Понимание диабетической ретинопатии: растущая проблема

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из наиболее распространенных и серьезных микрососудистых осложнений диабета 1 и 2 типа, и она остается ведущей причиной предотвратимой слепоты среди взрослых людей трудоспособного возраста во всем мире. Условие возникает, когда хронически повышенный уровень глюкозы в крови повреждает микровазкулатуру сетчатки, вызывая каскад патологических изменений, которые могут в конечном итоге привести к необратимой потере зрения. На ранней стадии, известной как непролиферативная диабетическая ретинопатия (НПДР), отличительными признаками являются микроаневризмы, точечно-блоточные кровоизлияния, жесткие экссудаты и пятна хлопковой ваты. По мере прогрессирования заболевания, закрытие капилляров и ишемия сетчатки стимулируют образование аномальных новых кровеносных сосудов - фаза, называемая пролиферативной диабетической ретинопатией (ДРР). Эти хрупкие сосуды склонны к пролиферации и могут вызывать отслоение стекловидной сетчатки, тяговый отрыв

По данным Международной диабетической федерации, в 2019 году около 463 миллионов взрослых людей жили с диабетом, и, по прогнозам, к 2045 году это число достигнет 700 миллионов. Среди этих людей около трети будут развивать ту или иную форму ДР, и примерно 10% будут прогрессировать до угрожающих зрению стадий. В то время как жесткий гликемический контроль, управление кровяным давлением и оптимизация липидов остаются краеугольными камнями профилактики, эти стратегии сами по себе часто недостаточны для остановки прогрессирования заболевания. Это вызвало растущий интерес к модифицируемым факторам питания, которые могут дополнять обычные методы лечения. Среди исследуемых микроэлементов цинк стал особенно перспективным кандидатом из-за его многогранной роли в физиологии сетчатки, антиоксидантной защите и воспалительной модуляции.

Критическая роль цинка в окулярной физиологии

Цинк является важным микроэлементом, который служит структурным или каталитическим кофактором для более чем 300 ферментов, в том числе участвующих в синтезе ДНК, сворачивании белка, клеточной сигнализации и экспрессии генов. В глазу цинк находится в исключительно высоких концентрациях в пигментном эпителии сетчатки (RPE) и хориоиде. RPE образует внешний геморецепторный барьер сетчатки и отвечает за фагоцитозирование сбрасываемых фоторецепторов, рециркулирование ретиноидов, поддержание ионного гомеостаза и секрецию трофических факторов, поддерживающих выживание фоторецепторов. Цинк является неотъемлемой частью активности супероксиддисмутазы (SOD), каталазы и других антиоксидантных ферментов, которые нейтрализуют реактивные формы кислорода (ROS), генерируемые высокой метаболической активностью и легким воздействием сетчатки. Кроме того, цинк модулирует воспалительные пути путем ингибирования провоспалительного фактора-каппы B (NF-κB) активации, тем самым снижая экспрессию провоспал

Цинк и визуальный цикл

Помимо своих общих ролей, цинк непосредственно участвует в визуальном цикле. RPE содержит специфический цинк-зависимый фермент RPE65, который необходим для преобразования всех--ретиниловых эфиров в 11--ретиналь, хромофор, необходимый для фототрансдукции. Адекватная доступность цинка обеспечивает эффективную рециркулацию ретиноидов, что имеет решающее значение для адаптации к изменениям интенсивности света и для поддержания чувствительности фоторецепторов. Исследования на животных показали, что дефицит цинка приводит к нарушению темной адаптации, уменьшению амплитуды электроретинограммы и ускоренной дегенерации фоторецепторов — эффекты, которые не зависят от гликемического контроля. Эти результаты показывают, что субоптимальный статус цинка может скомпрометировать функцию сетчатки еще до того, как развивается клинически обнаруживаемый DR.

Дефицит цинка и риск диабетической ретинопатии

Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между низким уровнем цинка в сыворотке и повышенной распространенностью и тяжестью DR. Метаанализ 14 исследований с контролем случаев и поперечного сечения с участием более 2500 участников показал, что у лиц с диабетом и DR были значительно более низкие концентрации цинка в сыворотке по сравнению с теми, у кого не было DR (стандартизированная средняя разница -0,68, p < 0,001). Дефицит цинка чаще встречается при диабете из-за множества факторов: вызванная гипергликемией полиурия приводит к увеличению экскреции цинка в моче; диетическое потребление может быть недостаточным, особенно у пожилых или институционализированных пациентов; и нарушение желудочно-кишечного тракта может происходить вторично по отношению к диабетической вегетативной нейропатии, влияющей на подвижность кишечника. Кроме того, резистентность к инсулину сама по себе изменяет гомеостаз цинка за счет снижения экспрессии транспортеров цинка в ключевых тканях. Ионы цинка также необходимы для правильного синтеза, хранения и секреции инсулина. Ионы цинк

Модели на животных предоставили убедительные каузальные доказательства. У крыс, вызванных стрептозотоцином, истощение цинка ускоряет капиллярную дегенерацию сетчатки, способствует лейкостазу (адгезия лейкоцитов к эндотелию) и увеличивает экспрессию молекулы VEGF и межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). И наоборот, было показано, что добавление цинка у диабетических грызунов сохраняет структуру сетчатки, уменьшает окислительные маркеры, такие как малондиалдегид и 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, подавляет уровни VEGF и воспалительных цитокинов, и поддерживает целостность гемато-ретинального барьера. Эти доклинические данные согласуются с обсервационными и интервенционными исследованиями человека.

Клинические данные: как цинк снижает риск диабетической ретинопатии

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) дали обнадеживающие результаты в отношении добавок цинка у пациентов с диабетом. 12-месячный двойной слепой РКИ с участием 40 субъектов с диабетом 2 типа и умеренным NPDR сообщил, что ежедневные добавки с 30 мг глюконата цинка значительно улучшили уровень цинка в сыворотке, снизили маркеры окислительного стресса (включая малондиалдегид и белковые карбонилы) и увеличили общую антиоксидантную способность. Важно отметить, что прогрессирование ретинопатии - оцененное фотографией дна и флуоресцеиновой ангиографией - было значительно медленнее в группе цинка по сравнению с плацебо, с меньшим количеством пациентов, пролиферативная стадия (12% против 40%, р = 0,04).

Другое знаковое исследование, Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2), включало подгруппу участников с диабетом. Хотя первичной конечной точкой была возрастная макулярная дегенерация (AMD), исследование показало, что добавление цинка (80 мг оксида цинка) в сочетании с медью, витаминами С и Е, лютеином и зеаксантином снижало риск прогрессирования к прогрессирующей AMD примерно на 25% в течение пяти лет. AMD и DR имеют несколько патогенных путей, включая окислительный стресс, воспаление и активацию комплемента. В то время как AREDS2 исключал пациентов с продвинутой DR, механическое перекрытие делает сильный аргумент в пользу защитной роли цинка при диабетической болезни глаз.

Совсем недавно, в 2021 году систематический обзор и мета-анализ 12 RCTs пришли к выводу, что добавление цинка значительно снижает уровень глюкозы в крови натощак, HbA1c и воспалительные маркеры (C-реактивный белок, IL-6) у пациентов с диабетом 2 типа, с тенденцией к улучшению липидных профилей. Хотя в нескольких исследованиях непосредственно оценивались результаты DR, улучшения гликемического контроля и системного воспаления, вероятно, будут способствовать снижению риска DR в долгосрочной перспективе.

Механизмы действия цинка на клеточном уровне

Механистические исследования в клетках эндотелия сетчатки человека (HREC) и клетках RPE выявили несколько путей, по которым цинк оказывает свое защитное действие. Предочистка цинка защищает от апоптоза, индуцированного высокой глюкозой, сохраняя потенциал митохондриальной мембраны и уменьшая высвобождение цитохрома c. Он также сохраняет экспрессию белков с плотным соединением, таких как окклюдин и ZO-1, тем самым поддерживая целостность барьера сетчатки крови. Цинк снижает секрецию VEGF, ингибируя передачу сигналов протеинкиназы C (PKC) и митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), которые активируются высокой глюкозой и способствуют патологическому ангиогенезу. Кроме того, цинк способствует аутофагии — клеточному процессу ведения хозяйства, который очищает поврежденные органеллы и белковые агрегаты. Дефектная аутофагия участвует в DR, а цинк усиливает аутофагический поток, помогая клеткам сетчатки справляться с эндоплазм

Синергия с другими питательными веществами

Цинк не работает изолированно; его эффективность зависит от взаимодействия с другими диетическими компонентами. Поглощение цинка усиливается животным белком и органическими кислотами (цитрат, малат), но ингибируется фитатами (в цельных зернах, бобовых и орехах) и кальцием при одновременном приеме. Долгосрочная добавка цинка конкурирует с медью за поглощение, и соотношение 10-15 мг цинка на 1 мг меди часто рекомендуется для предотвращения медной недостаточности анемии. Другие питательные вещества, которые синергетически поддерживают здоровье сетчатки, включают:

  • Лютеин и зеаксантин — каротиноиды, которые фильтруют синий свет и утоляют ROS в макуле; они концентрируются в RPE и работают вместе с цинком для сохранения функции фоторецепторов.
  • Витамин D — обладает противовоспалительными, антиангиогенными и антифибротными свойствами; низкие уровни витамина D связаны с более высоким риском развития ДР.
  • Омега-3 жирные кислоты (EPA и DHA) — уменьшают воспаление сетчатки, улучшают перфузию капилляров и способствуют разрешению воспаления через специализированные медиаторы для прорезывания.
  • Магнезия — поддерживает чувствительность к инсулину и функцию эндотелия; дефицит магния распространен при диабете и может усугубить потери цинка.
  • Витамин С и витамин Е — классические антиоксиданты, защищающие клеточные мембраны от перекисного окисления липидов; они помогают перерабатывать другие антиоксиданты, включая цинкозависимые ферменты.

Комбинированная диета, такая как средиземноморская диета, богатая овощами, фруктами, цельными зернами, рыбой, орехами и оливковым маслом, естественным образом обеспечивает эти питательные вещества в сбалансированных пропорциях.Исследование PREDIMED показало, что средиземноморская диета, дополненная оливковым маслом экстра-девственности или смешанными орехами, снизила заболеваемость DR примерно на 43% в течение шести лет, предполагая, что синергетический эффект нескольких питательных веществ превосходит одноэлементные вмешательства.

Оптимальное потребление цинка и диетические источники

Рекомендуемая диетическая доза (RDA) для цинка составляет 11 мг / день для взрослых мужчин и 8 мг / день для взрослых женщин, с более высокими потребностями во время беременности (11-12 мг / день) и лактации (12-13 мг / день). Для людей с диабетом некоторые эксперты рекомендуют потребление 15-30 мг в день из диеты и добавок в сочетании, если допустимый верхний уровень потребления (UL) 40 мг / день не превышен. Превышение 40 мг / день, особенно длительный, может вызвать дефицит меди, подавление иммунитета и неврологические симптомы. Цинковые добавки бывают в различных формах: цинк глюконат, цитрат цинка, пиколинат цинка и сульфат цинка могут иметь немного более высокую биодоступность, но все они эффективны при правильном приеме.

Источники пищи, богатые цинком, включают:

  • Устрицы — самый богатый источник, обеспечивающий более 50 мг на порцию 3 унции (сварено).
  • Говядина и баранина — красное мясо предлагает высоко биодоступный гем-связанный цинк; 3-унция говяжьей посуды обеспечивает около 5 мг.
  • Краб, омар и креветки — отличный выбор морепродуктов; краб обеспечивает около 6 мг на 3 унции.
  • Семена тыквы — около 2,2 мг на унцию (оболочка).
  • Кашевы и миндаль — кешью предлагают около 1,6 мг на унцию; миндаль около 0,9 мг.
  • Микпеа и чечевица — хорошие растительные источники, хотя фитаты уменьшают поглощение; замачивание в течение ночи, прорастание или ферментация могут улучшить биодоступность до 50%.
  • Молочные продукты (FLT:0) - сыр (чеддар, моцарелла) и йогурт вносят умеренное количество; 1 чашка йогурта обеспечивает около 1,4 мг.
  • Укрепленные сухие завтраки — многие обеспечивают 25% дневной нормы (около 2,5 мг) на порцию.

Для вегетарианцев и веганов важно тщательное планирование. Сочетание богатых цинком растительных продуктов с витамином С (например, добавление лимонного сока в суп из чечевицы или перца в салат из нут) может улучшить всасывание путем противодействия ингибированию фитата. Избегание продуктов с высоким содержанием фитата (таких как отруби, цельные зерна и бобовые) при той же еде, что и продукты, богатые цинком, также помогает.

Практические соображения для людей с диабетом

Интеграция цинка в план управления диабетом требует индивидуальной оценки. Перед началом приема добавок цинка пациенты должны измерять свои уровни цинка в сыворотке; как дефицит, так и избыток могут быть вредными. Низкий уровень цинка в сыворотке крови (< 70 мкг / дл для большинства лабораторий) в сочетании с диетой с низким содержанием богатых цинком продуктов или условиями, которые увеличивают потери (плохо контролируемый диабет, хроническая диарея, операции желудочно-кишечного тракта, использование диуретиков или ингибиторов протонной помпы) может потребовать добавок. И наоборот, нормальные или высокие уровни указывают на то, что добавки могут не потребоваться и могут представлять риск. Пациенты с хроническим заболеванием почек (ХБП) нуждаются в тщательном мониторинге, потому что нарушение почечной экскреции может привести к накоплению цинка и токсичности.

Цинковые добавки могут взаимодействовать с медикаментами. Они снижают всасывание некоторых антибиотиков (хинолонов, таких как ципрофлоксацин, тетрациклинов, таких как доксициклин) и пенициллямин (используется при ревматоидном артрите и болезни Вильсона). Прием цинка не менее чем за два часа от этих препаратов минимизирует помехи. Цинк также может мешать усвоению железа и меди, поэтому длительное использование должно быть сбалансировано с соответствующим мониторингом уровня ферритина и меди в сыворотке.

Также важно подчеркнуть, что цинк сам по себе не является заменой стандартных мер профилактики ДР. Стандарты медицинской помощи при диабете Американской диабетической ассоциации рекомендуют строгий гликемический контроль (HbA1c < 7% для большинства взрослых, если не противопоказаны), управление артериального давления (< 130/80 мм рт.ст.), липидная оптимизация (холестерин ЛПНП < 100 мг / дл), ежегодные расширенные обследования глаз и своевременное лечение (инъекции против VEGF, лазерная фотокоагуляция или витрэктомия). Оптимизация цинка является дополнительной стратегией, а не заменой. В клинической практике поощрение пациентов потреблять богатые цинком продукты в рамках сбалансированной диеты, такой как диета в средиземноморском стиле, является безопасной и эффективной отправной точкой.

Потенциальные риски и противопоказания

В то время как цинк, как правило, безопасен в рекомендуемых дозах, чрезмерное потребление (особенно длительное) может вызвать желудочно-кишечный дистресс, тошноту, рвоту и металлический вкус. Хронические высокие дозы (> 40 мг / день в течение месяцев до лет) могут подавлять иммунную систему, изменяя функцию Т-клеток, снижая уровень холестерина ЛПВП и индуцируя дефицит меди, что может привести к анемии, лейкопении и периферической нейропатии. Пациенты с гемохроматозом или другими условиями перегрузки железом должны использовать цинк осторожно, так как цинк может препятствовать метаболизму железа и может усугубить дефицит железа. Всегда консультируйтесь с врачом перед началом приема добавок, особенно для лиц с сопутствующими заболеваниями или тех, кто принимает несколько лекарств. Беременные и кормящие женщины должны придерживаться RDA и избегать превышения UL, если специально не рекомендовано их акушером.

Новые исследования и будущие направления

Текущие исследования исследуют роль цинка в ранних биомаркерах DR, таких как циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники, диаметр сосуда сетчатки, измеренный фотографией глазного дна, и уровни воспалительных цитокинов в стекловидном. Доклинические данные показывают, что цинк может защитить не только сетчатку, но и зрительный нерв, потенциально снижая риск диабетической оптической нейропатии - более редкое, но разрушительное осложнение. Комбинированные методы лечения с использованием цинка с другими антиоксидантами (такими как альфа-липоевая кислота, таурин, ресвератрол и N-ацетилцистеин) исследуются в ранних клинических испытаниях для DR, с многообещающими предварительными результатами в снижении толщины сетчатки и улучшении зрительной функции.

Влияние микробиома кишечника на поглощение цинка и системное воспаление является активной областью исследований. Некоторые кишечные бактерии производят короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые усиливают поглощение минералов и улучшают барьерную функцию кишечника, уменьшая эндотоксикоз — вклад в диабетические микрососудистые осложнения. Цинк сам по себе может модулировать состав кишечной микробиоты, способствуя таким полезным видам, как Lactobacillus и Bifidobacterium при ингибировании патогенных штаммов, которые могут дополнительно ослаблять системное воспаление. Понимание этих двунаправленных взаимодействий может привести к новым пробиотические или пребиотические стратегии, которые повышают биодоступность цинка и усиливают его противовоспалительные эффекты.

Масштабные, долгосрочные перспективные исследования по-прежнему необходимы для подтверждения оптимальной дозы, продолжительности и долгосрочной безопасности добавок цинка специально для профилактики ДР. Генетические полиморфизмы в транспортерах цинка (таких как ZnT8) могут влиять на индивидуальные реакции на добавки; будущие персонализированные подходы к питанию могут адаптировать рекомендации по цинку на основе генотипа. Тем не менее, существующая доказательная база поддерживает цинк как перспективное, недорогое и доступное диетическое вмешательство, которое может дополнять медицинскую терапию в снижении бремени диабетической ретинопатии.

Синтезируя доказательства

Цинк играет жизненно важную роль в поддержании здоровья сетчатки благодаря своим антиоксидантным, противовоспалительным и антиангиогенным свойствам. Эпидемиологические данные последовательно связывают низкий статус цинка с более высоким риском развития ДР, а интервенционные исследования показывают, что коррекция дефицита может замедлить прогрессирование заболевания. Защищая пигментный эпителий сетчатки, сохраняя целостность барьера сетчатки крови, ингибируя экспрессию VEGF и усиливая аутофагию, цинк нацелен на ключевые пути в патофизиологии диабетической ретинопатии. Вместе с комплексным планом управления диабетом, который включает оптимальное питание, физическую активность и регулярный скрининг, адекватное потребление цинка является практичной и экономически эффективной стратегией снижения бремени потери зрения у диабетических популяций.

Пациенты должны стремиться получать цинк из различных диетических источников, с добавками, рассматриваемыми только тогда, когда диетическое потребление недостаточно и под медицинским наблюдением, чтобы избежать чрезмерного дозирования и дефицита меди. Поскольку глобальная распространенность диабета продолжает расти, интеграция пищевых стратегий, таких как оптимизация цинка, в стандартную помощь предлагает расширяющий возможности, ориентированный на пациента инструмент для клиницистов и отдельных лиц. Для дальнейшего чтения руководство по диабету Великобритании по ретинопатии , страница DR Национального института глаз и NIH Zinc Fact Sheet предоставляют авторитетную информацию. Этот мета-анализ по цинку и диабетической ретинопатии и недавний обзор микроэлементов в DR предлагают более глубокие идеи для клиницистов и исследователей.