лечения инсулином, а не пероральными агентами, чтобы использовать анаболическое воздействие инсулина на мышечную и дыхательную функцию.
  • Во время острых обострений, увеличить дозы инсулина по мере необходимости (часто 2-3 раза) и использовать частый мониторинг (каждые 2-4 часа) для поддержания целевого уровня глюкозы.
  • Модуляторная терапия CFTR (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor) может задерживать или улучшать CFRD у некоторых пациентов, хотя доказательства все еще накапливаются.Мониторинг глюкозы внимательно после запуска модуляторов, поскольку некоторые пациенты испытывают быстрое улучшение секреции инсулина, в то время как у других развивается парадоксальная гипергликемия из-за увеличения поглощения калорий.
  • Поощряйте легочную реабилитацию и физические упражнения; физическая активность улучшает чувствительность к инсулину и может помочь сохранить функцию легких.

Сердечно-сосудистые заболевания и макрососудистый риск

Сердечно-сосудистые заболевания исторически недооценивались в КФ из-за ранней смертности. При медианной выживаемости, превышающей 50 лет, все чаще сообщается об инфаркте миокарда, инсульте и сердечной недостаточности. Хроническая гипергликемия ускоряет атеросклероз через дисфункцию эндотелия, окисление липидов и жесткость артерий. Системное воспаление в КФ дополнительно способствует протромботическому состоянию. Анализ реестра 2020 года показал, что взрослые с КФР имели на 40% более высокий риск композиционных сердечно-сосудистых событий (болезнь коронарных артерий, инсульт, заболевание периферических артерий) по сравнению с теми, у кого нет диабета, после корректировки на возраст, генотип КФТР и функцию легких. Примечательно, что картина кальцификации при КФ-связанной болезни коронарных артерий может отличаться, при тяжелых показателях кальция коронарной артерии даже у более молодых пациентов.

Предупредительные меры:

  • Измерять артериальное давление и липидный профиль натощак ежегодно. Инициировать терапию статинами для ЛПНП >100 мг/дл или у пациентов старше 40 лет с ХФРД. Рассмотрим более низкий порог у пациентов с множественными факторами риска.
  • Прекращение курения имеет решающее значение; употребление табака связано как с микрососудистым, так и с макрососудистым риском.
  • Поощряйте регулярную физическую активность, как это допускается, для улучшения чувствительности к инсулину и сердечно-сосудистой системы.
  • Оценить 10-летний риск АСКВД с помощью объединенных когортных уравнений; однако эти уравнения могут недооценивать риск в КФ из-за конкурирующих рисков. Рассмотрим оценку кальция коронарной артерии для пациентов с промежуточным риском.
  • Мониторинг симптомов сердечной недостаточности, особенно у пациентов с модуляторами CFTR, которые могут вызывать смещение жидкости и повышенный сердечный спрос.

Другие возникающие осложнения

Болезнь костей: Пациенты с муковисцидозом уже имеют высокие показатели остеопороза из-за дефицита витамина D, использования глюкокортикоидов и физической бездеятельности. CFRD добавляет нарушение функции остеобластов и повышенную экскрецию кальция в моче, повышая риск переломов, особенно в позвоночнике и ребрах. DXA скрининг каждые 2-3 года рекомендуется для всех взрослых с CFRD. Бисфосфонатная терапия должна рассматриваться для тех, у кого T-оценка < -2,5 или история перелома хрупкости, с тщательным мониторингом функции почек и атипичных переломов бедренной кости.

Печеночные осложнения: CFRD связан с повышенной распространенностью неалкогольной жировой болезни печени и CF-связанной болезни печени. Хроническая гипергликемия способствует стеатозу и фиброзу; тесты функции печени и ежегодное УЗИ брюшной полости являются благоразумными. Транзиторная эластография (FibroScan) может помочь количественно оценить фиброз печени и все чаще используется в клиниках CF. У пациентов с циррозом инсулин требует тщательной корректировки из-за измененного глюконеогенеза и риска гипогликемии.

Питание снижение: Неконтролируемый диабет приводит к катаболической истощения, усугубляя белково-энергетическое недоедание распространено в CF. Инсулиновая терапия не только контролирует глюкозу, но и восстанавливает анаболический баланс, помогая поддерживать или улучшать индекс массы тела. Однако, высококалорийная CF диета может сделать гликемический контроль сложной; сотрудничество с CF-специализированный диетолог имеет важное значение для обеспечения адекватного потребления калорий при оптимизации распределения углеводов.

Инфекционные осложнения: CFRD повышает восприимчивость к нетуберкулезным микобактериям (NTM) инфекции, вероятно, из-за иммунной дисфункции.Скрининг на NTM должен проводиться ежегодно с культурами мокроты, а гликемическая оптимизация должна быть приоритетом у пациентов с болезнью NTM.

Упреждающее управление долгосрочными рисками

Предотвращение осложнений требует комплексного подхода, который вплетает уход за диабетом в ткань легочного и пищевого управления CF. Фонд кистозного фиброза в сотрудничестве с Американской ассоциацией диабета опубликовал консенсусные руководящие принципы, адаптированные к уникальным аспектам CFRD. Модель «эндокринного команджмента CF» - где эндокринолог или специализированный практикующий медсестра видит пациентов во время обычных посещений клиники CF - как было показано, улучшает гликемические результаты, уменьшает госпитализации и повышает удовлетворенность пациентов.

Гликемические цели и технологии мониторинга

Цель HbA1c <7,0% рекомендуется для большинства взрослых, но цели должны быть индивидуализированы. Поскольку HbA1c часто ложно низкий CF из-за увеличения оборота эритроцитов, для принятия решений о лечении предпочтительны самоконтроль глюкозы в крови (SMBG) и CGM. Цели глюкозы перед едой составляют 90-130 мг / дл, а цели после еды - <180 мг / дл. Гипогликемия (<70 мг / дл) следует избегать, особенно у пациентов с гастропарезом или непоследовательным потреблением калорий. Время в диапазоне (70-180 мг / дл) >70% - практическая цель CGM, со временем ниже диапазона <4%.

  • Выполняйте SMBG не менее четырех раз в день: перед едой и перед сном.Постпрандиальные проверки (1-2 часа после еды) необходимы для корректировки дозы инсулина.
  • CGM (например, Dexcom G6, FreeStyle Libre 3) захватывает гликемические узоры, уменьшает нагрузку на палец и обнаруживает ночную гипогликемию и постпрандиальные всплески, которые SMBG может пропустить. Появление калиброванного на заводе, без игл CGM улучшило приверженность.
  • Ежегодный скрининг OGTT должен продолжаться даже после постановки диагноза для переоценки гликемического статуса и требований к инсулину.У пациентов с установленным CFRD OGTT может помочь дифференцировать стойкую гипергликемию, вызванную стрессом.
  • Рассмотрите возможность использования метрик на основе CGM, таких как индикатор управления глюкозой (GMI), в качестве альтернативы HbA1c для мониторинга долгосрочного контроля.

Инсулиновая терапия: краеугольный камень управления CFRD

Инсулин является единственной рекомендованной фармакологической терапией для CFRD. Метформин противопоказан из-за риска молочного ацидоза и отсутствия эффективности в инсулинодефицитных состояниях. Сульфонилурея и другие пероральные средства, как правило, неэффективны и повышают риск гипогликемии. Инсулиновые схемы должны соответствовать высококалорийным, высокоуглеводным диетам, необходимым для поддержания веса. Примерно 50-70% пациентов CFRD можно управлять только с помощью инсулина быстрого действия во время еды (прандиальный режим), особенно на ранних стадиях, когда гипергликемия натощак отсутствует. По мере снижения функции бета-клеток становится необходимым базально-болусный подход.

  • Базально-болусные схемы ( инсулин длительного действия один раз в день плюс инсулин быстрого действия перед едой) обеспечивают гибкий и эффективный контроль. Аналоги длительного действия, такие как инсулин деглудек или гларгин U300, обеспечивают стабильное базальное покрытие с более низким риском гипогликемии.
  • Терапия инсулиновой помпой (непрерывная подкожная инфузия инсулина) является вариантом для мотивированных пациентов, обеспечивая точные корректировки дозы и снижение гипогликемии. Автоматизированные системы доставки инсулина (гибридный замкнутый цикл) изучаются в CFRD и показывают перспективы для улучшения времени в диапазоне.
  • Подсчет углеводов , которому обучает диетолог, специализирующийся на CF, помогает пациентам сопоставлять дозы инсулина с едой, часто с высоким содержанием жира и калорий. Поскольку CF-приемы пищи калорийно плотные, расширенные болюсные варианты (двойная волна или квадратная волна) на насосах или интеллектуальных ручках могут помочь покрыть отложенный постпрандиальный гликемический пик.
  • При легочных обострениях требования к инсулину могут увеличиваться в 2—3 раза; критичны частый мониторинг и титрование дозы. Используйте скользящие шкалы инсулина или алгоритмы коррекции во избежание длительной гипергликемии. После выздоровления дозы инсулина следует снизить для профилактики гипогликемии.

Многопрофильная помощь и комплексное последующее

Оптимальное управление CFRD требует команды, включающей пульмонолога CF, эндокринолога, преподавателя диабета, диетолога, социального работника и фармацевта. Координация ухода за диабетом с обычными посещениями клиники CF улучшает приверженность и результаты. Было показано, что модель эндокринной клиники CF, где уход за диабетом предоставляется наряду с легочной помощью, улучшает гликемический контроль и снижает уровень осложнений. Ежеквартальные посещения позволяют своевременно корректировать инсулин и скрининг осложнений.

Комплексный график последующих действий включает:

  • Ежеквартальные посещения больных сахарным диабетом с обзором данных SMBG/CGM, HbA1c (толкование с осторожностью), корректировка дозы инсулина и оценка питания. Вес тела и ИМТ должны отслеживаться для раннего выявления катаболических состояний.
  • Ежегодный скрининг на микрососудистые осложнения (альбуминурия, ретинопатия, нейропатия), начинающийся через пять лет после диагностики CFRD. Для ретинопатии начните скрининг после 3-5 лет диабета или в возрасте 18 лет, в зависимости от того, что наступит раньше.
  • Плотность костей (DXA) каждые 2–3 года у взрослых; чаще, если на хронических глюкокортикоидах или с историей переломов.
  • Оценка сердечно-сосудистого риска с помощью артериального давления, липидов и 10-летнего показателя риска АСКВД; инициировать статиновую и антигипертензивную терапию, как указано. Рассмотрим электрокардиограмму и эхокардиограмму на исходном уровне у пациентов старше 40 лет.
  • Психосоциальная поддержка при диабете, чувство вины, связанное с питанием, и бремя управления множественными хроническими заболеваниями. Группы поддержки сверстников и направления по психическому здоровью могут улучшить качество жизни. Ежегодно рекомендуется скрининг на депрессию и беспокойство.

Роль модуляторов CFTR в CFRD

Модуляторная терапия CFTR (ivacaftor, lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor) трансформировала лечение CF путем восстановления некоторой функции CFTR. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что модуляторы могут улучшить секрецию инсулина и толерантность к глюкозе у некоторых пациентов, возможно, за счет уменьшения воспаления поджелудочной железы и сохранения массы бета-клеток. Однако эффект является переменным и не все пациенты испытывают улучшение гликемии. Кроме того, модуляторы могут влиять на клиренс инсулина и аппетит, что может потребовать корректировки дозы инсулина. Необходим контроль глюкозы после запуска модулятора, при этом CGM рекомендуется в течение первых 3 месяцев. Интересно, что у некоторых пациентов на элексакафтор-тезакафтор-ивакафторе развилась новая нагрузка на островок поджелудочной железы из восстановленной секреции инсулина. Парадоксальное явление ухудшения толерантности к глюкозе может произойти в первые 6 месяцев, после чего улучшение может потребоваться как увеличение, так и снижение дозы инсулина.

Внешние ресурсы для пациентов и поставщиков

Интегрируя эти стратегии в рутинную помощь, клиницисты могут помочь людям с CFRD жить дольше, более здоровой жизнью с меньшим количеством осложнений. Цель состоит не только в том, чтобы управлять глюкозой крови, но и сохранить функцию легких, защитить здоровье микрососудистой системы и поддерживать общее благополучие. С ранним выявлением, агрессивной инсулинотерапией и скоординированным многодисциплинарным подходом, усиленным новыми технологиями, такими как CGM и автоматизированная доставка инсулина, долгосрочные перспективы для людей с CFRD продолжают улучшаться. Продолжающиеся исследования влияния модуляторов CFTR на функцию поджелудочной железы и разработка инструментов прогнозирования риска CF будут дополнительно совершенствовать управление и уменьшать бремя этой сложной сопутствующей болезни.