Table of Contents

Кистозный фиброз (КФ) — это ограничивающее жизнь генетическое заболевание, которое в первую очередь поражает легкие и пищеварительную систему, но его охват простирается далеко за пределы. Среди наиболее последовательных осложнений — диабет, связанный с муковисцидозом (КФРД), отдельная форма диабета, которая разделяет черты как диабета 1-го, так и 2-го типа. КФРД развивается у 50% взрослых с КФ и связан с ухудшением функции легких, ухудшением состояния питания и увеличением смертности. В течение десятилетий исследователи сосредоточились на повреждении поджелудочной железы в качестве основного фактора, но растущее количество доказательств указывает на другого ключевого игрока: микробиоту кишечника. Сообщество триллионов микроорганизмов, живущих в кишечнике, по-видимому, влияет на воспаление, метаболизм и регуляцию инсулина в КФ. Понимание этой связи может открыть новые терапевтические возможности для управления КФРД и улучшения результатов лечения пациентов.

Кистозный фиброз и его метаболические осложнения

Кистозный фиброз является результатом мутаций в гене CFTR, который кодирует хлоридный канал, ответственный за регулирование переноса жидкости и электролита по эпителиальным поверхностям. Дефект CFTR приводит к густой, липкой слизи в нескольких органах, вызывая хронические инфекции легких, недостаточность поджелудочной железы и кишечную непроходимость. За последние три десятилетия достижения в области ухода за легочными клетками и питания резко увеличили продолжительность жизни, но это долголетие разоблачило новую проблему: CFRD.

CFRD развивается, когда эндокринная поджелудочная железа — в частности, островки Лангерганса — страдает прогрессирующим повреждением от фиброза, жировой инфильтрации и воспаления. В отличие от классического диабета 1 типа, нет аутоиммунного разрушения бета-клеток. И в отличие от диабета 2 типа, резистентность к инсулину изначально менее заметна, хотя она часто появляется во время острой болезни или при использовании глюкокортикоидов. Болезнь характеризуется задержкой и недостаточной секрецией инсулина в сочетании с различной степенью резистентности к инсулину. Поскольку у пациентов с CF уже есть повышенные энергетические затраты из-за хронической инфекции и мальабсорбции, катаболическое состояние неконтролируемого диабета — с распадом белка и гипергликемией — непосредственно ухудшает функцию легких и питательный статус. Управление CFRD, таким образом, является критическим компонентом ухода за CF.

Однако поджелудочная железа может быть не единственным источником эндокринной дисфункции. Недавние исследования показали, что кишечник является важным модулятором метаболизма глюкозы, и новые данные свидетельствуют о том, что изменения в микробиоте кишечника — состоянии дисбактериоза — играют причинную или способствующую роль в патогенезе и прогрессировании CFRD.

Микробиота кишечника: ключевой игрок в области здоровья и болезней

Микробиота кишечника — это совокупность бактерий, архей, вирусов, грибов и простейших, которые колонизируют желудочно-кишечный тракт. Подавляющее большинство из них обитают в толстой кишке, где они достигают плотности 10 11—1012 клеток на грамм люминесцентного содержания. Хотя состав варьируется между индивидуумами, некоторые филы — Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia — доминируют. Эти микроорганизмы выполняют важные функции: они ферментируют непереваренные пищевые волокна в короткоцепочечные

Состав микробиоты кишечника формируется в раннем возрасте путем способа доставки, диеты, воздействия антибиотиков и генетики, и он остается относительно стабильным в зрелом возрасте, не допуская серьезных возмущений. Разнообразное и сбалансированное микробное сообщество считается отличительной чертой хорошего здоровья. Напротив, дисбактериоз - состояние сниженного разнообразия, потеря полезных микробов и чрезмерный рост потенциально патогенных организмов - был связан с многочисленными заболеваниями, включая ожирение, диабет 2 типа, воспалительные заболевания кишечника и колоректальный рак. Механизмы, с помощью которых микробиом кишечника влияет на метаболизм хозяина, включают модуляцию экспрессии генов хозяина, регуляцию проницаемости кишечника, производство метаболитов, которые действуют как сигнальные молекулы, и перекрестный разговор с иммунной системой.

Изменения микробиоты кишечника при кистозном фиброзе

Пациенты с муковисцидозом демонстрируют глубокие изменения в микробиоте кишечника с очень раннего возраста. Несколько факторов способствуют этому дисбактериозу: повторные курсы антибиотиков при инфекциях легких, нарушение секреции желчных кислот из-за дисфункции CFTR, воспаление кишечника и недостаточность поджелудочной железы при мальабсорбции. Результатом является микробное сообщество кишечника, которое заметно отличается от здорового контроля.

Сокращение разнообразия

Многочисленные исследования показали, что у пациентов с муковисцидозом альфа-разнообразие — мера количества и обилия видов — в их фекальной микробиоте по сравнению со здоровыми людьми. Снижение разнообразия последовательно связано с более плохими последствиями для здоровья, включая увеличение воспаления и более высокий риск хронических заболеваний. В случае с муковисцидозом низкое разнообразие коррелирует с более частыми легочными обострениями и ухудшением состояния питания.

Измененная композиция

На уровне филума у пациентов с CF часто наблюдается снижение Firmicutes и увеличение Proteobacteria, включающее в себя множество оппортунистических патогенов.Faecalibacterium prausnitzii — крупного производителя бутиратов, известного своими противовоспалительными свойствами — последовательно истощаются.Bacteroides, которые помогают разлагать сложные углеводы и способствуют метаболическому здоровью, также снижаются. Между тем, потенциально патогенные роды, такие как Escherichia, Klebsiella и Pseudomonas, более многочисленны. Эти изменения не пассивны; они активно способствуют про

Повышенное воспаление кишечника

Дисбиотический кишечник в CF характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-8. Потеря бактерий, продуцирующих бутират, особенно вредна, потому что бутират является основным топливом для колоноцитов и обладает мощным противовоспалительным эффектом. Бутират также усиливает кишечный эпителиальный барьер; низкие уровни могут привести к повышенной проницаемости кишечника или «протекающему кишечнику», позволяя бактериальным продуктам, таким как липополисахарид (LPS), транслоцироваться в кровоток и вызывать системное воспаление. Это системное воспаление может способствовать резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток, оба из которых являются центральными для патогенеза CFRD.

Механизмы, связывающие дисбактериоз кишечника с CFRD

Связь между дисбактериозом кишечной микробиоты и CFRD все еще расчленяется, но из доклинических и клинических исследований появилось несколько правдоподобных механизмов.

Короткоцепочечные жирные кислоты и чувствительность к инсулину

SCFA, в частности бутират, ацетат и пропионат, продуцируются бактериальной ферментацией пищевых волокон. Они всасываются в кровоток и действуют на ткани-хозяев через специфические рецепторы, связанные с G-белком (GPR41, GPR43) и ингибируют гистоновые деацетилазы. Было показано, что бутират улучшает чувствительность к инсулину, уменьшает воспаление и усиливает функцию бета-клеток поджелудочной железы на животных моделях. В CF истощение бактерий, продуцирующих бутират, вероятно, снижает уровни SCFA, тем самым уменьшая эти защитные эффекты. Исследование Flass et al. (2020) показало, что у пациентов с CF с более низким фекальным бутиратом были более высокие маркеры системного воспаления и более низкая толерантность к глюкозе. Восстановление производства SCFA с помощью диеты или микробной терапии является многообещающей стратегией.

Метаболизм желчных кислот

Билекислоты, синтезированные в печени и модифицированные кишечной микробиотой, являются критическими регуляторами метаболизма глюкозы и липидов. В CF дефектный CFTR ухудшает секрецию желчных кислот и энтероэпатическую циркуляцию, приводя к более высокой доле первичных желчных кислот и уменьшению бактериальной трансформации во вторичные желчные кислоты. Было показано, что вторичные желчные кислоты, такие как дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота, активируют ядерный рецептор FXR (рецептор фарнезоида X) и рецептор TGR5, оба из которых влияют на секрецию инсулина и расход энергии. Измененный профиль желчных кислот в CF может способствовать метаболической дисрегуляции и развитию CFRD.

Кишечная проницаемость и эндотоксемия

Повышенная проницаемость кишечника является отличительной чертой CF-связанного заболевания кишечника. Потеря целостности плотного соединения, отчасти из-за низкого бутирата и высокого воспаления, позволяет бактериальному эндотоксину (LPS) проникать в портальную циркуляцию. LPS активирует платоподобный рецептор 4 (TLR4) на иммунных клетках и адипоцитах, вызывая каскад провоспалительных цитокинов и способствуя резистентности к инсулину. Исследования в популяциях, не связанных с CF, установили сильную связь между эндотоксикемией и диабетом 2 типа; появляющиеся данные свидетельствуют о аналогичной роли в CFRD. Например, исследование 2021 года Fridge et al. показало, что у пациентов с CFRD уровень LPS в плазме был значительно выше, чем у пациентов без диабета, а уровни LPS коррелировали с пониженной секрецией инсулина.

Ось Гут-Брейн-Панкреас

Микробы кишечника могут влиять на метаболизм глюкозы через энтеральную нервную систему и через прямое воздействие на гормоны инкретина, включая глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Бутират и другие микробные метаболиты стимулируют L-клетки в кишечнике выделять GLP-1, что усиливает секрецию инсулина и способствует выживанию бета-клеток. В CF снижение производства SCFA может притупить высвобождение GLP-1, способствуя дефектной секреции инсулина, наблюдаемой в CFRD. Кроме того, дисбиотический кишечник может продуцировать метаболиты, которые мешают нейронной передаче сигналов, еще больше дезингибируя высвобождение инсулина поджелудочной железы.

Иммунная дисрегуляция

Микробиота кишечника является главным регулятором как местных, так и системных иммунных реакций. В CF комбинация рецидивирующего воздействия антибиотиков, хронической инфекции и дисбиоза создает состояние стойкой иммунной активации. Провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и интерлейкин-1β, могут непосредственно нарушать функцию бета-клеток и индуцировать апоптоз. Кроме того, потеря иммуномодулирующих бактерий, таких как ]Faecalibacterium, может снизить регуляторную активность Т-клеток, позволяя воспалению оставаться неконтролируемым. Это хроническое низкосортное воспаление является ключевым фактором резистентности к инсулину и может ускорить прогрессирование от нормальной толерантности к глюкозе до CFRD.

Клинические последствия и потенциальные методы лечения

Признание того, что дисбактериоз кишечной микробиоты играет роль в CFRD, открыло несколько потенциальных терапевтических стратегий, многие из которых активно исследуются.

пробиотики

Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах приносят пользу для здоровья хозяина. В CF изучались различные пробиотические штаммы для их воздействия на функцию легких, симптомы желудочно-кишечного тракта и воспаление. В нескольких небольших исследованиях также изучались метаболические результаты. Например, в рандомизированном контролируемом исследовании 2018 года Nikniaz et al. было обнаружено, что введение Lactobacillus reuteri в течение 6 месяцев улучшало чувствительность к инсулину и снижало глюкозу натощак у пациентов с CF. Однако необходимы более крупные и длительные испытания, прежде чем пробиотики могут быть регулярно рекомендованы для профилактики или лечения CFRD. Выбор штамма, дозы и метода доставки должен быть оптимизирован, а соображения безопасности — особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом — должны быть решены.

Пребиотики и диетическое волокно

Пребиотики являются неусвояемыми пищевыми ингредиентами, которые избирательно стимулируют рост и активность полезных кишечных бактерий. Было показано, что фруктаны типа инулина и галактоолигосахариды увеличивают Бифидобактерии и бутират-продуцирующие виды в толстой кишке. Добавки к пищевым волокнам могут предложить простой и безопасный способ увеличить производство SCFA и улучшить метаболическое здоровье в CF. Пилотное исследование 2020 года Li et al. продемонстрировало, что ежедневные добавки с смесью пребиотических волокон в течение 8 недель увеличивали фекальный бутират и улучшали толерантность к глюкозе у небольшой группы пациентов с CF. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих результатов и определения оптимального типа и дозы волокон.

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

FMT включает перенос стула от здорового донора в кишечник реципиента для восстановления сбалансированного микробного сообщества. FMT показал замечательную эффективность для рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile и исследуется для многих других состояний, включая метаболический синдром. В CF несколько небольших серий случаев сообщили об улучшении симптомов желудочно-кишечного тракта и, в некоторых случаях, умеренном улучшении метаболических параметров. Однако риск передачи патогенов или непреднамеренных микробов остается проблемой, особенно у пациентов с нарушенной функцией легких. Тщательный скрининг доноров и тщательно контролируемые клинические испытания необходимы, прежде чем FMT можно считать жизнеспособной терапией для CFRD.

Модуляторы CFTR и микробиом

Появление высокоэффективных методов лечения модуляторами CFTR, таких как тройная комбинация элексакафтора / тезакафтора / ивакафтора (ETI), произвело революцию в лечении CF. Эти препараты частично восстанавливают функцию CFTR, приводя к резкому улучшению функции легких, хлорида пота и состояния питания. Восхитительно, новые данные свидетельствуют о том, что модуляторы CFTR также могут положительно влиять на микробиоту кишечника. Исследование 2022 года Yarlagadda et al. показало, что после 12 месяцев терапии ETI пациенты CF показали повышенное микробное разнообразие кишечника и относительное увеличение продуцирующих бутират Firmicutes и Ruminococcus Руминококк . Эти микробные изменения коррелируют с улучшенными воспалительными маркерами и увеличением веса. Вероятно, что часть метаболической пользы ETI опосредуется восстановлением более здорового микробиома кишечника. Дальнейшие

Персонализированные подходы на основе микробиома

Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость состава микробиоты кишечника и реакцию на вмешательства, подход, подходящий для всех, вряд ли будет успешным. Будущее управления CFRD может включать в себя точную медицину микробиома: использование базового микробного профиля человека для прогнозирования того, какие пробиотические, пребиотические, диетические изменения или даже донор FMT будут наиболее эффективными. Достижения в технологии секвенирования и машинном обучении делают это все более осуществимым. Однако для определения прогностических биомаркеров и проверки алгоритмов лечения необходимы крупномасштабные продольные исследования.

Текущие исследования и будущие направления

Наука о микробиоте кишечника в CFRD все еще находится в зачаточном состоянии, но темпы открытия ускоряются. Ключевые вопросы, на которые исследователи работают, включают:

  • Какова временная связь между дисбактериозом кишечника и началом CFRD? Предшествует ли микробное нарушение или следует за гипергликемией?
  • Какие конкретные виды микроорганизмов или метаболиты наиболее причинно связаны с дефицитом инсулина и резистентностью к КФ?
  • Можем ли мы использовать микробиом для предотвращения или задержки прогрессирования нормальной толерантности к глюкозе?
  • Как модуляторы CFTR и другие CF-специфические методы лечения взаимодействуют с кишечным микробиомом, чтобы влиять на метаболические результаты?

Ответы на эти вопросы потребуют сочетания проспективных когортных исследований, интервенционных испытаний и механистических экспериментов с использованием гнотобиотических моделей животных. Фонд кистозного фиброза признал важность этой области и профинансировал несколько исследовательских инициатив, направленных на понимание роли микробиома в КФ. Сотрудничество между центрами КФ, учеными-микробиомами и эндокринологами будет иметь важное значение.

Кроме того, растет интерес к использованию подходов с использованием нескольких методов - сочетания метагеномики, метаболомики, протеомики и транскриптомики - для получения всеобъемлющей картины взаимодействия хозяина с микробом. Такие интегративные анализы могут выявить новые биомаркеры для ранней диагностики CFRD и определить новые цели для лекарств. Например, если будет обнаружено, что конкретный микробный метаболит непосредственно нарушает секрецию инсулина, этот метаболит может быть заблокирован или нейтрализован терапевтически.

В конечном счете, цель состоит в том, чтобы включить оценку микробиома в рутинную помощь при ФП и разработать безопасные, эффективные и индивидуальные методы лечения на основе микробиома, которые дополняют существующие методы лечения. Учитывая сложность ФП и многочисленные факторы, влияющие на ФП, маловероятно, что одно микробное вмешательство будет панацеей. Но, улучшая здоровье кишечника - уменьшая воспаление, увеличивая производство СКФА и восстанавливая микробное разнообразие - мы можем улучшить метаболизм глюкозы, поддерживать лучшее питание и в конечном итоге продлить и улучшить качество жизни людей с ФП.

Микробиота кишечника не является пассивным наблюдателем при диабете, связанном с муковисцидозом; она является активным участником. Доказательства, связывающие дисбактериоз с измененным метаболизмом и воспалением, сильны и растут. Пока область ожидает окончательных клинических испытаний, уже ясно, что клиницисты, ухаживающие за пациентами с муковисцидозом, должны уделять внимание здоровью кишечника в рамках комплексного подхода к профилактике и управлению CFRD. Оптимизация питания, минимизация ненужных антибиотиков и рассмотрение целевых пробиотиков или пребиотиков, когда это необходимо, - все это шаги, которые могут быть предприняты сейчас. По мере продвижения исследований, обещание микробиомной медицины для CFRD может вскоре быть реализовано.

Чтобы узнать больше о диабете, связанном с муковисцидозом, и последних исследованиях микробиома кишечника, посетите страницу исследований Фонда кистозного фиброза и просмотрите соответствующие исследования PubMed .