Понимание кистозного фиброза-связанного диабета (CFRD)

Связанный с кистозным фиброзом диабет (CFRD) является наиболее частой сопутствующей патологией у людей с CF. Он возникает из-за прогрессирующего рубцевания поджелудочной железы, фиброза и жировой инфильтрации, которые постепенно разрушают бета-клетки островков Лангерганса. В отличие от диабета 1 типа, некоторая эндогенная секреция инсулина сохраняется в течение многих лет, даже десятилетий. В отличие от диабета 2 типа, резистентность к инсулину, как правило, мягкая, за исключением случаев острого стресса, инфекций или использования кортикостероидов. CFRD поражает примерно 20% подростков и 40-50% взрослых с CF, с ростом заболеваемости по мере улучшения выживаемости. Диагноз традиционно опирается на 2-часовой пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT), показывающий глюкозу натощак ≥126 мг / дл или 2-часовое значение ≥200 мг / дл. Также может использоваться для диагностики HbA1c ≥6,5%, но HbA1c может быть

Постепенная потеря массы бета-клеток означает, что гипергликемия сначала появляется только после еды, но по мере развития болезни развивается гипергликемия натощак. Сроки и характер дефицита инсулина отличаются от других типов диабета, который формирует фармакологическую стратегию. Кроме того, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, присутствующая у 85-90% пациентов с муковисцидозом, дополнительно осложняет метаболизм глюкозы, поскольку недопоглощенные питательные вещества недоступны для регулирования реакций инкретина и опорожнения желудка. Хроническое воспаление, рецидивирующие инфекции, измененная кишечная микробиота и высококалорийные потребности в питании, необходимые для поддержания веса, влияют на гомеостаз глюкозы. Понимание этих основных механизмов важно перед выбором лекарств, снижающих уровень глюкозы.

Фармакологический ландшафт для CFRD

Основная цель медикаментозной терапии в CFRD — достижение почти нормальной гликемии, не вызывая чрезмерного набора веса, ухудшения недоедания или повышения риска гипогликемии.Инсулин остается краеугольным камнем, но пероральные средства и другие добавки могут рассматриваться у отдельных пациентов при условии соблюдения их ограничений.

Инсулиновая терапия

Инсулин непосредственно заменяет дефицитную эндогенную секрецию и может быть титрован в соответствии с переменным потреблением углеводов, типичным для CF. Доступны несколько рецептур инсулина, каждая с различной фармакодинамикой, которая должна быть понята в контексте физиологии CF.

  • Аналоги быстрого действия (лиспрол, аспарт, глюлизин) имеют начало 10-15 минут, пик в 30–90 минут и последние 3–5 часов. Они предпочтительны для покрытия во время еды, потому что их можно вводить непосредственно перед или после еды, что способствует неустойчивому аппетиту. Их быстрый клиренс снижает позднюю гипогликемию.
  • Регулярный инсулин короткого действия работает в течение 30 минут, достигает пика в 2–3 часа и длится 5–8 часов. Его более медленное всасывание часто приводит к несоответствующему постпрандиальному охвату и более высокому риску поздней гипогликемии, что делает его менее желательным выбором в CFRD по сравнению с быстрыми аналогами.
  • NPH промежуточного действия имеет пиковую активность в 4—8 часов и продолжительность 12—18 часов. Иногда его применяют в двухдневных режимах, но переменная абсорбция из-за измененной подкожной ткани при CF делает его менее предсказуемым. Многие клиницисты избегают NPH, за исключением очень стабильных пациентов.
  • Аналоги длительного действия (глигран U-100/U-300, детемир, деглудек) обеспечивают относительно плоский базальный профиль инсулина. Ультрадолгая продолжительность действия Деглудека (более 42 часов) может снизить нагрузку на инъекции до одного раза в день, но его длительная активность может маскировать гипогликемию, если быстро необходимы корректировки дозирования.

Дозирование в CFRD должно учитывать несколько факторов: повышенную чувствительность к инсулину во время стабильного здоровья (общая суточная доза часто начинается при 0,3-0,5 единиц / кг / день) и значительную резистентность к инсулину во время острых обострений, использование кортикостероидов или системных инфекций. Многие клиницисты принимают базально-болусный режим с инсулином быстрого действия во время еды плюс одна или две ежедневные базальные инъекции. Терапия инсулиновой помпой (непрерывная подкожная инфузия инсулина) предлагает дополнительную гибкость, особенно для пациентов с гастропарезом, работа в ночную смену или сильно изменчивые графики приема пищи. Постоянный мониторинг глюкозы (CGM) стал стандартом для точной настройки дозирования инсулина и выявления постпрандиальных экскурсий и бессимптомной гипогликемии. Обзор 2022 года в Педиатрический диабет подчеркивает преимущества CGM и насосной терапии в CFRD для

Пероральные гипогликемические агенты

Пероральные средства не являются первой линией для CFRD, но они могут иметь место у пациентов с легкой непереносимостью глюкозы, сохраненной функцией бета-клеток и низким риском побочных эффектов. Доказательная база ограничена, и каждый класс приносит уникальные проблемы в популяции CF.

  • Сульфонилмочевины (глипизид, глимепирид) стимулируют секрецию инсулина, закрывая чувствительные к АТФ калиевые каналы на бета-клетках. Они могут вызывать гипогликемию, увеличение веса и снижение эффективности по мере снижения функции бета-клеток. Нерегулярное всасывание желудочно-кишечного тракта и нарушение функции печени при CF затрудняют титрование дозы. Однако они могут принести пользу пациентам с очень ранним CFRD, которые все еще имеют значительный эндогенный инсулиновый резерв, особенно если они не могут переносить несколько ежедневных инъекций.
  • Метформин снижает печеночный глюконеогенез и улучшает периферическую чувствительность к инсулину без стимуляции высвобождения инсулина. Наибольший риск у него представляет лактоацидоз, беспокойство у пациентов с ХФ, у которых часто имеется некоторая степень печеночного стеатоза, нарушение функции почек (eGFR <45 мл/мин является противопоказанием) или хроническая гипоксемия. Метформин также часто вызывает тошноту, диарею и дискомфорт в животе, что может ухудшить CF-связанное недоедание. Некоторые клиницисты считают метформин только у пациентов с сопутствующим ожирением или метаболическим синдромом, после тщательной оценки печеночной и почечной чувствительности и при тщательном мониторинге толерантности к ГИ.
  • Ингибиторы DPP-4 (ситаглиптин, линаглиптин) потенцируют гормоны инкретина, приводя к глюкозозависимой секреции инсулина и уменьшению глюкагона. Они имеют низкий риск гипогликемии и нейтральны по весу. Небольшие обсервационные исследования и одно небольшое рандомизированное контролируемое исследование предполагают, что они могут быть безопасными и, возможно, эффективными в CFRD, но большие рандомизированные испытания отсутствуют. Их можно считать второй линией для пациентов, которые не могут использовать инсулин, но имеют адекватную функцию бета-клеток.
  • Ингибиторы SGLT2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин) снижают уровень глюкозы в моче за счет увеличения экскреции глюкозы. Они несут в себе риски истощения объема, эвгликемического диабетического кетоацидоза (ДКА) и инфекций мочевыводящих путей. В CF, где риск ДКА повышен во время инфекций и исходный объемный статус часто незначителен, эти агенты обычно противопоказаны вне исследовательских установок. Некоторые испытания изучают более низкие дозы, но клинических рекомендаций не существует.
  • Агонисты рецепторов GLP-1 (лираглутид, семаглутид) стимулируют секрецию инсулина и медленное опорожнение желудка. Они часто вызывают тошноту и рвоту, и они были связаны с панкреатитом — особенно опасным сценарием у пациентов с CF, уже подверженных риску воспаления поджелудочной железы. Использование не рекомендуется.

Клиницисты, назначающие пероральные средства для CFRD, должны начинать с низких доз, медленно титровать и внимательно следить за неблагоприятными эффектами и потерей эффективности, поскольку функция бета-клеток со временем ослабевает.

Добавить лекарства

Вдыхаемый инсулин (Афреза) изучался в небольших когортах CF, поскольку он производит быстрый скачок уровня инсулина после ингаляции. Однако он может вызывать кашель и бронхоспазм у пациентов с нарушенной функцией легких, ограничивая его использование. Прамлинтид, аналог амилина, который задерживает опорожнение желудка и подавляет глюкагон, добавляет тошноту и риск гипогликемии, что делает его непривлекательным у недоедающих пациентов. На практике инсулин остается единственной терапией для подавляющего большинства пациентов CFRD, а вспомогательные лекарства редко используются.

Фармакокинетические и фармакодинамические соображения в CF

CF глубоко изменяет всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарств. Эти изменения должны учитываться при назначении лекарств от диабета.

поглощение

Панкреатическая недостаточность вызывает жировую мальабсорбцию, что снижает биодоступность липофильных препаратов, таких как сульфонилмочевина и некоторые инсулиновые составы. Быстрый желудочно-кишечный транзит и кишечное воспаление дополнительно ограничивают лекарственное воздействие. Для пероральных агентов хроническое время с помощью заместительной терапии панкреатических ферментов может улучшить абсорбцию. Инсулиновое всасывание из подкожной ткани может быть неустойчивым из-за изменения кровотока, отека или липодистрофии в местах инъекции. Вдыхаемый инсулин сталкивается с уменьшением площади поверхности легких, утолщением слизи и нарушением альвеолярного всасывания из-за хронической инфекции и воспаления. Для минимизации вариабельности многие клиницисты предпочитают аналоги инсулина быстрого действия и избегают препаратов длительного действия, которые полагаются на депообразование, вместо этого используют инсулиновые помпы или дважды в день дозируют базальные аналоги.

Метаболизм и клиренс

Печеночный стеатоз, цирроз и портальная гипертензия распространены при СФ, ухудшая активность ферментов цитохрома P450. Может накапливаться сульфонилмочевина, метаболизируемая CYP2C9 (например, глимепирид, глипизид), повышая риск гипогликемии. Инсулин очищается как печенью, так и почками. Болезнь почек, связанная с СФ (нефрокальциноз, амилоидоз), может продлевать действие инсулина и усиливать риск гипогликемии. Функция почек должна контролироваться по крайней мере ежегодно; ингибиторы почек метформина и SGLT2 требуют коррекции дозы или избегания, когда ЭГФР падает ниже 45 мл/мин. Ингибиторы ДПП-4, такие как ситаглиптин и саксаглиптин, выводятся через почки, поэтому дозы должны быть снижены в основном при гепатобилиарной болезни и не требуют корректировки дозы, что делает его потенциально более безопасным у пациентов с СФ с скомпрометированными

Взаимодействие наркотиков

Пациенты с СС часто принимают несколько лекарств, которые взаимодействуют с лекарствами от диабета. Важными взаимодействиями являются:

  • Модуляторы CFTR (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor) влияют на ферменты метаболизации лекарственных средств. Ивакафтор является умеренным индуктором CYP3A4, потенциально снижая воздействие сульфонилмочевины, которые являются субстратами CYP3A4. Элексакафтор ингибирует несколько ферментов CYP, которые могут повышать уровень таких препаратов, как ситаглиптин. Эти взаимодействия могут потребовать корректировки дозы. Последние данные также свидетельствуют о том, что модуляторы CFTR могут улучшать секрецию инсулина, но это отдельно от фармакокинетических взаимодействий.
  • Макролидные антибиотики (азитромицин) ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию сульфонилмочевины, повышая риск гипогликемии.Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) могут вызывать дисгликемию, как гипогликемию, так и гипергликемию, усложняя управление дозой инсулина.
  • Кортикостероиды, применяемые при воспалении дыхательных путей или аллергическом бронхолегочном аспергиллезе, вызывают резистентность к инсулину и повышают уровень глюкозы в крови. Требования к инсулину могут удвоиться во время курсов преднизона в высоких дозах. Закрытие мониторинга глюкозы и проактивные корректировки дозы инсулина являются обязательными. Некоторые центры осуществляют плановое увеличение дозы инсулина в начале стероидной терапии.
  • Физии поджелудочной железы не взаимодействуют напрямую, но улучшение пищеварения жиров может стабилизировать постпрандиальные паттерны глюкозы. Обеспечение правильного приема ферментов помогает уменьшить гликемическую изменчивость.

Доказательные рекомендации по лечению для CFRD

Фонд кистозного фиброза и Американская диабетическая ассоциация опубликовали консенсусные руководящие принципы, которые обеспечивают основу для фармакологического управления.

  • Инсулин является первичной терапией после подтверждения CFRD. Предпочтительным подходом является базально-болусная схема (аналоги быстрого действия при приеме пищи плюс базальный инсулин длительного действия) или инсулиновая помпа.
  • Пероральные средства не являются первой линией.Метформин может рассматриваться у пациентов с легкой гипергликемией натощак, сохраненной функцией бета-клеток, и без значимого заболевания печени или почек, но только при бдительном мониторинге.Сульфонилмочевины и ингибиторы ДПП-4 имеют ограниченную роль.
  • Ингибиторы SGLT2 и агонисты GLP-1 не рекомендуются вне клинических испытаний из-за проблем безопасности.
  • Самоконтроль уровня глюкозы в крови, включая как пред-, так и постпрандиальные значения, имеет важное значение. CGM настоятельно рекомендуется за его способность захватывать гликемические паттерны и уменьшать неосознанность гипогликемии.
  • Во время острого заболевания, госпитализации или операции дозы инсулина часто необходимо увеличивать, иногда с внутривенными вливаниями инсулина для поддержания целевого уровня глюкозы.
  • Управление питанием должно быть интегрировано: высококалорийные диеты, постоянное потребление углеводов (обычно от 30 до 60 г на прием пищи в зависимости от индивидуальных потребностей) и правильное время ферментов поджелудочной железы поддерживают гликемический контроль.

Для получения более подробной информации, CFRD Clinical Care Guidelines Фонда CFRD обеспечивает комплексные алгоритмы. Стандарты Американской диабетической ассоциации по уходу включают в себя специальный раздел CFRD. Подробный обзор фармакологии инсулина в CF можно найти в , эта статья в , . Новые данные о непрерывном мониторинге глюкозы и терапии инсулиновой помпой обсуждаются в , обзор 2022 года в , педиатрический диабет .

Особые ситуации и будущие направления

Управление диабетом во время беременности при ХФ требует особого внимания. Инсулин является единственным рекомендуемым агентом во время беременности, потому что пероральные агенты не имеют данных о безопасности и могут пересекать плаценту. Цели глюкозы более строгие (постфаст <95 мг/дл, 1-часовой постпрандиальный <140 мг/дл), а потребность в инсулине часто увеличивается по мере прогрессирования беременности. После родов дозы должны быстро снижаться. Еще одним сложным сценарием является использование высоких доз кортикостероидов для обострений заболеваний легких; инсулин может быть инициирован или усилен даже до повышения глюкозы, на основе ожидаемого эффекта резистентности к инсулину. Некоторые центры используют скользящие шкалы инсулина во время острой болезни, но протоколы базального боли более эффективны и связаны с лучшими результатами.

Сами респираторные обострения часто вызывают значительную гипергликемию из-за гормонов стресса и провоспалительных цитокинов. Во время таких эпизодов дозы инсулина могут быть увеличены на 30-50% даже без кортикостероидов. Управление CFRD после трансплантации легких является еще одной областью, требующей тщательного внимания: иммуносупрессивные схемы (такролимус, кортикостероиды) повышают резистентность к инсулину, и инфекционная профилактика может дополнительно взаимодействовать. В этой обстановке базально-болусный инсулин остается основой, но пероральные агенты иногда рассматриваются под руководством экспертов. Обзор 2020 в ] Лечение диабета обсуждает эти проблемы перитрансплантации.

Исследования изучают, могут ли модуляторы CFTR, восстанавливая некоторую функцию поджелудочной железы, задерживать или даже обращать CFRD у некоторых пациентов. Ранние данные свидетельствуют о том, что элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор может улучшить секрецию инсулина у подмножества лиц с остаточной функцией бета-клеток. Если это подтвердится, это может сместить фармакологическую парадигму от замены инсулина к стратегиям, которые защищают и сохраняют массу бета-клеток. Между тем, достижения в системах доставки инсулина с замкнутым циклом (искусственная поджелудочная железа) тестируются в CFRD, обещая автоматизировать управление глюкозой и улучшить качество жизни. Недавние пилотные исследования показывают, что гибридные системы с замкнутым циклом могут улучшить время в диапазоне и уменьшить гипогликемию у взрослых с CFRD, предполагая будущее, где технология играет центральную роль.

Другая область активного исследования - роль гормонов инкретина в CFRD. Секреция глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), по-видимому, нарушена в CF, но использование агонистов рецепторов GLP-1 ограничено желудочно-кишечными побочными эффектами. Однако двойные агонисты (например, тирзепатид) или агенты, которые сочетают действия GIP и GLP-1, могут когда-нибудь принести пользу, если улучшится переносимость. На данный момент они остаются экспериментальными в CF.

Заключение

Фармакологическое управление диабетом у пациентов с муковисцидозом формируется уникальной биологией болезни, измененной обработкой лекарств и необходимостью гибкого дозирования для учета переменного состояния питания и интеркуррентных заболеваний. Инсулин остается самой безопасной и эффективной терапией, с аналогами быстрого действия и базальными аналогами длительного действия или насосной терапией, образующей основу лечения. Оральные агенты имеют ограниченную, тщательно отобранную роль, в первую очередь у пациентов с ранним заболеванием и сохраненной функцией бета-клеток. Клиницисты должны быть бдительными в отношении лекарственных взаимодействий, функции печени и почек, влияния модуляторов CFTR на метаболизм лекарств и постоянно существующего риска гипогликемии и недоедания. С интеграцией CGM, технологии инсулиновой помпы и новых методов лечения перспективы достижения превосходного гликемического контроля в CFRD продолжают улучшаться, поддерживая лучший питательный статус, функцию легких и долгосрочную выживаемость.