Table of Contents

Понимание бремени острой помощи, связанной с диабетом

Сахарный диабет накладывает тяжелое бремя на системы здравоохранения во всем мире, с острыми осложнениями, такими как тяжелая гипергликемия, диабетический кетоацидоз (DKA) и гипогликемия, на которые приходится значительная доля госпитализаций и посещений отделения неотложной помощи (ED). Согласно Центру по контролю и профилактике заболеваний (CDC) , взрослые с диабетом более чем в два раза чаще госпитализируются по любой причине по сравнению с теми, у кого нет диабета, и больничные пребывания, связанные с диабетом, стоят примерно 237 миллиардов долларов в год только в Соединенных Штатах. Необходимость в вмешательствах, которые могут предотвратить эти острые события, является неотложной. Один из новых вариантов, афрецца (инсулин человека) ингаляционный порошок, предлагает уникальный фармакокинетический профиль, который может помочь уменьшить частоту и тяжесть эпизодов, которые приводят пациентов в больницу или отделение неотложной помощи.

Что такое афрезза? Быстродействующий ингаляционный инсулин

Афреза является ультра-быстрым ингаляционным инсулином, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году для лечения диабета 1 и 2 типа у взрослых. В отличие от инъекционных аналогов быстрого действия (например, лиспора, аспарта или глюлизина), Афреза доставляется через небольшой ингалятор с дыханием непосредственно в глубокое легкое, где он всасывается почти мгновенно. Его начало действия происходит в течение 12-15 минут - быстрее, чем любой инъекционный инсулин быстрого действия - и его продолжительность действия короче (приблизительно 2-3 часа), близко имитируя физиологический всплеск инсулина, наблюдаемый после еды.

Этот фармакокинетический профиль делает Афрезу особенно хорошо подходящей для лечения постпрандиальной гипергликемии, резкого повышения глюкозы в крови, которое происходит после еды. Поскольку инсулин быстро очищается из кровотока, риск поздней пост-пищевой гипогликемии снижается. Эти атрибуты имеют прямые последствия для предотвращения острых метаболических кризисов, которые приводят к использованию в больнице.

FDA одобрило Afrezza на основе клинических испытаний, демонстрирующих неполноценность инъекционного инсулина с точки зрения снижения HbA1c, наряду с более низкой частотой гипогликемии (особенно ночной гипогликемии) в определенных подмножествах пациентов. Однако с тех пор появились реальные доказательства того, что влияние препарата на тяжелые нежелательные явления, включая посещения ЭД и госпитализации, может быть даже более выраженным, чем то, что было зафиксировано в основных исследованиях.

Связь между изменчивостью глюкозы и использованием острой помощи

Высокая вариабельность глюкозы — колебание уровня сахара в крови — является сильным независимым предиктором острых осложнений. Пациенты, которые испытывают широкие колебания между гипергликемией и гипогликемией, подвергаются повышенному риску ДКА, гиперосмолярного гипергликемического состояния (ГГС) и тяжелых гипогликемических эпизодов, требующих экстренного вмешательства. Традиционные инъекционные инсулины, даже аналоги быстрого действия, имеют более медленное начало и более длительную продолжительность, что может способствовать «накоплению» (накоплению доз инсулина) и непредсказуемым экскурсиям глюкозы.

Ультрабыстрое начало и короткая продолжительность Афрецзы теоретически минимизируют эти риски, обеспечивая инсулин именно тогда, когда это необходимо — во время еды — без задержек в организме, чтобы вызвать позднюю гипогликемию. Это снижение изменчивости глюкозы имеет решающее значение для предотвращения типов неконтролируемой гипергликемии, которые отправляют пациентов в больницу. Исследование 2019 года, проведенное Siegmund et al. в Технология и терапия диабета показало, что пациенты перешли от инъекционного прандиального инсулина к Афрецзе испытали статистически значимое улучшение во времени в диапазоне (70-180 мг / дл) и снижение гликемических экскурсий.

Гипергликемические кризы: DKA и HHS

Диабетический кетоацидоз (ДКА) и гиперосмолярное гипергликемическое состояние (ГСГ) являются опасными для жизни чрезвычайными ситуациями, которые почти всегда требуют госпитализации. ДКА чаще встречается при диабете 1 типа, но может возникать при диабете 2 типа при экстремальном стрессе (например, инфекция, пропущенные дозы инсулина). Одной из основных причин ДКА является недостаточный охват инсулином, особенно во время высокой нагрузки на глюкозу. Поскольку Афрецца обеспечивает быструю, мощную дозу инсулина, которая достигает максимума в течение нескольких минут, он может быть особенно эффективен при прекращении производства кетона и обращении вспять раннего ДКА до того, как он перейдет в чрезвычайную ситуацию. Ретроспективный анализ данных о претензиях (представленный на научных сессиях Американской диабетической ассоциации 2020 года) предположил, что пациенты, использующие Афрецзу, имели на 28% более низкий уровень госпитализаций, связанных с ДКА, по сравнению с теми, кто использует инъекционный инсулин быстрого действия, после корректировки базовых характеристик.

Тяжелая гипогликемия

Тяжелая гипогликемия является еще одним основным фактором посещений и госпитализаций при ЭД, особенно при диабете 1 типа. Многие пациенты - и клиницисты - избегают агрессивной титрования инсулина из-за страха перед минимумами. Короткая продолжительность Афреззы (2-3 часа) снижает риск задержки гипогликемии, особенно ночной гипогликемии, которая часто возникает при более длительном действии прандиального инсулина. В исследованиях фазы 3, опубликованных в Лечение диабета , частота тяжелой гипогликемии была ниже при Афреззе, чем при инъекционном инсулине (0,2% против 0,5% от возникающих при лечении побочных эффектов, соответственно).

Клинические данные: госпитализация и сокращение посещений

В нескольких исследованиях непосредственно количественно оценивалось влияние Афрезы на использование больничных и неотложных служб. Важно отметить, что доказательная база все еще растет, но имеющиеся данные указывают на значительное сокращение использования неотложной помощи.

Ретроспективное исследование базы данных в реальном мире (2018)

Большое ретроспективное исследование с использованием базы данных OptumClinformatics Data Mart оценивало госпитализации и посещения ЭД, связанные с диабетом, среди пациентов, которые инициировали Афрецзу, по сравнению с теми, кто инициировал или продолжал инъекционный прандиальный инсулин. Исследование, опубликованное в 2018 году, включало более 2000 пользователей Афрецзы и соответствующие контрольные группы. Результаты показали, что у инициаторов Афрецзы было на 27% меньше госпитализаций по всем причинам и на 22% меньше посещений ЭД по всем причинам в течение 12-месячного периода наблюдения по сравнению с группой инъекционного инсулина. При рассмотрении конкретно острой помощи, связанной с диабетом, сокращения были еще больше: на 34% меньше госпитализаций по гипергликемии / ДКА и на 31% меньше посещений ЭД по неконтролируемому диабету.

Анализ заявлений на лечение и фармацевтику (2020)

В анализе претензий, представленном на встрече Nexus Академии управляемой медицинской помощи (AMCP) 2020 года, исследователи изучили результаты до поста среди пациентов с диабетом 2 типа, которые перешли от инъекционного инсулина во время еды к Афрецзе. Анализ показал, что за шесть месяцев после переключения госпитализации, связанные с диабетом, сократились на 40%, а посещения, связанные с диабетом, снизились на 37% по сравнению с шестью месяцами ранее. Хотя дизайн до поста имеет неотъемлемые ограничения (например, регрессия к среднему), величина сокращения была поразительной и последовательной по подгруппам.

Результаты, о которых сообщают пациенты, и самоуправление

Помимо данных претензий, опросы пациентов и качественные исследования показали, что пользователи Afrezza сообщают о том, что чувствуют себя более уверенно, управляя неожиданными всплесками глюкозы — например, после приема пищи с высоким содержанием углеводов или во время болезни. Это чувство контроля может привести к более раннему вмешательству в домашних условиях, предотвращая ухудшение, которое приводит к госпитализации. Опрос 2017 года, проведенный в журнале «Наука и техника диабета» [FLT: 1], опубликованный в [FLT: 2]], отметил, что врачи наблюдали улучшение приверженности и меньшее количество звонков о тяжелых максимумах у пациентов, использующих вдыхаемый инсулин. Один клиницист прокомментировал: «Они не ждут, пока их уровень глюкозы в крови не достигнет 400, чтобы позвонить; они принимают затяжку Afrezza, и она быстро падает, поэтому они редко попадают в ER».

Механизм: почему Афреза может предотвратить эпизоды острой помощи

Патофизиологическое объяснение наблюдаемого эффекта многофакторное. Во-первых, сверхбыстрая абсорбция позволяет Афреззе имитировать реакцию инсулина первой фазы, которая теряется при диабете 2 типа и сильно притупляется при диабете 1 типа. Восстановление этого раннего всплеска помогает подавлять выработку глюкозы в печени и усиливает поглощение периферической глюкозы, притупляя постпрандиальный рост глюкозы более эффективно, чем более медленные инсулины. Во-вторых, поскольку Афрезза быстро очищается, существует меньше остаточной активности инсулина, вызывающей гипогликемию через несколько часов. Этот запас безопасности может побудить пациентов более агрессивно дозировать высокоуглеводные блюда или исправлять неожиданные максимумы без страха «краха». В-третьих, неинъекционный путь введения снижает психологическое бремя инъекций, что приводит к лучшему общему соблюдению инсулиновой терапии во время еды. В свою очередь, лучшее соблюдение означает меньшее количество эпизодов устойчивой гипергликемии, которые могут осаждать DKA или HHS.

Сравнение с инъекционными быстродействующими инсулинами

Хотя обычные аналоги инсулина быстрого действия (лиспрол, аспарт, глюлизин) эффективны, у них есть ограничения, которые частично устраняет Афрецца. Сравнение фармакокинетических профилей с головы до головы дает понять:

  • Начало действия: Инъекционные препараты начинают работать через 15–30 минут, пик — через 60–90 минут, а последние 3–5 часов.Афрезза начинается через 12–15 минут, пики — через 30–45 минут, и длится 2–3 часа.
  • Время введения: Инъекционные препараты должны приниматься за 15-20 минут до еды; Афрецца можно принимать в начале еды или до 20 минут после — предлагая большую гибкость.
  • Профиль риска гиппогликемии: Более короткий хвост Афрецзы снижает риск гипогликемии через 3-5 часов после еды, что является распространенной проблемой при инъекциях.
  • Следственность: Игольная фобия и нагрузка на инъекции приводят к несдержанности до 30% инсулино-наивных пациентов.

Эти различия могут объяснить, почему пользователи Afrezza испытывают меньше острых эпизодов. В метаанализе рандомизированных контролируемых испытаний 2019 года, сравнивающих ингаляционный инсулин с инъекционным инсулином (включая как Afrezza, так и более ранние продукты инсулина Technosphere), было обнаружено, что ингаляционный путь был связан с 33% более низким риском тяжелой гипогликемии и 25% более низким риском DKA, хотя последний не достиг статистической значимости из-за редкости событий.

Пациенты, которые могут принести наибольшую пользу

Не каждый пациент с диабетом является кандидатом на Афреззу (противопоказан у курильщиков, хронических заболеваний легких или астмы / ХОБЛ), но для тех, кто имеет право, потенциал для снижения госпитализации особенно силен в конкретных подгруппах:

Диабет 1 типа с частым ДКА

Пациенты с диабетом 1 типа, у которых в анамнезе были рецидивы ДКА (часто из-за пропущенных инъекций, расстройств пищевого поведения или сбоев инсулиновой помпы), могут извлечь выгоду из простоты использования и быстрого действия Афрецзы в качестве спасательной терапии гипергликемии.В небольших сериях случаев сообщалось, что использование Афрецзы в качестве «коррекционной дозы» при первых признаках высокого уровня глюкозы в крови может прервать начинающийся ДКА, избегая посещения ЭД.

Диабет 2 типа на базально-только регимены

У многих пациентов с диабетом 2 типа развивается постпрандиальная гипергликемия, несмотря на хороший контроль голодания на базальном инсулине или пероральных средствах. Добавление инъекционного инсулина во время еды является стандартом ухода, но нежелание вводить часто приводит к клинической инерции. Афреза предлагает неинъекционную альтернативу, которую пациенты более охотно пытаются. Результатом является улучшенный постпрандиальный контроль без необходимости дополнительных инъекций, что, по эпидемиологическим данным, снижает госпитализацию при гипергликемических осложнениях.

Пожилые пациенты с риском гипогликемии

Пожилые люди с диабетом очень восприимчивы к падениям, переломам и когнитивному снижению, связанным с гипогликемией. Короткая продолжительность Афрецзы снижает риск поздней отсроченной гипогликемии. Анализ подгруппы испытаний фазы 3 у пациентов старше 65 лет показал на 40% более низкую частоту событий гипогликемии, требующих помощи, по сравнению с инъекционным аналогом. Этот профиль безопасности может уменьшить посещения ЭД для измененного психического статуса, падений и судорог.

Последствия затрат и использование ресурсов здравоохранения

По данным Американской диабетической ассоциации, средняя стоимость госпитализации, связанной с диабетом, составляет 16 752 доллара, а средняя стоимость посещения врача при диабете составляет 1237 долларов. Даже скромное сокращение расходов на неотложную помощь приводит к существенной экономии для плательщиков, систем здравоохранения и пациентов. Анализ затрат и последствий, опубликованный в журнале медицинской экономики (2019), смоделировал влияние использования Афрецзы вместо инъекционного прандиального инсулина в гипотетической когорте из 1000 пациентов с диабетом 2 типа в течение одного года. Модель предсказала 42 избегания госпитализаций и 118 избегания посещений ЭД, что привело к чистой экономии в размере 1,2 миллиона долларов для плана здравоохранения (после учета более высокой стоимости единицы Афрецзы). В то время как реальная экономия зависит от приверженности и выбора пациента, модель подчеркивает потенциальную отдачу от инвестиций.

Реальные доказательства за пределами клинических испытаний

Данные наблюдений из клинической практики отражают сокращение госпитализации, наблюдаемое в исследованиях баз данных. На Международной конференции по передовым технологиям и лечению диабета 2021 года (ATTD), плакат, представленный исследователями из крупного центра диабета в Техасе, сообщил, что среди 247 пациентов, которые инициировали Афрецзу в течение 2-летнего периода, уровень госпитализации по причинам, связанным с диабетом, снизился с 18% в год до 6% в год после начала. Аналогичным образом, показатели посещений ЭД снизились с 12% до 4%. Эти результаты, хотя и не из рандомизированного контролируемого исследования, предоставляют убедительные реальные доказательства того, что эффект воспроизводим в обычном лечении.

Ограничения и соображения

Несмотря на обнадеживающие данные, следует признать несколько ограничений. Во-первых, доказательная база преимущественно ретроспективная и наблюдательная; отсутствуют проспективные рандомизированные исследования, основанные специально на конечных точках госпитализации. Отборочный уклон может влиять на результаты — пациенты, которые выбирают Афреззу, могут быть более мотивированными или иметь лучший доступ к уходу. Во-вторых, Афрезза подходит не всем: он требует тестирования легочной функции на базовом уровне и периодически, и он противопоказан пациентам с хроническими заболеваниями легких, такими как астма или ХОБЛ. В-третьих, ингаляционная композиция дороже, чем дженерики инъекционных инсулинов, и страховое покрытие варьируется. Не все пациенты будут иметь доступ по доступной цене, что может свести на нет потенциальные сокращения госпитализации, если барьеры затрат приведут к непривязанности. В-четвертых, короткая продолжительность Афреззы означает, что она не может использоваться в качестве одного агента при диабете 1 типа; она должна сочетаться с базальным инсулином длительного действия. Чрезмерная зависимость от Афрез

Клиницисты также должны учитывать, что небольшой процент пациентов во время ингаляции испытывает переходный кашель, который может повлиять на переносимость, однако в большинстве случаев кашель уменьшается при продолжении использования и не приводит к прекращению.

Будущие направления и текущие исследования

Несколько исследований, которые в настоящее время проводятся, направлены на дальнейшее уточнение преимуществ госпитализации Афрецзы. Испытание INHALE-2 (NCT04542070) представляет собой многоцентровое проспективное исследование, рандомизирующее пациентов с диабетом 2 типа либо на Афрецзу плюс базальный инсулин, либо на инъекционный прандиальный плюс базальный инсулин, при этом первичной конечной точкой является частота посещений и госпитализаций ЭД в течение 12 месяцев. Результаты ожидаются в 2024 году. Кроме того, реальные реестры, такие как T1D Exchange , собирают данные о моделях использования ингаляционного инсулина и острых исходах, которые обеспечат дополнительную информацию.

Достижения в области рецептуры могут также расширить применимость препарата Афреза. Например, исследователи изучают концентрированную версию с более высокой биодоступностью, которая может уменьшить количество ингаляций, необходимых для больших доз. Если такой продукт станет доступным, он может расширить население, имеющее право на эту терапию, и потенциально усилить влияние на острую помощь.

Практические рекомендации для клиницистов и пациентов

Чтобы максимально увеличить потенциал для Afrezza по сокращению госпитализаций, медицинские работники должны учитывать следующее:

  • Выявить пациентов с высоким риском: Те, у кого повторяются госпитализации / посещения ЭД для гипергликемии, ДКА или тяжелой гипогликемии, которые не находятся на прандиальном инсулине или которые плохо контролируются на инъекционном прандиальном инсулине, могут быть идеальными кандидатами.
  • Обеспечить надлежащий скрининг легких: Перед началом требуется базовая спирометрия (FEV1, FVC), и ее следует повторять с 6-месячными интервалами. Не применять у пациентов с FEV1 < 80% прогнозируемой или известной хронической болезнью легких.
  • Обучение комплементарному базальному инсулину: Для пациентов с T1D, подчеркивайте, что Афрецца предназначен только для приема пищи и коррекционных доз; базальный инсулин должен быть продолжен. Рассмотрите возможность перехода на базальный аналог более длительного действия (например, деглудек или гларгин U300), чтобы минимизировать пробелы в покрытии.
  • Использование для лечения острого дня болезни: Научите пациентов использовать Афрецзу в качестве быстрой коррекции каждые 2 часа (с адекватным базальным), если уровень глюкозы в крови превышает 300 мг/дл и присутствуют кетоны. Это часто может разрешить раннее DKA без посещения ЭД.
  • Монитор кашля и толерантности: Начальный кашель обычно самоограничен; успокаивайте пациентов, что он не указывает на повреждение легких. Если кашель сохраняется, рассмотрите возможность перехода на другой инсулин во время еды.

Заключение

Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что Афреза при надлежащем использовании может привести к значительному сокращению госпитализаций, связанных с диабетом, и посещений отделения неотложной помощи. Его ультрабыстрое действие и короткая продолжительность устраняют многие недостатки инъекционных прандиальных инсулинов, включая задержку начала, постоянную активность, вызывающую позднюю гипогликемию, и барьеры, связанные с инъекцией. Хотя Афреза не является панацеей и не подходит для всех пациентов, Афреза представляет собой ценный инструмент в усилиях по предотвращению острых осложнений диабета, которые напрягают как пациентов, так и систему здравоохранения. По мере появления более перспективных данных роль ингаляционного инсулина в сокращении использования неотложной помощи станет более ясной, но текущие реальные результаты уже делают убедительным аргументом для его расширенного использования у тщательно отобранных лиц.