Биомаркеры для оценки риска сердечно-сосудистых событий, связанных с диабетом

Критическая связь между диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями

Сахарный диабет накладывает существенную нагрузку на сердечно-сосудистое здоровье, причём лица, живущие с состоянием, сталкивающимся с в два-четыре раза более высоким риском развития болезней сердца, инсульта и периферических артерий по сравнению с теми, у кого нет диабета. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной заболеваемости и смертности в этой популяции, на их долю приходится примерно две трети всех смертей среди людей с диабетом 2 типа. Сближение хронической гипергликемии, резистентности к инсулину и сопутствующих нарушений обмена веществ ускоряет развитие атеросклероза, сердечной недостаточности и аритмий. Поскольку наступление сердечно-сосудистых осложнений часто происходит молча, раннее выявление лиц из группы риска имеет важное значение для предотвращения катастрофических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт.

Биомаркеры стали незаменимыми инструментами для стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с диабетом. Биомаркер — это биологическая молекула, обнаруженная в крови, моче или других тканях, которая сигнализирует о нормальных или аномальных процессах или наличии заболевания. В клиническом контексте биомаркеры могут указывать на тяжесть состояния заболевания, прогнозировать будущие неблагоприятные события или контролировать реакцию на терапию. При применении к сердечно-сосудистым заболеваниям, связанным с диабетом, биомаркеры позволяют клиницистам выходить за рамки традиционных факторов риска, таких как возраст, гипертония и курение. Они обеспечивают более подробное представление о лежащих в основе патофизиологических процессах, включая воспаление, эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс и метаболическое расстройство. Это более глубокое понимание позволяет разрабатывать индивидуальные стратегии профилактики и более агрессивное вмешательство, когда это оправдано.

Стандарты медицинской помощи при диабете Американской диабетической ассоциации 2023 года подчеркивают, что комплексный подход к оценке сердечно-сосудистых рисков должен включать не только стандартные клинические факторы, но и соответствующие биомаркеры. Было показано, что включение биомаркеров в модели прогнозирования риска улучшает дискриминацию и реклассификацию пациентов, особенно с промежуточным риском. По мере того, как исследования продолжают совершенствовать эти маркеры, интеграция тестирования биомаркеров в обычную помощь при диабете представляет собой значительный прогресс в точной медицине. В этой статье рассматриваются как установленные, так и новые биомаркеры, которые помогают в оценке вероятности сердечно-сосудистых событий у людей с диабетом, обсуждаются их клинические применения и освещаются будущие направления для улучшения стратификации риска.

Патофизиология сердечно-сосудистого риска при диабете

Чтобы понять, почему биомаркеры так ценны, полезно оценить сложное биологическое взаимодействие между диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Хроническая гипергликемия, отличительная черта диабета, вызывает каскад повреждающих воздействий на сосудистую систему. Высокие уровни глюкозы способствуют образованию запущенных конечных продуктов гликирования, которые связываются с рецепторами на эндотелиальных клетках и стимулируют воспалительные сигнальные пути. Этот процесс ухудшает нормальную функцию слизистой оболочки кровеносных сосудов, приводя к снижению биодоступности оксида азота, увеличению вазоконстрикции и протромботическому состоянию.

Инсулиновая резистентность, распространенная при диабете 2 типа, дополнительно усугубляет проблему. В жировой ткани и мышцах резистентность к действию инсулина снижает поглощение глюкозы и способствует липолизу, в результате чего образуются повышенные свободные жирные кислоты. Эти жирные кислоты генерируют реактивные свободные жирные кислоты и стимулируют провоспалительное высвобождение цитокинов, способствуя системному низкосортному воспалению. Сочетание гипергликемии, резистентности к инсулину и дислипидемии, определяемой повышенными триглицеридами, небольшими плотными частицами липопротеинов низкой плотности и липопротеином низкой плотности, стимулирует развитие атеросклероза, который является основным субстратом для большинства сердечно-сосудистых событий.

Эндотелиальная дисфункция часто считается ранним событием в этом каскаде, и она тесно связана как с гликемическим контролем, так и с воспалительным статусом.По мере деградации целостности эндотелия стенка сосуда становится более проницаемой для циркулирующих липидов и иммунных клеток. Образуются пенопластовые клетки, развиваются жировые прожилки, и в конечном итоге возникает сложный атеросклеротический бляшка. Разрыв или эрозия бляшек затем ускоряет острые коронарные синдромы или инсульт. Кроме того, диабет напрямую влияет на миокард, способствуя фиброзу, диастолической дисфункции и повышенной склонности к сердечной недостаточности даже при отсутствии заболевания коронарной артерии.

Поскольку эти патофизиологические процессы могут быть измерены, биомаркеры, такие как высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP), экскреция альбумина мочи и некоторые липидные субфракции, обеспечивают окна в реальном времени в активность заболевания.

Традиционные биомаркеры и их клиническая полезность

Гликированный гемоглобин (HbA1c)

Гликированный гемоглобин, или HbA1c, является, пожалуй, наиболее широко признанным биомаркером в лечении диабета. Он отражает среднюю концентрацию глюкозы в крови за предыдущие два-три месяца и служит в качестве основной меры гликемического контроля. Многочисленные эпидемиологические исследования установили надежную, непрерывную связь между уровнями HbA1c и сердечно-сосудистыми исходами. Знаковое проспективное исследование диабета Соединенного Королевства (UKPDS) показало, что каждое 1%-ное снижение HbA1c у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа было связано с 14%-ным снижением инфаркта миокарда и 12%-ным снижением инсульта в течение 10 лет наблюдения. Аналогичным образом, исследование контроля диабета и осложнений (DCCT) при диабете 1 типа показало, что интенсивный гликемический контроль снизил риск сердечно-сосудистых событий в долгосрочной перспективе.

Текущие руководящие принципы Американской диабетической ассоциации рекомендуют целевой HbA1c менее 7% для большинства небеременных взрослых с диабетом, хотя цели часто индивидуализируются в зависимости от возраста, продолжительности жизни, сопутствующих состояний и риска гипогликемии. Как биомаркер сердечно-сосудистого риска, HbA1c обеспечивает как меру кумулятивного воздействия глюкозы, так и изменяемую цель для вмешательства. Однако он имеет ограничения: на него могут влиять условия, влияющие на оборот красных кровяных телец (например, анемия, хроническое заболевание почек, гемолиз) и не захватывает гликемическую изменчивость, которая может независимо способствовать сердечно-сосудистому повреждению.

Пост и постпрандиальная глюкоза крови

Глюкоза в плазме натощак обычно измеряется и остается диагностическим критерием для диабета. Повышенные уровни глюкозы натощак отражают нарушение регуляции глюкозы в печени и периферической резистентности к инсулину. Данные наблюдений свидетельствуют о том, что уровни глюкозы натощак выше 100 мг/дл связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском, даже в преддиабетическом диапазоне. Считается, что постпрандиальная гипергликемия особенно повреждает из-за острого окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, вызванной всплесками глюкозы после еды. Некоторые данные указывают на то, что постпрандиальная глюкоза может быть более сильным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, чем только глюкоза натощак, хотя консенсус по обычному использованию для прогнозирования риска отсутствует. Тем не менее, как голодание, так и оценка глюкозы после еды способствуют общей картине риска.

Высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP)

Воспаление лежит в основе атеросклероза, и ни один воспалительный биомаркер не был изучен так широко в прогнозировании сердечно-сосудистых рисков, как высокочувствительный С-реактивный белок. Производимый печенью в ответ на интерлейкин-6 и другие провоспалительные цитокины, уровни CRP повышаются в условиях системного воспаления. У лиц с диабетом, которые часто имеют основную воспалительную среду, hs-CRP добавляет независимую прогностическую информацию, помимо того, что обеспечивается традиционными факторами риска. Оправдание использования статинов в профилактике: исследование вмешательства, оценивающее уровень Rosuvastatin (≥2 мг / л), но нормальный холестерин ЛПНП получил значительную пользу от терапии статинами, включая диабет. Кроме того, данные из сотрудничества факторов риска указывают, что hs-CRP связан с сердечно-сосудистыми событиями логарифмическим образом, без порогового эффекта - это означает, что даже скромные повышения придают риск.

В современных международных рекомендациях рекомендуется измерение hs-CRP в рамках углубленной оценки риска у лиц с промежуточным риском. У пациентов с диабетом уровень hs-CRP более 2 мг/л предполагает повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и может вызывать более агрессивные вмешательства по снижению уровня липидов или образа жизни. Важно отметить, что острые инфекции, травмы или воспалительные состояния могут временно повышать уровень CRP, поэтому показания следует принимать, когда пациент клинически стабилен.

Профиль липидов (LDL, HDL, триглицериды)

Дислипидемия при диабете характеризуется повышенным уровнем триглицеридов, пониженным уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-С) и преобладанием мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности. Стандартная липидная панель, включающая общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и триглицериды, остается краеугольным камнем оценки сердечно-сосудистого риска. Повышенный холестерин ЛПНП является основной целью липидоснижающей терапии, при этом статины являются агентами первой линии. Однако атерогенная дислипидемия, наблюдаемая при диабете, означает, что холестерин без ЛПВП (общий холестерин минус ЛПВП) и аполипопротеин В могут лучше улавливать риск, чем один ЛПНП, поскольку они включают атерогенные остатки липопротеинов.

Несмотря на широкое применение статинов, остаточный риск сердечно-сосудистых событий в диабетических популяциях остается высоким, что подчеркивает необходимость в дополнительных биомаркерах. Например, липопротеин(а) является частицей, подобной ЛПНП, которая является высоко проатерогенной и тромбогенной, и повышенные уровни могут быть особенно актуальными у лиц с диабетом. Однако липопротеин(а) не измеряется как часть стандартного липидного профиля и считается новым маркером для конкретных популяций.

Выведение альбумина мочи (Microalbuminuria)

Наличие небольшого количества альбумина в моче — называемого микроальбуминурия — является хорошо установленным биомаркером диабетической болезни почек и мощным предиктором сердечно-сосудистых событий. Микроальбуминурия отражает генерализованную эндотелиальную дисфункцию и повышенную проницаемость сосудов не только в клубочке, но и в коронарной и периферической сосудистой системе. Исследования показывают, что риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности прогрессивно увеличивается с увеличением экскреции альбумина в моче даже на уровнях, значительно ниже порога для микроальбуминурии. Исследование Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) показало, что наличие микроальбуминурии у пациентов с диабетом повышает относительный риск основных сердечно-сосудистых событий примерно в 1,8 раза, независимо от других факторов риска.

Текущие руководящие принципы рекомендуют ежегодный скрининг альбуминурии у всех пациентов с диабетом 1 типа (продолжительность ≥5 лет) и диабетом 2 типа (начиная с диагностики). Вмешательства, которые уменьшают альбуминурию, такие как ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон (ингибиторы АПФ или АРБ), связаны с уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий, что делает этот биомаркер не только предиктором риска, но и терапевтической мишенью.

Новые биомаркеры и усовершенствованная стратификация рисков

Липопротеин(а) [Lp(a)]

Липопротеин (а) является генетически детерминированным липопротеином, который напоминает ЛПНП, но содержит дополнительный белок, называемый аполипопротеином (а). Повышенные уровни Lp(a) являются причинным фактором риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и стеноза аортального клапана. У пациентов с диабетом связь между Lp(a) и сердечно-сосудистым риском представляется сложной, поскольку некоторые исследования сообщают, что риск, связанный с высоким Lp(a), ослабляется при наличии плохого гликемического контроля. Тем не менее, измерение Lp(a) рекомендуется несколькими экспертными группами для лиц с семейной историей преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний или для тех, кто испытывает повторяющиеся события, несмотря на оптимальное традиционное управление фактором риска. Новые методы лечения, которые снижают Lp(a) находятся в разработке и могут предложить дополнительное снижение риска для пациентов с диабетом с высоким уровнем.

Аполипопротеин B (apoB) и не-HDL холестерин

Аполипопротеин B является основным белковым компонентом всех атерогенных липопротеинов, включая ЛПНП, липопротеин очень низкой плотности (ЛПНП) и липопротеин (а). У пациентов с диабетом концентрация частиц АПОБ часто более тесно коррелирует с сердечно-сосудистым риском, чем только холестерин ЛПНП. Американская диабетическая ассоциация предполагает, что холестерин без ЛПВП (общий холестерин минус ЛПВП) является подходящим суррогатом для АПОБ и может использоваться для оценки риска, особенно когда триглицериды повышены. Измерение АПОБ непосредственно становится все более доступным и может помочь улучшить оценку риска у лиц с хорошо контролируемым ЛПНП, но высоким уровнем триглицеридов.

Воспалительные цитокины и другие новые маркеры

Помимо hs-CRP, были исследованы несколько других воспалительных биомаркеров для их способности предсказывать сердечно-сосудистые события при диабете. Интерлейкин-6 (IL-6) является ключевым восходящим воспалительным цитокином, и повышенные уровни были связаны с повышенным риском ишемической болезни сердца. Миелопероксидаза, матриксные металлопротеиназы и фактор дифференцировки роста 15 (GDF-15) привлекают внимание как потенциальные маркеры нестабильности бляшек и стресса миокарда. GDF-15, в частности, показал сильные ассоциации с сердечной недостаточностью и результатами смертности в диабетических популяциях и может помочь идентифицировать людей, подверженных риску развития сердечной недостаточности. Кроме того, микроРНК — небольшие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов — исследуются как циркулирующие биомаркеры, которые отражают повреждение сосудов и метаболическую дисрегуляцию. Хотя многие из этих маркеров еще не готовы к обычному клиническому использованию, они подчеркивают расширяющийся ландшафт биологической информации, которая может быть использована для оценки риска.

Генетические и эпигенетические маркеры

Диабет и сердечно-сосудистые заболевания имеют существенные наследственные компоненты. Разработаны полигенные оценки риска заболевания коронарных артерий, которые агрегируют влияние многих распространенных генетических вариантов в единый балл. При применении к лицам с диабетом эти оценки могут идентифицировать лиц с заметно повышенным риском, что побуждает к более ранней и более интенсивной профилактической терапии. Однако клиническая реализация оценок полигенного риска остается ограниченной из-за сложностей в интерпретации, потенциала для беспокойства и отсутствия установленных порогов действия. Эпигенетические маркеры, такие как образцы метилирования ДНК под влиянием гликемической памяти, также исследуются в качестве предикторов долгосрочных сосудистых осложнений.

Интеграция биомаркеров в комплексные модели оценки рисков

Индивидуальные биомаркеры наиболее эффективны при объединении в многовариантные модели прогнозирования риска. Движок риска UKPDS является одним из наиболее широко используемых калькуляторов, который включает HbA1c, продолжительность диабета, фибрилляцию предсердий и другие клинические факторы для оценки 10-летнего риска ишемической болезни сердца и инсульта. Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний 2018 года Американского колледжа кардиологии / атеросклероза (ASCVD) включает диабет в качестве фактора, повышающего риск, но не включает непосредственно биомаркеры, такие как hs-CRP или альбуминурия. Было показано, что добавление этих биомаркеров к обычным моделям риска улучшает дискриминацию (C-статистика) и реклассификацию пациентов в соответствующие категории риска, особенно среди пациентов с пограничным или промежуточным риском.

Клиническое принятие решений часто включает в себя интерпретацию нескольких результатов биомаркеров одновременно. Например, пациент с диабетом типа 2, который имеет HbA1c 8,5%, hs-CRP 3,5 мг / л, микроальбуминурия (отношение альбумин-урин к креатинину 60 мг / г) и ЛПНП 120 мг / дл будут считаться очень высоким риском, гарантируя высокоинтенсивный статин, максимизацию терапии снижения уровня глюкозы (включая агенты с сердечно-сосудистой пользой, такие как агонисты рецепторов GLP-1 или ингибиторы SGLT2) и, возможно, добавление ингибитора АПФ или ARB. Напротив, пациент с HbA1c 6,8%, hs-CRP 1,0 мг / л и нормальной экскрецией альбумина может иметь относительно более низкий риск и может управляться более консервативно, хотя все еще со стандартной профилактической помощью.

Клиническое управление, управляемое оценкой биомаркеров

Конечная цель оценки риска на основе биомаркеров заключается в руководстве вмешательствами, которые снижают вероятность сердечно-сосудистых событий. Помимо строгого гликемического контроля, первостепенное значение имеет управление липидами. Статины являются основой липидоснижающей терапии и рекомендуются практически всем взрослым с диабетом в возрасте 40-75 лет, независимо от исходного ЛПНП, из-за высокого базового риска. У пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или повышенным hs-CRP для дальнейшего снижения ЛПНП может рассматриваться добавление эзетимиба или ингибитора PCSK9.

Препараты, снижающие глюкозу, с доказанной сердечно-сосудистой пользой, а именно агонисты рецепторов GLP-1 (например, лираглутид, семаглутид) и ингибиторы SGLT2 (например, эмпаглифлозин, дапаглифлозин) рекомендуются международными рекомендациями для пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким риском. Эти агенты не только улучшают гликемический контроль, но и снижают основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) и, в случае ингибиторов SGLT2, уменьшают госпитализацию при сердечной недостаточности. Механизм этих преимуществ выходит за рамки снижения глюкозы, включая противовоспалительные, снижающие вес и гемодинамические эффекты.

Противовоспалительная терапия является более поздним рассмотрением. Исследование результатов противовоспалительного тромбоза Canakinumab (CANTOS) показало, что нацеливание на воспаление с помощью канакинумаба (ингибитора IL-1β) снижает сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском, в том числе с диабетом, независимо от снижения липидов. Хотя канакинумаб не широко используется из-за стоимости и риска инфекции, исследование подтвердило воспаление в качестве терапевтической цели и стимулировало интерес к более старым, недорогим противовоспалительным агентам, таким как колхицин, который показал пользу в испытаниях COLCOT и LoDoCo2.

Вмешательства в образ жизни остаются краеугольным камнем управления диабетом и снижения сердечно-сосудистого риска. Потеря веса, повышенная физическая активность, диетические модификации (особенно средиземноморская диета) и отказ от курения все более низкие маркеры воспаления, улучшение липидного профиля и снижение альбуминурии. Пациенты, идентифицированные как высокорисковые по оценке биомаркеров, получают наибольшую абсолютную пользу от этих изменений образа жизни, а также от фармакотерапии.

Будущие направления и персонализированная медицина

Область исследований биомаркеров стремительно развивается, подпитываемая технологическим прогрессом в геномике, протеомике, метаболомике и липидомике. Многоомические подходы, которые интегрируют данные ДНК, РНК, белков и метаболитов, обещают создание высоко персонализированных профилей риска. Носимые устройства, которые непрерывно контролируют глюкозу, физическую активность и вариабельность сердечного ритма, также могут предоставлять чувствительные ко времени физиологические данные, которые дополняют традиционные биомаркеры. Предпринимаются усилия по разработке алгоритмов машинного обучения, которые могут синтезировать эти разнообразные потоки данных в действенные прогнозы риска для отдельных пациентов.

В то же время, существует необходимость в более стандартизированных лабораторных анализах, эталонных диапазонах и пределах клинических решений для многих новых биомаркеров. Большие перспективные исследования необходимы для проверки того, приводит ли включение новых маркеров к улучшению результатов пациентов в рандомизированных контролируемых исследованиях. Текущие инициативы, такие как Национальная исследовательская программа Института здравоохранения «Все мы» и крупномасштабные когорты диабета, вероятно, ускорят открытие и перевод.

Другим рубежом является роль биомаркеров в руководстве деэскалацией или эскалацией терапии. Например, пациенты с низким воспалением (например, hs-CRP ниже 1 мг / л) могут не требовать агрессивного вмешательства, тогда как пациенты с постоянно повышенными воспалительными маркерами, несмотря на оптимальную медицинскую терапию, могут быть кандидатами на новые противовоспалительные агенты. Привязка решений о лечении непосредственно к профилям биомаркеров приблизит область к действительно персонализированной помощи при диабете.

Заключение

Биомаркеры — это не просто академические курьезы; это действенные показатели, которые улучшают оценку сердечно-сосудистого риска у людей с диабетом и направляют терапевтические стратегии для смягчения этого риска. Установленные маркеры, такие как HbA1c, hs-CRP, липидные субфракции и экскреция альбумина в моче, уже являются частью рутинной клинической оценки и имеют доказанную ценность. Новые маркеры, включая липопротеин (а), аполипопротеин B, воспалительные цитокины и генетические показатели, предлагают дополнительные слои точности. По мере роста доказательной базы и созревания технологий интеграция нескольких биомаркеров, вероятно, станет стандартной практикой, позволяя ранее выявлять людей с высоким риском и более эффективную профилактику сердечных приступов, инсультов и сердечной недостаточности. Клиницисты должны быть в курсе развивающихся руководящих принципов и включать оценку биомаркеров в свои решения, чтобы обеспечить наилучшие возможные результаты для пациентов, живущих с диабетом.

Для дальнейшего чтения, обратитесь к Американской диабетической ассоциации стандартов медицинской помощи при диабете , Европейского общества кардиологов руководящие принципы по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний , и Национальный институт сердца, легких и крови ресурсов по атеросклерозу .