Table of Contents

Что такое медикаментозная потеря слуха и тиннитус?

Медикаментозная потеря слуха, клинически называемая ототоксичностью, относится к функциональному нарушению структур внутреннего уха, в частности, улитки и вестибулярной системы, вызванному воздействием определенных фармацевтических агентов. Тиннитус, восприятие звука в отсутствие внешнего акустического стимула, часто сопровождает эту потерю слуха и может представлять собой звон, жужжание, шипение, рев или щелкающие звуки. Эти условия могут быть временными или постоянными, односторонними или двусторонними и могут проявляться в течение нескольких часов или месяцев после начала приема препарата. Клиническая презентация широко варьируется: некоторые пациенты испытывают тонкую высокочастотную потерю слуха, обнаруживаемую только с помощью аудиометрии, в то время как другие развивают внезапное, изнурительное головокружение или постоянный тиннитус, который нарушает сон и повседневную функцию. Понимание основных механизмов, выявление лекарств высокого риска и реализация эффективных стратегий профилактики и управления имеет важное значение для клиницистов по всем специальностям и для пациентов, которые зависят от этих часто спасающих жизнь методов лечения.

Механизмы ототоксичности

Ототоксические препараты повреждают тонкие сенсорные волосковые клетки улитки, нейроны спирального ганглия, отвечающие за передачу слуховых сигналов в мозг, или стрий васкуляриз, поддерживающие ионный баланс эндолимфы. Аминогликозидные антибиотики, например, поступают в волосковые клетки по каналам механотрансдукции и вызывают внутриклеточный окислительный стресс, приводя к апоптозу и необратимой гибели клеток. Химиотерапевтические агенты на основе платины, такие как цисплатин, образуют аддукты ДНК и генерируют реактивные формы кислорода, которые подавляют антиоксидантную защиту клетки. Луповые диуретики уменьшают эндохлеарный потенциал, ингибируя котранспортер Na-K-2Cl в стриях васкуляриза, который может вызывать временные пороговые сдвиги, но может стать постоянным при высоких кумулятивных дозах или длительном воздействии.

Также может поражаться вестибулярная система, продуцирующая симптомы головокружения, головокружения, осциллопсии и дисбаланса. Некоторые препараты продуцируют тиннитус через прямое раздражение слухового нерва или центральных слуховых путей, даже при отсутствии измеримой потери слуха. Генетические предрасположенности, такие как мутации в митохондриальной ДНК (например, m.1555A>G), резко повышают восприимчивость к ототоксичности аминогликозидов, иногда приводя к глубокой потере слуха после одной стандартной дозы. Понимание этих механизмов имеет решающее значение для разработки целевых защитных стратегий и для признания того, что ототоксичность — это не одно явление, а спектр травматических паттернов.

Общие ототоксические лекарства

Аминогликозидные антибиотики

К этому классу относятся гентамицин, тобрамицин, амикацин, стрептомицин и неомицин. Они мощны против грамотрицательных бактерий, но несут высокий риск кохлеотоксичности и вестбулотоксичности. Риск увеличивается при кумулятивной дозе, длительности терапии и одновременном применении других ототоксичных средств. Оценка заболеваемости потерей слуха колеблется от 2% до 25% в зависимости от режима, практики мониторинга и популяции пациентов. Стрептомицин особенно вестбулотоксичен, при этом гентамицин часто влияет как на кохлеарную, так и на вестибулярную функцию. Тобрамицин несколько менее ототоксичен, чем гентамицин, но все же несет значительный риск, особенно у пациентов с муковисцидозом, получающих повторные курсы.

Химиотерапия на основе платины

Цисплатин и карбоплатин широко используются в солидных опухолях, включая рак легких, яичников, яичек и рак головы и шеи. Цисплатин вызывает высокочастотную потерю слуха у 40-80% взрослых и даже более высокие показатели у детей, причем в некоторых исследованиях сообщается о частоте, превышающей 90% в педиатрических популяциях, получающих кумулятивные дозы выше 400 мг / м2. Ототоксичность связана с дозой и кумулятивна, и она почти всегда постоянна. Карбоплатин немного менее ототоксичен при введении в стандартных дозах, но схемы высоких доз, используемые при трансплантации стволовых клеток, могут привести к существенному ухудшению слуха. Оксалиплатин, платиновый агент третьего поколения, редко вызывает значительную потерю слуха, что делает его предпочтительным вариантом, когда приоритетом является аудиологическая консервация.

Луп диуретики

Фуросемид, буметанид и этакриновая кислота являются мощными диуретиками, применяемыми при сердечной недостаточности, почечной болезни и гипертонии. Они вызывают обратимую потерю слуха при внутривенном введении в высоких дозах, но необратимое повреждение может произойти, если дозы чрезмерны или если одновременно используются другие ототоксичные препараты. Этиакриновая кислота считается более ототоксичной, чем фуросемид, и ее следует избегать у пациентов с ранее существовавшей потерей слуха, когда существуют альтернативы. Потеря слуха от петлевых диуретиков обычно двусторонняя и затрагивает все частоты, хотя высокие частоты обычно затрагиваются в первую очередь.

Салицилаты и нестероидные противовоспалительные препараты

Аспирин в высоких дозах — обычно превышающий 6 граммов в день для таких состояний, как ревматоидный артрит — часто вызывает обратимый тиннитус и легкую потерю слуха. Эффект зависит от дозы и обычно проходит в течение нескольких дней после прекращения приема препарата. Другие НПВП, такие как ибупрофен, напроксен и индометацин, были связаны с потерей слуха, особенно при длительном использовании или в высоких дозах. Механизм включает снижение кохлеарного кровотока и прямое повреждение волосяных клеток. Пациенты, которые полагаются на ежедневные НПВП при хронической боли, должны быть проконсультированы об этом риске и предложен периодический аудиологический скрининг.

противомалярийные препараты

Квинин и его производные, включая хлорохин и гидроксихлорохин, могут продуцировать тиннитус и высокочастотную потерю слуха, которая обычно обратима при прекращении.Хлорохин также был связан с необратимой ототоксичностью в некоторых случаях, особенно при длительной терапии. Учитывая широкое использование гидроксихлорохина при аутоиммунных состояниях, таких как волчанка и ревматоидный артрит, клиницисты должны поддерживать высокий индекс подозрения на ототоксичность в этой популяции пациентов и документировать исходную аудиометрию перед началом длительной терапии.

Другие наркотики

  • Макролидные антибиотики, такие как эритромицин и азитромицин, могут вызывать транзиторный тиннитус и потерю слуха при высоких внутривенных дозах, особенно у пациентов с почечными или печеночными нарушениями.
  • Ванкомицин несет ототоксический риск, особенно в сочетании с аминогликозидами или у пациентов с почечной недостаточностью. Риск, по-видимому, является дозозависимым и более выраженным при длительной терапии.
  • Определенные антинеопластические агенты , включая винкристин, винбластин и блеомицин, были вовлечены, хотя и реже, чем платиновые соединения. Эти агенты обычно вызывают высокочастотную потерю слуха, которая может быть обратимой при уменьшении дозы.
  • Оптические отические препараты, содержащие неомицин, такие как кортиспорин, могут вызывать повреждение кохлеарной перепонки, если перфорирована барабанная перепонка. Целостность мембраны тимпании всегда должна подтверждаться перед прививанием ототоксичных капель в ухо.
  • [[ФЛТ:0]] Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 [[ФЛТ:1]], такие как силденафил и тадалафил, имеют редкие сообщения о внезапной сенсорной потере слуха, что побуждает FDA предупреждать пациентов о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться за медицинской оценкой, если они испытывают внезапную потерю слуха.
  • Луповые диуретики , как отмечалось выше, но также тиазидные диуретики в высоких дозах были связаны с легкой потерей слуха у восприимчивых лиц.

Факторы риска ототоксичности

Дозировка и продолжительность

Более высокие кумулятивные дозы, длительные курсы лечения и высокие пиковые концентрации в сыворотке увеличивают риск. Для аминогликозидов обычное однодневное дозирование снижает ототоксичность по сравнению с несколькими суточными дозами, поскольку позволяет проводить интервал без лекарств, который позволяет восстанавливать волосковые клетки. Для цисплатина кумулятивные дозы выше 300-400 мг/м2 несут резкое увеличение частоты потери слуха. Для петлевых диуретиков риск наиболее высок при быстром внутривенном введении в высоких дозах.

Почечные нарушения

Многие ототоксические препараты устраняются почечно. Нарушение функции почек приводит к длительному воздействию препарата, повышая риск повреждения внутреннего уха. Тесный мониторинг уровней препарата и корректировка доз имеют решающее значение у пациентов с хроническим заболеванием почек или острой травмой почек. Уравнение Коккрофта-Гольф следует использовать для оценки клиренса креатинина и корректировки дозирования ототоксинов, очищенных почками.

Генетическая восприимчивость

Мутация митохондриальной 12S рРНК m.1555A>G предрасполагает людей к ототоксичности аминогликозидов даже в стандартных дозах. Эта мутация присутствует примерно в 0,5-2% общей популяции, но гораздо чаще встречается в определенных этнических группах. Тестирование на эту мутацию рекомендуется перед началом терапии аминогликозидами у пациентов с семейной историей потери слуха или в популяциях с высокими показателями носителей. Другие генетические варианты, влияющие на транспортеры лекарств и антиоксидантные ферменты, находятся в стадии исследования и могут в конечном итоге направлять персонализированное дозирование.

Одновременное воздействие шума

Существующая ранее шумовая потеря слуха или воздействие громкого шума во время ототоксической терапии могут синергетически ухудшать повреждение.Комбинация цисплатиновой химиотерапии и громкого шумового воздействия, например, вызывает больший кохлеарный ущерб, чем одно только оскорбление. Пациентам на ототоксичных препаратах следует рекомендовать избегать шума в рекреационных целях, использовать защиту слуха в профессиональных условиях и ограничивать воздействие персональных аудиоустройств в больших объемах.

Возраст и уже существующая потеря слуха

Очень маленькие дети и пожилые люди более уязвимы. Неонаты имеют незрелую функцию почек и сниженный клиренс ототоксичных препаратов, в то время как их развивающиеся слуховые системы особенно чувствительны к оскорблению. У пожилых людей может быть возрастная потеря слуха, что делает их менее терпимыми к дополнительной кохлеарной травме, а пресбикус может маскировать ранние ототоксические изменения на аудиометрии.

Взаимодействие наркотиков

Комбинирование двух или более ототоксических агентов значительно усиливает риск. Сочетание аминогликозидов с петлевыми диуретиками, например, производит синергетическую ототоксичность. Некоторые лекарства также могут изменять метаболизм или экскрецию лекарств, потенцируя ототоксичность. Ванкомицин и аминогликозиды следует использовать вместе только при крайней необходимости и с тщательным мониторингом как уровней лекарств, так и аудиологической функции.

Стратегии профилактики

Оценка предварительной обработки

Базовая аудиометрия должна быть выполнена для всех пациентов, которым назначено получение известных ототоксических препаратов, особенно тех, которые, как ожидается, получат высокие кумулятивные дозы. Для аминогликозидов генетическое тестирование мутации m.1555A>G может идентифицировать лиц с высоким риском. Предварительно существующие потеря слуха и функция почек должны быть документально подтверждены. Следует принять тщательную историю лекарств для выявления предыдущих ототоксических воздействий и любых параллельных ототоксических препаратов.

Тщательное дозирование и мониторинг

Применение весового или зонально-под-кривого дозирования для карбоплатина и цисплатина. Мониторинг аминогликозида терапевтическим препаратом с измерением корыто- и пиковых уровней помогает поддерживать эффективность при минимизации токсичности. Однократно-ежедневное дозирование аминогликозидом предпочтительнее многократных суточных доз. Для петлевых диуретиков используют наименьшую эффективную дозу и избегают быстрого внутривенного введения. При применении ванкомицина поддерживают уровни корыта между 10-20 мкг/мл и рассматривают аудиологический мониторинг для длительных курсов.

Отопротекторные агенты

Несколько соединений были изучены для предотвращения ототоксичности без снижения эффективности препарата. N-ацетилцистеин и натрий тиосульфат показали перспективность в моделях на животных и некоторых клинических испытаниях. Натрий тиосульфат в настоящее время используется у педиатрических пациентов, получающих цисплатин для локализованной гепатобластомы, где было показано, что он уменьшает потерю слуха без ущерба для выживания. D-метионин и аспирин были исследованы, но еще не являются стандартными. Эбселен , глутатионпероксидаза миметик, находится в клинических испытаниях для цисплатиновой ототоксичности. Дальнейшие исследования необходимы, прежде чем эти агенты станут широко доступными.

Альтернативный выбор лекарств

По возможности выберите менее ототоксичные альтернативы. Например, фторхинолоны могут заменить аминогликозиды при многих инфекциях. Для гипертонии вместо диуретиков с высокой дозой петли тиазида могут применяться тиазидные диуретики. При раке карбоплатин может быть заменен цисплатином, когда приоритетом является сохранение слуха, хотя эффективность должна рассматриваться в каждом конкретном случае. При ревматоидном артрите альтернативные болезнетворные модифицирующие антиревматические препараты могут рассматриваться у пациентов, у которых развивается тиннитус из салицилатов высокой дозы.

Регулярный контроль аудиовизуальной

Пациенты, принимающие ототоксические препараты, должны проходить последовательную аудиометрию, включая исходные данные, во время лечения и после завершения. Высокочастотное тестирование слуха до 12-16 кГц может обнаружить ранние кохлеарные изменения, прежде чем они повлияют на частоты речи. Если обнаруживается значительный пороговый сдвиг, определяемый как увеличение на 20 дБ или более на любой частоте, лечащая команда должна рассмотреть снижение дозы, замену препарата или прекращение лечения, если это клинически возможно. Доступны автоматизированные протоколы мониторинга ототоксичности и могут упростить наблюдение в оживленных клинических практиках.

Управление ототоксичностью

Раннее признание

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любом новом начале тиннитуса, полноте в ушах, трудности с пониманием речи или головокружении. Медицинские работники должны действовать быстро, когда отмечаются изменения слуха. Подтвержденный вопросник, такой как инвентарь тиннитуса, может помочь количественно оценить влияние тиннитуса на качество жизни.

Медицинские вмешательства

Если ототоксичность выявлена, первым шагом является остановка или замена ототоксичного средства под медицинским наблюдением. Обратимая ототоксичность от петлевых диуретиков или высоких доз аспирина часто проходит в течение нескольких дней после прекращения приема. Необратимое повреждение от аминогликозидов или цисплатина требует адаптации и реабилитации. Для внезапной сенсорной потери слуха, возможно, связанной с медикаментозным лечением, кортикостероиды могут рассматриваться через пероральные или внутритимпанические пути, хотя доказательства ототоксичной внезапной потери слуха ограничены. Управление тиннитусом может включать звуковую терапию, когнитивно-поведенческую терапию, а в некоторых случаях и такие лекарства, как трициклические антидепрессанты или бензодиазепины, хотя они не помечены и должны использоваться с осторожностью.

Реабилитация слуха

  • Слуховые аппараты — Современные цифровые слуховые аппараты с направленными микрофонами, алгоритмами снижения шума и частотно-специфическим усилением могут улучшить понимание речи у пациентов с остаточной слуховой аппаратностью.Слуховые аппараты с открытой подголовником особенно полезны для пациентов с высокочастотной потерей слуха, которые сохраняют хорошую низкочастотную слуховую аппаратуру.
  • Кохлеарные имплантаты — Для тяжелой до глубокой двусторонней потери слуха, особенно от цисплатина, кохлеарная имплантация обеспечивает значительную пользу. Многие центры теперь предлагают имплантацию на ранней стадии потери слуха для оптимизации результатов. Исследования показывают, что реципиенты кохлеарных имплантатов, которые потеряли слух ототоксичности, достигают показателей восприятия речи, сопоставимых с показателями других этиологий.
  • Ассистивные подслушивающие устройства — FM-системы, усиленные телефоны, телевизионные подслушивающие системы и устройства оповещения могут улучшить связь в конкретных средах.
  • Аудиологическая реабилитация — Обучение чтению речи, стратегиям общения и консультированию по эмоциональному воздействию потери слуха. Группы поддержки пациентов с ототоксической потерей слуха могут обеспечить ценную поддержку сверстников.

вестибулярная реабилитация

Пациентам с проблемами баланса от вестибулотоксических препаратов может помочь вестибулярная физиотерапия. Упражнения, способствующие центральной компенсации, такие как стабилизация взгляда и упражнения на привыкание, могут уменьшить головокружение и риск падения. Упражнения Которна-Кукси являются хорошо установленным протоколом вестибулярной реабилитации. Пациентам с двусторонней вестибулярной потерей может потребоваться специализированная терапия, ориентированная на переподготовку баланса и профилактику падения.

Прогноз и долгосрочные результаты

Прогноз зависит от препарата, дозы, продолжительности и факторов пациента. Обратимые ототоксины, такие как петлевые диуретики и салицилаты, как правило, имеют отличное восстановление, если их поймать на ранней стадии. Аминогликозид-индуцированная потеря слуха часто является постоянной, хотя некоторое восстановление в первые несколько недель возможно у меньшинства пациентов. Ототоксичность цисплатина почти всегда является постоянной и может продолжать ухудшаться после окончания лечения из-за задержки кохлеарной травмы. Дети, получавшие цисплатин, подвергаются высокому риску пожизненной потери слуха, что влияет на развитие языка, успеваемость и социальное функционирование. Раннее вмешательство со слуховыми аппаратами или кохлеарными имплантатами может смягчить эти эффекты.

Регулярное наблюдение с помощью аудиологии рекомендуется в течение нескольких лет после ототоксичного воздействия, особенно у выживших после детского рака. Тиннитус может сохраняться даже при стабильной потере слуха; управление тиннитусом с помощью когнитивно-поведенческой терапии и звуковой терапии может улучшить качество жизни. Пациенты с постоянной потерей слуха должны быть оценены на предмет пользы для инвалидов и размещения на рабочем месте по мере необходимости.

Новые исследования и будущие направления

Текущие исследования направлены на выявление биомаркеров ототоксичности, которые могут предсказать повреждение до того, как оно станет клинически очевидным. Генетический скрининг вариантов восприимчивости может стать обычным делом по мере снижения стоимости секвенирования. Отопротекторные препараты, такие как эбселен , ингибиторы пероксидазы глутатиона и STAT3 находятся на доклинической и ранней клинических стадиях. Кроме того, генная терапия для содействия регенерации волосковых клеток изучается на животных моделях с использованием векторов AAV для доставки факторов транскрипции, таких как Atoh1, хотя применение человеком остается на годы.

Клинические испытания продолжают оценивать эффективность натрий-тиосульфата в различных типах опухолей, а также пенициллямина и витамина E для ототоксичности аминогликозидов.В Американской академии отоларингологии-хирургии головы и шеи и Американской ассоциации речевого языка-слышания опубликованы клинические рекомендации по мониторингу ототоксичности, которые регулярно обновляются.Исследовательские агенты, такие как KENA-004 и ORC-13661 разрабатываются специально для профилактики ототоксичности цисплатина.Национальный институт по глухоте и другим коммуникационным расстройствам продолжает финансировать исследования отопротекции и восстановления слуха.

Заключение

Медикаментозная потеря слуха и тиннитус являются значительными, часто предотвратимыми причинами нарушения слуха, которые влияют на пациентов на протяжении всей жизни. Осведомленность среди врачей и пациентов является первой линией защиты. Благодаря базовой аудиологии, тщательному управлению дозами, фармаконадзору и регулярному мониторингу частота и тяжесть ототоксичности могут быть уменьшены. Для тех, кто испытывает постоянные повреждения, современная реабилитация слуха предлагает существенное улучшение общения и качества жизни. По мере продолжения исследований лучшие прогностические инструменты и защитные методы лечения будут дополнительно минимизировать влияние этих основных препаратов на слуховое здоровье. Клиницисты должны оставаться бдительными, консультировать пациентов проактивно и сотрудничать с аудиологами для обеспечения оптимальных результатов.

Дополнительные ресурсы