Table of Contents

Введение: Клиническое значение бактериального кератита у носителей контактных линз

Бактериальный кератит остается ведущей причиной заболеваемости роговицы и предотвратимой слепоты во всем мире, при этом износ контактных линз представляет собой единственный наиболее важный изменяемый фактор риска в развитых странах. Патогенез этой инфекции представляет собой сложное взаимодействие между защитными механизмами хозяина, факторами бактериальной вирулентности и уникальной микросредой, созданной использованием контактных линз. Понимание этих механизмов имеет важное значение для клиницистов для реализации эффективных стратегий профилактики и для исследователей для разработки новых терапевтических подходов. Годовая заболеваемость микробным кератитом среди пользователей контактных линз колеблется от 2 до 20 на 10 000 носителей в год, в зависимости от типа линз и графика ношения, при ежедневном ношении мягких линз с меньшим риском, чем удлиненные или ортокератологические линзы.

Экономическое бремя бактериального кератита является существенным, при этом прямые медицинские расходы оцениваются в миллиарды долларов ежегодно только в Соединенных Штатах, не включая косвенные затраты на потерю производительности и долгосрочную визуальную реабилитацию. Помимо непосредственной клинической проблемы, бактериальный кератит служит парадигмой для понимания связанных с устройством инфекций и заболеваний, связанных с биопленкой. Эта статья обеспечивает всестороннее исследование патогенеза бактериального кератита у носителей контактных линз, от начальных событий адгезии до разрушительного воспалительного каскада, который может привести к перфорации роговицы и потере зрения.

Система защиты роговицы: почему контактные линзы меняют правила

Здоровая роговица удивительно устойчива к инфекции, защищена несколькими слоями врожденного иммунитета. Слезная пленка содержит антимикробные пептиды, такие как лизоцим, лактоферрин и дефензины; эпителий роговицы образует плотный барьер; и нормальный рефлекс мигания механически очищает мусор и микроорганизмы. Изнашивание контактных линз нарушает эти защитные механизмы через несколько различных механизмов.

Механическое разрушение полярной поверхности

Контактные линзы создают физический барьер, который уменьшает обмен слезной пленкой под линзой, приводя к застою слез и накоплению продуктов обмена веществ. Эта гипоксическая среда, особенно с низкокислородными проницаемыми линзами, вызывает микроэдему роговицы и компрометирует целостность плотного соединения. Даже современные силиконовые гидрогелевые линзы, несмотря на их высокую проницаемость для кислорода, все еще производят измеримые изменения в морфологии эпителиальных клеток и барьерной функции. Исследования продемонстрировали повышенную эпителиальную проницаемость для флуоресцеина и частиц размером с бактерию после всего нескольких часов износа.

Изменение состава слезного фильма

Наличие контактной линзы изменяет распределение и состав слезной пленки. Наблюдается снижение оборота слезной пленки перед линзой и снижение доступности антимикробных молекул на поверхности роговицы. Кроме того, износ контактной линзы может вызывать состояние хронического низкосортного воспаления, с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли-альфа в слезной жидкости. Эта измененная иммунная среда может парадоксальным образом повышать восприимчивость к инфекции, а не усиливать защиту.

Влияние на окулярный микробиом

Было показано, что износ контактных линз изменяет микробиом глазной поверхности, сдвигая состав в сторону грамотрицательных организмов и увеличивая бактериальное разнообразие. Исследования с использованием секвенирования 16S рРНК зафиксировали относительное снижение комменсальных родов, таких как Коринбактерии и Стафилококк эпидермид и увеличение потенциально патогенных грамотрицательных стержней. Этот дисбиоз, вероятно, способствует повышенному риску инфекции, поскольку нормальная комменсальная флора играет роль в исключении патогенов посредством конкурентного ингибирования и производства антимикробных веществ.

Патогенез инфекции: от загрязнения до вторжения в роговицы

Развитие бактериального кератита у владельца контактных линз следует хорошо описанной последовательности событий, каждая из которых представляет собой потенциальную цель для вмешательства.

Шаг 1: Инокуляции поверхности линзы

Инфекция начинается, когда бактерии вводятся на поверхность контактных линз. Общие источники включают в себя загрязненные растворы для ухода за линзами, случаи хранения, водопроводную воду, используемую для полоскания линз, и прямой перенос от рук пользователя или периокулярной кожи. Наиболее часто вовлеченным источником является случай хранения контактных линз, который колонизируется бактериями в течение нескольких дней после использования. Биопленки могут образовываться на поверхностях корпуса, обеспечивая постоянный резервуар организмов, которые загрязняют линзу каждую ночь. Эпидемиологические исследования показали, что до 80% случаев хранения контактных линз содержат потенциально патогенные бактерии, даже когда пользователи сообщают о соответствующих гигиенических практиках.

Шаг 2: Бактериальная адгезия к линзе

Как только бактерии присутствуют в корпусе линзы или на поверхности линзы, они должны прилипать к полимеру линзы, чтобы установить точку опоры. Слияние опосредуется комбинацией неспецифических физико-химических взаимодействий (гидрофобные и электростатические силы) и специфических лиганд-рецепторных взаимодействий с участием бактериальных адгезинов, таких как пилиды, фимбрии и поверхностные белки. Различные материалы линз различаются по своей восприимчивости к бактериальной адгезии. Силиконовые гидрогелевые линзы, несмотря на их клинические преимущества в передаче кислорода, были показаны in vitro для поддержки повышенной адгезии Pseudomonas aeruginosa по сравнению с обычными гидрогелевыми материалами, вероятно, из-за их более высокой поверхностной гидрофобности.

Роль приобретенного слоя белка слезной пленки является критической. В течение нескольких секунд после введения линза покрывается пленкой из слезных компонентов, включая лизоцим, лактоферрин, альбумин и муцины. Эта кондиционирующая пленка может либо способствовать, либо ингибировать бактериальную адгезию в зависимости от специфических белков, вовлеченных и бактериального штамма. Например, лизоцим может связываться с P. aeruginosa и действовать как мост между бактерией и поверхностью линзы, усиливая адгезию. И наоборот, лактоферрин может хелатировать железо и ингибировать рост бактерий, уменьшая количество жизнеспособных адептов.

Шаг 3: Формирование биопленки на объективе и корпусе

После адгезии бактерии начинают размножаться и вырабатывать внеклеточную полимерную матрицу (EPS), состоящую из полисахаридов, белков, нуклеиновых кислот и липидов. Эта биоплёночная матрица заключает в себя бактериальное сообщество, обеспечивая защиту от стрессов окружающей среды, включая антимикробные агенты и иммунную защиту хозяина. Образование биоплёнки на контактных линзах и в случаях хранения является критическим шагом в патогенезе, поскольку она позволяет стойкую колонизацию и повторную инокулирование бактерий на роговицу.

Псевдомонас аэругиноса является плодовитой биопленкой. Его способность производить альгинат и другие экзополисахариды является основным детерминантом вирулентности. Бактерии биопленки демонстрируют резко повышенную толерантность к антибиотикам — до 1000 раз минимальную ингибиционную концентрацию планктонных клеток — из-за матричного барьера, снижения метаболической активности в биопленке и экспрессии генов резистентности. Это объясняет, почему связанные с контактными линзами кератиты могут быть трудно поддаются лечению и почему стратегии, направленные на биопленку, такие как частая замена линз и правильная дезинфекция, необходимы для профилактики.

Шаг 4: Перенос бактерий из линз в Корнею

Бактерии должны быть перенесены с поверхности хрусталика в эпителий роговицы, чтобы произошла инфекция. Этот перенос может произойти через несколько механизмов. Прямой контакт между хрусталиком и роговицей - особенно во время мигания или с плохо подогнанной линзой - может механически истирать эпителий и одновременно осаждать бактерии на поврежденную поверхность. Альтернативно, бактерии могут быть пролиты в плёнку после разрыва хрусталика и накапливаться в резервуаре разрыва между хрусталиком и роговице. Застой плёнки после разрыва хрусталика предотвращает нормальное промывание бактерий, позволяя им прилипать к эпителию роговицы.

Корнеальная эпителиальная микротравма является мощным инициирующим фактором. Даже без явной истирания износ контактных линз вызывает тонкое нарушение эпителиальной десквамации, обнажая лежащие в основе клетки и компоненты базальной мембраны, которые служат рецепторами для бактериальных адгезинов. P. aeruginosa экспрессирует пилюли IV типа, которые связываются с азиало-GM1 ганглиозидными рецепторами на эпителиальных клетках роговицы, процесс, значительно усиленный эпителиальным повреждением. Аналогично Staphylococcus aureus прилипает через фибронектин-связывающие белки к открытым матричным белкам. Сочетание бактериальной адгезии и нарушения эпителиального барьера является воспалительной искрой, которая может привести к фульминантному кератиту.

Шаг 5: Корнеальное вторжение и внутриклеточное выживание

После присоединения бактерии могут вторгаться в эпителиальные клетки роговицы через различные механизмы. P. aeruginosa особенно искусна при входе в клетки-хозяина, используя свою систему секреции III типа для введения эффекторных белков, которые захватывают клеточный механизм и способствуют интернализации. После вторжения бактерии могут выживать и реплицироваться в мембранных вакуолах, избегая обнаружения иммунной системы. Внутриклеточная выживаемость P. aeruginosa в эпителиальных клетках роговицы была продемонстрирована in vitro и может объяснить персистентность инфекции, несмотря на местные антибиотики, которые не могут достичь внутриклеточных организмов.

В этом процессе важную регуляторную роль играет бактериальное кворумное зондирование. В P. aeruginosa системы Лас- и Rhl-сенсорных кворум-сенсорных системах контролируют экспрессию множественных факторов вирулентности, включая экзотоксины, протеазы и компоненты матрицы биопленки. Кворумное зондирование позволяет бактериям координировать свое поведение в ответ на плотность популяции, задерживая экспрессию вредных факторов до тех пор, пока не будет достаточно бактериальной массы, чтобы перегрузить защитные силы хозяина. Эта скоординированная атака объясняет часто внезапное начало и быстрое прогрессирование кератита, связанного с контактными линзами, как только порог достигнут.

Шаг 6: Воспалительный каскад и разрушение тканей

Воспалительный ответ хозяина на бактериальное вторжение — обоюдоострый меч. Первоначально он необходим для очищения бактерий, но чрезмерное или дисрегулятивное воспаление вызывает сопутствующее повреждение ткани роговицы. Рецепторы распознавания образов на эпителиальных клетках роговицы и рекрутированных иммунных клетках распознают связанные с патогеном молекулярные паттерны, такие как липополисахарид, пептидогликан и флагеллин. Это распознавание запускает сигнальный каскад, ведущий к продуцированию цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов.

Нейтрофилы являются преобладающими инфильтрационными клетками при остром бактериальном кератите. Они мигрируют в роговицу из лимбальной сосудистой системы и выделяют батарею деструктивных молекул, включая активные формы кислорода, матричные металлопротеиназы (ММР) и внеклеточные ловушки нейтрофилов. В то время как нейтрофилы имеют решающее значение для бактериального уничтожения, их чрезмерная активация способствует опакиванию роговицы, стромальному плавлению и рубцеванию. ММР-9, в частности, участвует в деградации коллагена роговицы и может привести к истончению роговицы и перфорации, если не контролировать.

Баланс между защитным иммунитетом и разрушением тканей зависит от бактериальных факторов вирулентности. P. aeruginosa секретирует экзотоксин А, который ингибирует синтез белка в клетках-хозяевах, и экзоферменты S и T, которые нарушают актин цитоскелет и способствуют инвазии тканей. Стафилококк aureus производит альфа-токсин, который образует поры в клеточных мембранах, и различные суперантигены, которые могут вызывать гипервоспалительный ответ. Эти факторы вирулентности не только непосредственно повреждают ткань, но и модулируют иммунный ответ хозяина, часто в сторону более разрушительного фенотипа.

Ключевые бактериальные патогены при контактном кератите линз

Хотя многие бактерии могут вызывать кератит у носителей контактных линз, некоторые виды непропорционально ответственны за их факторы вирулентности и экологические предпочтения.

Псевдомонас аэрогиноса

P. aeruginosa является наиболее опасным возбудителем при контактном кератите и наиболее распространенной причиной тяжелых случаев. Этот грам-отрицательный стержень является нозокомиальным патогеном, внутренне устойчивым ко многим антибиотикам. Его связь с использованием контактных линз настолько сильна, что во многих случаях серия P. aeruginosa составляет до 40-60% культуроположных случаев. Организм процветает во влажных средах и может загрязнять случаи линз, водопроводную воду и неадекватно сохраненные многоцелевые растворы. Как описано выше, его арсенал факторов вирулентности включает образование биофилов, секрецию III типа, экзотоксины и кворумное зондирование, что позволяет быстрое, разрушительное инфицирование. Клиническое представление обычно острое, с сильной болью, язвенность роговицы с гнойным экссудатом и часто кольцевое инфильтрат или гипопион. Без агрессивного лечения перфорация рогов

Стафилококк aureus и Коагулаза-отрицательные стафилококки

Стафилококки являются второй наиболее распространенной группой патогенов при контактном кератите. S. aureus является более вирулентным, продуцируя многочисленные токсины и антифагоцитарный белок A. Он может вызывать различные клинические проявления, от легких очаговых инфильтратов до тяжелого язвенного кератита. Коагулазо-отрицательные стафилококки, такие как Staphylococcus epidermidis, являются членами нормальной флоры кожи и менее вирулентны, но остаются значительными из-за их способности образовывать биопленки на поверхности линз. S. epidermidis часто изолирован от случаев контактных линз в составе полимикробной биопленки и может вызывать хронические, индолентные инфекции, которые трудно искоренить из-за множественной лекарственной устойчивости, вызванной образованием биопленки.

Серратия маркесценс

Serratia marcescens, грамотрицательная бацилла, появилась в качестве важного патогена при кератите, связанном с контактными линзами, особенно в случаях, связанных с загрязненными многоцелевыми растворами.Вспышки S. marcescens кератита были прослежены до конкретных партий растворов контактных линз, которые не смогли адекватно дезинфицировать этот организм. Серратия является биопленообразующим организмом с внутренней устойчивостью ко многим консервантам, используемым в продуктах по уходу за линзами.Инфекция может быть тяжелой, хотя обычно менее агрессивной, чем Псевдомонас.

Другие важные патогены

Моракселлы, в частности Моракселлы лакунаты и Моракселлы nonliquefaciens, являются грамотрицательными диплококками, которые могут вызывать кератит у носителей контактных линз, часто связанные с плохой гигиеной и зараженными случаями.Ацинетобактеры baumannii, Клебсиеллы пневмонии, и ЭнтеробактерииЭнтеробактерииЭнтеробактерииБуркхолдерия cepacia комплекс был вовлечен в нозокомиальные вспышки, связанные с загрязненными и

Клинические перспективы: распознавание контактного линзовидного бактериального кератита

Своевременная диагностика бактериального кератита требует высокого показателя подозрения у носителей контактных линз, проявляющих острую окулярную боль, покраснение, фотофобию и снижение зрения. Типичные результаты с щелевой лампой включают эпителиальный дефект роговицы с основным стромальным инфильтратом, часто связанный с большим количеством воспаления, чем при вирусном или грибковом кератите. Клеточная реакция в передней камере (вспышка и клетки) распространена, и гипопион может присутствовать в тяжелых случаях.

Расположение, размер и глубина инфильтрата могут дать подсказки о возбудителе. Большие, центральные, нагноительные язвы со стромальным некрозом и нерегулярной поверхностью являются классическими для P. aeruginosa. Меньшие, маргинальные инфильтраты с меньшим количеством некроза тканей предполагают стафилококковую инфекцию. Однако эти клинические особенности недостаточно специфичны для определения этиологии без микробиологического подтверждения. Соскобы роговицы для пятна Грама, культуры и чувствительности указываются всякий раз, когда подозревается бактериальная этиология.

Одним из наиболее опасных аспектов кератита, связанного с контактными линзами, является его потенциал для быстрого прогрессирования. Пациенты могут утром присутствовать с, по-видимому, небольшим инфильтратом, который к полудню расширился до полномасштабной язвы. Это особенно верно для P. aeruginosa кератита, при котором комбинация бактериальных протеаз и медиаторов воспаления хозяина может растворять строму роговицы в течение нескольких часов. Немедленное направление к офтальмологу для интенсивной антибиотикотерапии является обязательным.

Профилактика: разрыв цепи патогенеза

Поскольку патогенез контактных линз-связанного бактериального кератита хорошо понятен, существует множество возможностей для профилактики.Успешная профилактика опирается на прорыв одного или нескольких этапов в инфекционном каскаде.

Уход за линзами и гигиена

Правильная гигиена линз является краеугольным камнем профилактики. Сюда входит мытье рук с мылом и водой перед обработкой линз, использование свежего многоцелевого раствора каждый раз и никогда не отменять старый раствор. Случаи хранения должны быть опорожнены, промыты и высушены воздухом после каждого использования и заменяться не реже чем каждые три месяца. Контакта с линзами воды следует избегать: никакого плавания, душа или промывания линз водопроводной водой. Эти меры уменьшают шаг прививки за счет минимизации бактериального загрязнения линзы и корпуса.

Ограничение времени ношения линз

Расширенный износ и ночлег контактных линз резко увеличивают риск язвенного кератита, при этом исследования показывают в 5-10 раз повышенный риск по сравнению с ежедневным износом, в зависимости от типа линз. Механизм относится к длительной гипоксии роговицы, уменьшению слезоточивости и усилению бактериального присоединения к линзе. Пациентам следует рекомендовать удалять линзы перед сном, если специально не предписано для длительного ношения. Дневная одежда должна быть только по умолчанию для большинства пациентов.

Антимикробные линзы и их растворы

Последние инновации включают в себя материалы контактных линз, предназначенные для уменьшения бактериальной адгезии и образования биопленки. Разработаны пропитанные серебром линзы, корпуса линз и растворы с антимикробными добавками (такие как поликватерний-1, миристамидопропилдиметиламин или этилендиаминтетрауксусная кислота). Некоторые многоцелевые растворы содержат агенты, которые разрушают биопленки или усиливают уничтожение устойчивых организмов. Хотя эти технологии обещают, они являются дополнением, а не заменой надлежащей гигиены.

Обучение пациентов и мониторинг

Наиболее мощным профилактическим средством является обучение пациентов. Многие случаи бактериального кератита встречаются у лиц, которые считают себя совместимыми, но участвуют в необнаруженных рискованных действиях, таких как использование просроченных растворов, иногда сон в линзах или не замена случаев. Специалисты по уходу за глазами должны предоставлять устные и письменные инструкции при каждом посещении и рассматривать объективные тесты, такие как окрашивание флуоресцеина поверхности роговицы для обнаружения субклинических повреждений. Регулярные последующие встречи позволяют укрепить безопасные привычки.

Принципы лечения

Лечение бактериального кератита у носителей контактных линз должно руководствоваться тяжестью инфекции и вероятным патогеном. Эмпирическая терапия обычно включает в себя актуальные антибиотики широкого спектра действия, такие как укрепленный аминогликозид (тобрамицин или гентамицин) в сочетании с укрепленным цефалоспорином (цефазолином) или коммерческим фторхинолоном (моксифлоксацин или гатифлоксацин). Высокая доза и частое введение (каждые 15-30 минут первоначально) необходимы для достижения терапевтических концентраций в строме роговицы и преодоления механизмов бактериальной резистентности, включая переносимость, связанную с биопленкой.

В тяжелых случаях госпитализация может потребоваться для интенсивной местной терапии и мониторинга осложнений, таких как перфорация роговицы. Как только доступны результаты культуры и чувствительности, антибиотики могут быть адаптированы к конкретному организму. Роль дополнительных методов лечения, таких как местные кортикостероиды для модуляции воспаления, остается спорной, но может уменьшить рубцевание, если используется после адекватного уничтожения бактерий. Время начала стероидов имеет решающее значение: слишком рано и инфекция может ухудшиться; может произойти слишком поздно и чрезмерное рубцевание. Большинство экспертов рекомендуют подождать по крайней мере 24-48 часов эффективной антибиотикотерапии до добавления стероидов.

Новые исследования и будущие направления

Исследования патогенеза бактериального кератита, связанного с контактными линзами, продолжают выявлять новые цели для профилактики и лечения. Области активного исследования включают разработку контактных линз, которые выделяют антимикробные пептиды в ответ на обнаружение бактерий, покрытия на основе наночастиц, которые предотвращают образование биопленки, и стратегии вакцинации, нацеленные на белки секреции P. aeruginosa типа III. Понимание роли глазного микробиома в устойчивости к колонизации может привести к пробиотическим стратегиям, чтобы вытеснить патогены. Наконец, диагностические платформы в реальном времени с использованием ПЦР или секвенирования следующего поколения могут революционизировать скорость и точность идентификации патогенов, что позволяет более точно, раннее лечение.

Для практикующего специалиста по уходу за глазами важно быть в курсе этих событий, но основой управления остается обучение пациентов, строгая гигиена и быстрое распознавание инфекции.Понимая патогенез в деталях, клиницисты могут ориентировать свои профилактические рекомендации на конкретные шаги, которые наиболее актуальны для каждого пациента.

Для дальнейшего чтения о соответствии контактным линзам и риске см. CDC Healthy Contact Lens Wear and Care. Отличный обзор биопленки при контактных линзах доступен из NCBI: Biofilm Formation in Contact Lens-Related Keratitis. Американская академия офтальмологии предоставляет краткое руководство по AAO: Contact Lens-Related Eye Infections. Для подробных микробиологических данных статья NCBI StatPearls о бактериальном кератите предлагает комплексную эпидемиологию. Наконец, новые материалы линз рассматриваются в PubMed: антимикробная технология контактных линз.