Table of Contents

Что такое Thiazolidinediones?

Тиазолидиндионы (TZD) являются пероральными антигипергликемическими агентами, которые улучшают чувствительность к инсулину путем активации пероксисомы пролифератор-активированного рецепторного гамма (PPAR-γ). Этот ядерный рецептор модулирует экспрессию генов, участвующих в адипогенезе, поглощении глюкозы и липидном метаболизме. Два основных препарата в этом классе - пиоглитазон и розиглитазон. Одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в конце 1990-х и начале 2000-х годов, они широко использовались в качестве терапии второй или третьей линии для диабета 2 типа, часто в сочетании с метформином, сульфонилмочевиной или инсулином. Несмотря на их способность снижать гемоглобин A1c и поддерживать гликемический контроль, их использование снизилось из-за проблем безопасности сердечно-сосудистой системы и появления значительного неблагоприятного эффекта, связанного со скелетом: повышенный риск переломов.

Химическая структура TZDs включает кольцо тиазолидина-2,4-диона, которое необходимо для связывания PPAR-γ. Розиглитазон (торговое название Avandia) и пиоглитазон (Actos) отличаются по своей аффинности связывания и эффектам нисходящего потока - пиоглитазон имеет немного более слабую активацию PPAR-γ, но также может взаимодействовать с PPAR-α, придавая ему более благоприятный липидный профиль. Из-за этих различий риск перелома кажется последовательным для обоих агентов, хотя некоторые обсервационные исследования предполагают незначительно более высокую опасность с розиглитазоном.

Исторически сложилось так, что TZD считались прорывом в управлении резистентностью к инсулину. Однако по мере накопления данных о безопасности регулирующие органы вводили ограничения на их использование. FDA выпустило в 2011 году сообщение о безопасности в отношении сердечно-сосудистых рисков розиглитазона, а более поздние предупреждения подчеркнули опасность переломов. Сегодня пиоглитазон чаще назначается, чем розиглитазон, но оба требуют тщательного рассмотрения здоровья костей до начала лечения.

Доказательства, связывающие TZD с переломами костей

Клинические пробные сигналы

Первые явные доказательства неблагоприятного эффекта на кости были получены в ходе исследования ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial, 2006), в котором рандомизировано 4360 пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа на розиглитазон, метформин или глибурид. Женщины, получавшие розиглитазон, имели значительно больше переломов, особенно верхней руки, руки и ноги, чем женщины в группах сравнения. В исследовании RECORD, в котором оценивался розиглитазон, добавленный к метформину или сульфонилмочевине, аналогичная картина возникла: женщины испытывали увеличение риска переломов на 40-70%, в то время как мужчины демонстрировали меньшее, часто незначительное увеличение. В исследовании DREAM, оценивающем розиглитазон у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, также наблюдалось увеличение переломов, в основном у женщин.

Последующие анализы из исследования ACCORD и из исследования диабета по делам ветеранов (VADT) подтвердили эти результаты. ACCORD сообщил о 30% более высокой частоте переломов среди женщин, использующих розиглитазон, по сравнению с другими методами лечения, снижающими уровень глюкозы. Объединенный анализ пяти крупных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованный в Диабетология в 2014 году, обнаружил общее соотношение коэффициентов переломов 1,42 для женщин (95% CI 1,18-1,71) и 1,13 для мужчин (95% CI 0,90-1,41).

Мета-анализ и данные наблюдений

Многочисленные мета-анализы подтвердили и количественно оценили опасность. В 2016 году Мета-анализ сообщили об относительном риске 1,45 переломов у женщин и 1,20 у мужчин (последний не достиг статистической значимости.] Более поздний мета-анализ с 2020 года, охватывающий 22 исследования с более чем 2,5 миллионами участников, сообщил о объединенном относительном риске 1,35 для любого перелома у женщин (95% CI 1,25-1,46) и 1,17 для мужчин (95% CI 1.02-1,34), теперь достигающем статистической значимости и у мужчин.Обсервационные исследования предоставили реальные доказательства: канадская когорта из более чем 200 000 взрослых обнаружила, что использование TZD было связано с 35% более высоким риском перелома бедра у женщин и 20% более высоким риском у мужчин (]FDA Safety Communication.

Риск появляется в течение первого года использования и сохраняется при продолжающемся воздействии. Места перелома преимущественно непозвоночные: запястье, плечевая кость, бедро и стопа. Переломы бедра особенно беспокоят из-за их высокой заболеваемости и смертности в пожилом населении. Важно отметить, что переломы позвонков, характерные для постменопаузального остеопороза, не значительно повышены, что свидетельствует о четкой структуре хрупкости костей, вызванной TZD.

Риск перелома по сравнению с изменением плотности костей

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) примерно на 1-2% в год было зарегистрировано у пользователей TZD, что сопоставимо с ранней потерей в постменопаузе. Эта потеря особенно влияет на корковую кость в бедре и предплечье, что согласуется с наблюдаемым распределением переломов. Исследования с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) показывают, что потеря МПКТ, вызванная TZD, не зависит от исходной МПКТ, что означает, что даже пациенты с нормальной костной массой подвергаются риску, хотя у пациентов с ранее существовавшей остеопенией или остеопорозом наблюдается наибольшее абсолютное увеличение риска. Систематический обзор 2022 года в Osteoporosis International обнаружил, что средняя потеря МПКТ в общем бедре после двух лет терапии TZD составляет около 2,5% - величина, которая удваивает риск перелома бедра у пожилых людей.

Примечательно, что риск переломов может быть недооценен только из-за изменений в МПК. Некоторые исследования показывают, что ТЗД также ухудшают качество костей, в частности, они снижают прочность костей независимо от плотности за счет изменений в коллагеновой сшивке и микроархитектуре. Исследования периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения (HR-pQCT) показали, что пользователи ТЗД имеют более тонкие кортикальные слои и меньше объем трабекулярной кости, чем не-пользователи, соответствующие для МПК.

Механизмы TZD-индуцированной потери костей

PPAR-γ и мезенхимальная судьба стволовых клеток

PPAR-γ экспрессируется в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга, остеобластах и остеокластах. При активации PPAR-γ ТЗД наклоняют баланс дифференциации мезенхимальных стволовых клеток от остеобластогенеза к адипогенезу. Это уменьшает количество костообразующих остеобластов и увеличивает адипогенез костного мозга. Исследования гистоморфометрии у животных и человека подтверждают снижение скорости образования костей и уменьшение трабекулярной толщины. Эффект опосредуется в первую очередь через изоформу PPAR-γ2, которая преимущественно экспрессируется в адипоцитах и предшественниках остеобластов. В моделях нокаутирующих мышей удаление PPAR-γ в мезенхимальных стволовых клетках полностью предотвращает потерю костной массы, вызванную TZD, подтверждая центральную роль этого пути.

Остеобластная активность и резорбция костей

В дополнение к подавлению образования, TZD могут повышать активность остеокластов посредством повышения регуляции активатора рецепторов ядерного фактора-κB-лиганда (RANKL) и снижения уровня остеопротегерина. Чистый эффект - это отрицательный баланс костей: резорбция кости либо увеличивается, либо остается неизменной, в то время как формирование костей снижается. Маркеры, такие как проколлаген типа 1 N-концевой пропептид (P1NP) падают, в то время как C-телопептид (CTX) часто повышается или остается стабильным. Некоторые исследования также показали, что TZD увеличивают выработку склеростина, ингибитора Wnt, сигнализирующего о том, что дальнейшие подавления активности остеобластов. Этот двойной механизм - снижение образования и увеличение резорбции - создает быстрый и устойчивый дефицит кости.

Другие скелетные эффекты

Помимо пути PPAR-γ, TZD могут ухудшать местную продукцию инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), который обычно поддерживает образование костей. Они также могут изменять гомеостаз кальция и фосфата, хотя эти механизмы менее хорошо установлены. Исследования на грызунах показывают, что у животных, получавших TZD, развиваются более тонкие коры, снижается трабекулярное число и нарушаются свойства костного материала, что коррелирует с увеличением частоты переломов в контролируемых тестах на загрузку. В биопсии костей человека воздействие TZD связано с уменьшением толщины остеоидов и времени отставания минерализации, что указывает на состояние низкого костного оборота, которое может ухудшить восстановление микроповреждений.

Влияние на качество костей помимо плотности

Новые данные свидетельствуют о том, что ТЗД влияют на костный коллаген и минерализацию. Модели на животных показывают, что лечение ТЗД увеличивает соотношение незрелых и зрелых перекрестных связей коллагена, что приводит к снижению костной жесткости. Кроме того, индуцированные ТЗД изменения в составе жира костного мозга могут мешать нормальному механизации остеоцитов. Эти эффекты неплотности могут объяснить, почему риск переломов возрастает больше, чем ожидалось от снижения только МПКТ.

Популяции пациентов подвергаются наибольшему риску

Женщины в постменопаузе

Половой диморфизм является надежным открытием: женщины, особенно те, которые прошли менопаузу, имеют значительно более высокий риск переломов, чем мужчины. Дефицит эстрогена уже ускоряет потерю костной массы, и TZDs усугубляют этот эффект. В ADOPT частота переломов у женщин на розиглитазоне составляла 9,3 на 1000 пациенто-лет против 3,5 на 1000 для метформина. Женщины в постменопаузе, использующие TZD, имеют примерно вдвое больший риск переломов у не-пользователей. Механизм может включать модуляцию эстрогена активности PPAR-γ; у женщин в постменопаузе отсутствие эстрогена усиливает подавление остеобластов, вызванных TZD.

Пожилые взрослые

Возраст является независимым фактором риска. Пациенты старше 65 лет имеют более высокие абсолютные показатели переломов, даже если относительный риск увеличения схож в разных возрастных группах. Немощность, саркопения и нарушение баланса увеличивают вероятность падений, что часто приводит к переломам. Особенно опасно сочетание вызванной TZD хрупкости костей и возрастного риска падения. Исследование, проведенное в базе данных Kaiser Permanente Northern California, показало, что у пользователей TZD в возрасте 70 лет и старше частота переломов бедра составляла 14,5 на 1000 человеко-лет, по сравнению с 8,2 на 1000 у непользователей.

Пациенты с уже существующим остеопорозом или низкой МДП

Лица с низкой костной массой или предшествующим переломом хрупкости наиболее уязвимы. TZD могут ускорить потерю костной массы, быстро толкая пациентов с остеопенией в остеопоротический диапазон. Национальный фонд остеопороза рекомендует избегать TZD у пациентов с предшествующим переломом хрупкости или T-баллом ниже -2,5 (]Bone Health & Фонд остеопороза. У пациентов с историей перелома запястья или бедра абсолютный риск увеличения с терапией TZD может быть до 2-3 дополнительных переломов на 100 пациенто-лет.

Продолжительность терапии и кумулятивное воздействие

Риск перелома зависит от дозы и продолжительности. Мета-анализ шести исследований показал относительные риски 1,3 для ≤12 месяцев терапии, 1,5 для 12-24 месяцев и 1,7 для >24 месяцев. Долгосрочные пользователи сталкиваются с наибольшей опасностью, и риск сохраняется даже после прекращения, хотя он может уменьшаться с течением времени. В когортном исследовании 2018 года из Дании было обнаружено, что риск перелома оставался повышенным в течение по крайней мере двух лет после прекращения TZD, предполагая, что дефицит костной ткани не является быстро обратимым. Поэтому ограничение воздействия TZD является ключевой профилактической стратегией.

Связанные с диабетом и лекарственные взаимодействия

Сам диабет ухудшает микроархитектуру костей через гипергликемию, вызванную окислительным стрессом и накоплением передовых конечных продуктов гликирования (AGEs). Поперечно-сшивающий коллаген AGEs, снижая прочность костей и увеличивая хрупкость. Нейропатия и ретинопатия увеличивают риск падения. Параллельные лекарства, такие как петлевые диуретики, глюкокортикоиды, ингибиторы протонного насоса и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, могут дополнительно поставить под угрозу здоровье костей. Перед началом TZD необходим тщательный обзор лекарств; особое внимание следует уделять лекарствам, вызывающим ортостатическую гипотензию или седацию.

Регулятивные действия и клинические рекомендации

В 2011 году FDA ограничило дозирование розиглитазона из-за сердечно-сосудистых проблем, но риск переломов уже был отмечен на этикетке. Маркировка Пиоглитазона была обновлена в 2016 году, чтобы включить предупреждение о переломах костей у женщин. Стандарты медицинской помощи Американской диабетической ассоциации (ADA) теперь рекомендуют использовать ТЗД с осторожностью у пациентов с высоким риском переломов, особенно женщин в постменопаузе. Использование FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) рекомендуется перед началом терапии (]ВОЗ FRAX. Многие руководящие принципы теперь перечисляют ТЗД как вариант только после метформина и когда другие агенты были рассмотрены, отражая накапливающиеся скелетные доказательства.

Клинические последствия и управление

Предварительная оценка лечения

Перед назначением ТЗД клиницисты должны оценить риск переломов с помощью проверенных инструментов, таких как FRAX. Для пациентов с 10-летней большой вероятностью остеопоротического перелома, превышающей 20% или с историей хрупкого перелома, следует избегать ТЗД. Базовый DXA рекомендуется для женщин в постменопаузе, мужчин ≥50 лет и всех с дополнительными факторами риска. Проверить сывороточный кальций, 25-гидроксивитамин D и паратиреоидный гормон для выявления и коррекции дефицита костной ткани до начала терапии.

Кроме того, просмотрите историю падения пациента. Те, у кого было два или более падений в прошлом году, подвергаются очень высокому риску перелома и не должны назначаться ТЗД, если это абсолютно не необходимо и не сопровождается агрессивными мерами профилактики падения. Электромиография или исследования нервной проводимости могут быть оправданы, если подозревается периферическая нейропатия.

Мониторинг во время терапии

Для пациентов, уже принимающих TZD, повторение DXA каждые 1-2 года. Добавки витамина D (800-2000 МЕ / день) и адекватное потребление кальция (1000-1200 мг / день из рациона или добавок) имеют важное значение. Хотя обычные маркеры костного оборота не рекомендуются повсеместно, они могут быть полезны в конкретных случаях - например, если потеря МДД быстрая или если добавляется антирезорбтивная терапия. Низкий пост CTX (ниже 100 нг / мл) может указывать на подавленное формирование костей и помогать принимать решения о прекращении TZD. Стратегии профилактики падения - включая обзор лекарств, чтобы избежать седации или гипотонии, физиотерапия для баланса и силы и оценки безопасности дома - должны быть реализованы проактивно.

Когда прекратить или добавить защитные агенты

Если у пациента развивается перелом с низкой травмой или наблюдается значительная потеря МДД (например, >5% в бедре в течение 1-2 лет), прекратить ТЗД и перейти на альтернативное лекарство от диабета. Для пациентов, которые не могут прекратить (например, из-за отказа всех других агентов), рассмотреть возможность добавления антирезорбтивного агента, такого как бисфосфонат (алендронат, эстадронат) или деносумаб. Рандомизированное исследование 2015 года показало, что алендронат 70 мг в неделю предотвращал потерю МДД в бедре в течение 18 месяцев. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что ралоксифен может ослабить потерю костной массы, вызванную ТЗД, у женщин в постменопаузе, но это не одобрено FDA. Консультация со специалистом по здоровью костей рекомендуется в сложных случаях.

Предотвращение падения как основная стратегия

Поскольку многие связанные с TZD переломы являются результатом падений, многогранная программа профилактики падения может значительно снизить риск. Экран для ортостатической гипотензии, отлучить или избежать лекарств, вызывающих головокружение или седативное действие, рекомендовать витамин D для улучшения мышечной силы и назначать контролируемые программы упражнений, которые включают тренировку баланса и сопротивления. Американская диабетическая ассоциация (ADA) подчеркивает скрининг риска падения в рамках комплексного лечения диабета (]ADA Стандарты медицинской помощи при диабете . когортное исследование 2019 года показало, что пользователи TZD, которые участвовали в программах профилактики падения, имели на 40% более низкую частоту переломов, чем те, кто этого не делал.

Альтернативные лекарства от диабета с безопасностью скелета

В настоящее время доступно множество препаратов, снижающих уровень глюкозы, которые имеют нейтральные или благоприятные эффекты на кости. Выбор альтернативы часто является самым простым способом избежать риска переломов, связанных с TZD.

  • Метформин: терапия первой линии; многочисленные обсервационные исследования не показывают неблагоприятного риска переломов и, возможно, незначительного защитного эффекта от переломов бедра.
  • Сульфонилмочевины: Нейтральные по метаболизму костей, но несут риски гипогликемии и увеличения веса, что может увеличить риск падения.Использовать с осторожностью у пожилых людей.
  • Ингибиторы SGLT2 (канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин): Первоначальные опасения в исследовании CANVAS о риске переломов с канаглифлозином не были воспроизведены в более крупных мета-анализах. Текущие данные свидетельствуют об общем нейтральном или даже полезном воздействии на МДД, возможно, опосредованном потерей веса и улучшением физической функции. С осторожностью использовать у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек или высоким риском переломов (]Обзор PubMed.
  • Агонисты рецепторов GLP-1 (лираглутид, семаглутид, дулаглутид): Эти агенты способствуют потере веса и могут улучшить маркеры образования костей. Данные о риске переломов неоднозначны, но в значительной степени обнадеживают. Они являются разумными кандидатами на замену TZD, особенно у пациентов, которым необходимо снижение веса.
  • Ингибиторы DPP-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин): Исследования на животных показывают возможное снижение активности остеокластов, а данные о людях не показывают повышенного риска переломов.
  • Инсулин: Экзогенный инсулин не оказывает прямого негативного влияния на кости, хотя гипогликемия может усиливать падения. Он остается безопасным вариантом для пациентов, которым требуется интенсивный контроль глюкозы и высокий риск переломов.

При переходе от TZD учитывайте индивидуальные факторы пациента: те, у кого ожирение, могут извлечь выгоду из агонистов GLP-1; те, у кого сердечная недостаточность или хроническое заболевание почек, могут извлечь выгоду из ингибиторов SGLT2; а те, у кого непереносимость к другим агентам, могут использовать ингибиторы DPP-4 или сульфонилмочевину. У пациентов с установленным остеопорозом лучшими альтернативами являются метформин, ингибиторы DPP-4 или инсулин, поскольку они имеют самые обнадеживающие данные о костях.

Практические рекомендации для клиницистов

  1. Выполните структурированную оценку риска переломов , используя FRAX и клинические факторы риска, прежде чем начинать TZD.
  2. Порядок исходного DXA для всех женщин в возрасте ≥50 лет и мужчин в возрасте ≥60 лет, а также для любого пациента с дополнительными факторами риска (предварительный перелом, использование глюкокортикоидов, низкая масса тела, семейная история перелома бедра).
  3. Ограничить продолжительность TZD до кратчайшего периода, необходимого для достижения гликемических целей. Стремитесь к ≤12 месяцам терапии, когда это возможно, особенно у пациентов с высоким риском.
  4. Пациенты-консультанты явно о повышенном риске переломов. Поощряйте их сообщать о падениях, переломах и любой новой боли в костях.Предоставьте письменные учебные материалы.
  5. Мониторинг здоровья костей ежегодно: повторение DXA при ненормальном или развитии других факторов риска; проверка статуса витамина D и кальция; добавка по мере необходимости.
  6. Приоритетное предотвращение падения с предписаниями упражнений, согласованием лекарств и оценкой безопасности дома.
  7. Опиши немедленно , если происходит перелом хрупкости или если МПК существенно снижается. Переключайтесь на альтернативный агент с лучшей безопасностью скелета.
  8. Посоветуйтесь со специалистом (эндокринологом, специалистом по здоровью костей) для пациентов с установленным остеопорозом или тех, кто требует продолжения терапии TZD с одновременным антирезорбтивным лечением.
  9. Оставайтесь в курсе с меняющимися доказательствами. FDA продолжает обновлять маркировку для TZDs FDA TZD изменение маркировки . Обзор стандартов ADA по уходу ежегодно.

Новые исследования и будущие направления

Недавние исследования изучают, могут ли определенные аналоги TZD или селективные модуляторы PPAR-γ сохранять гликемические преимущества без токсичности для костей. Например, балаглитазон и другие частичные агонисты показали меньший адипогенный эффект в доклинических моделях. Необходимы клинические испытания для определения того, могут ли эти агенты отделить метаболическую эффективность от скелетного вреда. Кроме того, исследования роли PPAR-γ в механосенсировании остеоцитов могут привести к ко-терапии, которая защищает кость, позволяя использовать TZD. В то же время, самым безопасным подходом остается использование TZD только у пациентов с низким риском переломов и тщательно контролировать здоровье костей.

Заключение

Тиазолидиндионы остаются фармакологически отличным классом, который может эффективно улучшать чувствительность к инсулину и гликемический контроль при диабете 2 типа. Однако устоявшееся повышение риска переломов, обусловленное PPAR-γ-опосредованным подавлением образования костей, повышенной резорбцией костей и ускоренной потерей МДД, требует тщательного отбора пациентов и систематического мониторинга. Женщины (особенно в постменопаузе), пожилые люди и те, у кого уже есть дефицит костей, сталкиваются с самой высокой опасностью. С богатым арсеналом альтернативных лекарств от диабета, которые в настоящее время доступны - большинство из которых имеют нейтральные или полезные скелетные эффекты - TZD должны быть зарезервированы для тщательно отобранных пациентов, у которых гликемические преимущества явно перевешивают скелетные риски, и даже тогда используются в самой низкой эффективной дозе для кратчайшей необходимой продолжительности. Интегрируя здоровье костей в рутинную помощь при диабете, клиницисты могут уменьшить бремя хрупких переломов и улучшить общие результаты для пациентов с диабетом 2 типа.