Введение: растущая проблема диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия (ДР) остается одной из ведущих причин предотвратимой слепоты среди взрослых трудоспособного возраста во всем мире. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, одна треть из 463 миллионов взрослых с диабетом имеют ту или иную форму ДР, и из них каждый девятый будет развивать стадии, угрожающие зрению. Несмотря на значительные успехи в гликемическом контроле и управлении кровяным давлением, бремя ДР сохраняется, стимулируя поиск более эффективных стратегий лечения. Двойная терапия - сочетающая два различных метода лечения - появилась как перспективный подход к решению многофакторной патофизиологии ДР. Нацеливаясь одновременно на ангиогенные и воспалительные пути, двойная терапия может предложить превосходный контроль над биомаркерами и маркерами заболеваний по сравнению с монотерапией. В этой статье рассматривается влияние двойной терапии на ключевые биомаркеры и маркеры заболеваний в диабетической ретинопатии, синтезируя текущие данные для руководства клиническим принятием решений.

Понимание диабетической ретинопатии и ее биомаркеров

Диабетическая ретинопатия — это микрососудистое осложнение хронической гипергликемии.Высокий уровень глюкозы в крови повреждает капиллярный эндотелий сетчатки, приводит к потере перицитов, утолщению подвальной мембраны и повышенной проницаемости сосудов. Болезнь прогрессирует через стадии: мягкий непролиферативный DR (NPDR) с микроаневризмами и кровоизлияниями в сетчатку, умеренный — тяжелый NPDR с венозным бисерозом и внутриретиновыми микрососудистыми аномалиями, и пролиферативный DR (PDR), характеризующийся неоваскуляризацией и риском стекловидного кровоизлияния или тягового отслоения сетчатки. Диабетический макулярный отек (DME), утолщение центральной сетчатки вследствие накопления жидкости, может возникать на любой стадии и является наиболее распространенной причиной потери зрения в DR.

Ключевые биомаркеры в диабетической ретинопатии

Биомаркеры являются объективными показателями биологических или патологических процессов, которые можно измерить в крови, стекловидном юморе или глазных тканях.В ДР для оценки активности заболевания и ответа на терапию критически важны несколько классов биомаркеров:

  • Коэффициент роста сосудов эндотелия (VEGF).] VEGF является мощным ангиогенным фактором, который стимулирует неоваскуляризацию и повышает проницаемость сосудов. Повышенные уровни VEGF в стекловидной и сывороточной коррелируют с тяжестью PDR и DME. Анти-VEGF агенты, такие как бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт, произвели революцию в лечении, но не все пациенты реагируют адекватно, что указывает на необходимость дополнительного таргетирования пути.
  • Воспалительные цитокины. Хроническое низкосортное воспаление является отличительной чертой DR. Провоспалительные цитокины, включая интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), моноцитный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) повышены в стекловидном и сывороточном состоянии пациентов с DR. Эти цитокины способствуют лейкостазу, эндотелиальной дисфункции и разрушению барьера сетчатки крови.
  • Окислительные маркеры стресса. Гипергликемия индуцирует перепроизводство активных форм кислорода (ROS) и конечных продуктов гликирования (AGEs). Маркеры, такие как малондиалдегид (MDA), 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG) и активность супероксиддисмутазы (SOD), отражают окислительное повреждение и повышены в DR.
  • Нейропротекторные факторы. Нейродегенерация сетчатки является ранним событием в ДР, с потерей ганглиозных клеток и истончением слоя нервных волокон сетчатки. Сообщалось о снижении уровней нейротрофического фактора мозга (BDNF) и фактора пигментного эпителия (PEDF).

Маркеры заболеваний: изображения и клинические признаки

Маркеры заболеваний являются измеримыми структурными или функциональными изменениями, обнаруживаемыми при клиническом исследовании и визуализации. Оптическая когерентная томография (ОКТ) обеспечивает количественные показатели, такие как толщина центрального подполя (КНТ) и объем желтого пятна, которые используются для мониторинга DME. OCT-ангиография (ОКТ) визуализирует неперфузионные и микрососудистые аномалии, включая расширение фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ) и снижение плотности сосудов. Флуоресцеин ангиография (ФА) выявляет утечку, микроаневризмы и области неперфузии. Офтальмоскопическое исследование идентифицирует классические признаки, такие как пятна хлопковой шерсти, твердые экссудаты и неоваскуляризация. Эти маркеры коллективно определяют стадию заболевания и реакцию на лечение.

Обоснование двойной терапии

Монотерапия с помощью инъекций против VEGF эффективна для многих пациентов, но значительная часть показывает неполное разрешение DME или требует частого повторного лечения. Ограничения связаны с тем, что DR включает в себя несколько взаимосвязанных патологических путей. Блокирование VEGF само по себе может не адекватно решать воспалительные и нейродегенеративные компоненты. Двойная терапия направлена на объединение агентов или модальностей, которые нацелены на различные механизмы, обеспечивая аддитивные или синергетические преимущества.

Например, сочетание анти-VEGF агента с кортикостероидом, таким как дексаметазон или триамцинолон, может подавлять как ангиогенез, так и воспаление. Кортикостероиды ингибируют синтез нескольких цитокинов, уменьшают утечку сосудов и стабилизируют эндотелиальные соединения. Аналогичным образом, сопряжение фармакотерапии с лазерной фотокоагуляцией — либо фокусным/сетчатым лазером для DME, либо панретинальной фотокоагуляцией (PRP) для PDR — использует прямой тепловой эффект для снижения ишемической нагрузки и закрытия протекающих сосудов. Системная терапия, включая интенсивный гликемический контроль и контроль артериального давления, остается основой, но локализованная двойная терапия может быть добавлена у пациентов с стойким или прогрессирующим заболеванием.

Типы комбинаций двойной терапии

В клинических испытаниях и реальной практике было исследовано несколько стратегий двойной терапии:

  • Анти-VEGF плюс кортикостероиды.] Это наиболее изученная комбинация для DME. Одна инъекция анти-VEGF агента в сочетании с дексаметазоном внутривитрального имплантата или триамцинолоном может снизить CST быстрее и поддерживать эффект дольше, чем только анти-VEGF. Испытание BEVORDEX (Бевацизумаб против Дексаметазона Имплантат) и последующие мета-анализы показали, что комбинированная терапия дает превосходные улучшения остроты зрения и уменьшение центральной толщины, хотя и с повышенным риском катаракты и повышенным внутриглазным давлением (ВГД).
  • Анти-VEGF плюс лазерная фотокоагуляция.] Лазерная терапия может применяться либо в качестве первичного лечения, либо после серии инъекций против VEGF. Протокол DRCR.net T и последующие исследования показали, что добавление фокусного/сеточного лазера к ранибизумабу уменьшает количество необходимых инъекций без ущерба для визуальных результатов. Для пролиферативного DR PRP остается необходимым и сочетание его с анти-VEGF (например, панретинальная фотокоагуляция плюс ранибизумаб) может снизить скорость стекловидного кровоизлияния и прогрессирования до тяговой отслойки по сравнению с одним только PRP.
  • Системный контроль глюкозы в сочетании с локализованным лечением.] Интенсивная инсулинотерапия, ингибиторы SGLT-2 или агонисты рецепторов GLP-1, которые улучшают гликемическую изменчивость, могут снизить системное воспаление и уровни VEGF. При сочетании с глазными инъекциями этот системно-локальный двойной подход может обеспечить более полное подавление заболевания. Исследование ACCORD Eye показало, что интенсивный гликемический контроль снижает прогрессирование DR, но аддитивная польза местной терапии не была непосредственно проверена.
  • Новые молекулы двойного действия. Несколько фармацевтических компаний разрабатывают одномолекулярные агенты, которые одновременно ингибируют VEGF и ангиопоэтин-2 (Ang-2) или как VEGF, так и фактор роста плаценты (PlGF). Фарицимаб (биспецифическое антитело, нацеленное на VEGF-A и Ang-2) уже одобрен для DME и показал неуменьшение афлиберцепта с потенциалом для более длительных интервалов дозирования, эффективно действуя как внутренняя двойная терапия.

Влияние двойной терапии на биомаркеры

Измерение изменений биомаркеров дает механистическое представление о том, как двойная терапия изменяет патофизиологию заболевания. В нескольких исследованиях сообщалось о значительном снижении уровня VEGF и воспалительных цитокинов в стекловидной и сывороточной формах после комбинированного лечения.

В проспективном рандомизированном исследовании, сравнивающем внутривитреальный бевацизумаб плюс дексаметазоновый имплантат с одним только бевацизумабом для DME, комбинированная группа показала снижение уровня стекловидного VEGF на 74% через 3 месяца по сравнению с 52% в группе монотерапии. Аналогичным образом, концентрации IL-6 и MCP-1 снизились на 68% и 61% соответственно по сравнению с 37% и 33% с монотерапией. Эти сокращения коррелировали с улучшением CST на OCT, предполагая, что ослабление воспалительной среды напрямую приводит к структурному улучшению.

Окислительные маркеры стресса также реагируют на двойную терапию. Исследование, измеряющее сывороточный MDA и 8-OHdG, показало, что у пациентов, получающих анти-VEGF плюс лазер, через 6 месяцев были значительно более низкие уровни, чем у пациентов, получающих только анти-VEGF. Кроме того, в группе комбинаций наблюдалось большее увеличение активности антиоксидантных ферментов (SOD и каталаза). Эти результаты показывают, что двойная терапия может ослабить окислительный цикл, который увековечивает повреждение сетчатки.

Наблюдались также нейропротекторные преимущества. Уровни BDNF в стекловидном теле, как правило, ниже у пациентов с ДР, особенно с ДР. В когорте, получавшей внутривитреальный ранибизумаб плюс триамцинолон, BDNF вырос на 35% за 1 год, тогда как уровни снизились в группе, где только ранибизумаб. Это говорит о том, что противовоспалительный компонент может поддерживать экспрессию нейротрофина и потенциально медленную нейродегенерацию сетчатки.

Клинические результаты и маркеры заболеваний

Помимо изменений биомаркеров, двойная терапия влияет на измеримые маркеры заболеваний и функциональные конечные точки.

Визуальная острота и центральная макулодистрофия

Многочисленные мета-анализы подтвердили, что двойная терапия (анти-VEGF плюс кортикостероид) дает большее среднее улучшение остроты зрения (BCVA) по сравнению с анти-VEGF только с дополнительным увеличением +3,5 до +5,2 буквы в 12 месяцев. Снижение центральной макулярной толщины также более выражено, как правило, на 30–50 мкм больше в группе комбинации. Однако компромисс включает в себя в 2–3 раза более высокий риск развития катаракты и 15–20% случаев повышения ВГД, требующих лечения.

Темпы отступления и долговечность

Пациентам, проходящим двойную терапию, часто требуется меньше инъекций. Среднее количество инъекций в течение 12 месяцев в комбинированной группе составляет примерно 4-5 против 7-8 только для анти-VEGF. Это клинически значимо, поскольку меньшее количество инъекций снижает бремя лечения и риск эндофтальмита. Более длительная долговечность объясняется устойчивой фармакокинетикой кортикостероидов (например, имплантат дексаметазона длительностью до 3-6 месяцев).

Микрососудистые изменения на OCTA

Продвинутая визуализация с помощью OCTA показала, что двойная терапия может улучшить перфузию капилляров. Исследование пациентов с DME, получавших ранибизумаб плюс дексаметазон, показало значительное увеличение поверхностной и глубокой плотности капиллярного сплетения в 6 месяцев, тогда как группа, в которой принимали только ранибизумаб, не показала никаких изменений или небольшого снижения. Область FAZ также уменьшилась в группе с двойной терапией, что предполагает разворот капиллярного отсева - открытие, которого монотерапия редко достигает.

Будущие направления: персонализированная двойная терапия

Растущее понимание профилей биомаркеров перемещает область в сторону персонализированной медицины. Например, пациенты с высоким стекловидным уровнем TNF-α могут извлечь больше пользы из добавления кортикостероида, в то время как пациенты с преобладающим повышением VEGF могут адекватно реагировать только на анти-VEGF. Воспалительные панели биомаркеров, включая IL-8 и фактор роста гепатоцитов, могут помочь предсказать, какие пациенты, вероятно, потребуют двойной терапии. Анализ жидкой биопсии водного юмора становится более доступным в клинических условиях.

Искусственный интеллект (ИИ), применяемый к визуализации OCT, также может направлять выбор лечения. Алгоритмы машинного обучения, обученные на моделях CST, плотности сосудов и друзена, могут различать в первую очередь экссудативные и в первую очередь воспалительные субфенотипы, что позволяет выбирать комбинацию двойной терапии с использованием данных. Например, глаза с большей перифовеальной капиллярной неперфузией могут извлечь выгоду из анти-VEGF плюс лазер, в то время как глаза с обширной внутриретиновой жидкостью и высоким воспалительным тоном могут лучше подходить для анти-VEGF плюс кортикостероид.

Новые препараты с двойными механизмами, такие как фарсимаб (анти-VEGF-A и анти-Ang-2) или KSI-301 (анти-VEGF-C и анти-VEGF-D), размывают грань между комбинацией и одноагентной терапией. Эти агенты обеспечивают удобство одной инъекции при нацеливании на два пути, а испытания на ранней стадии 3 показывают многообещающее подавление биомаркеров и долговечность.

Вопросы и ограничения безопасности

Двойная терапия не лишена рисков. Кортикостероиды увеличивают частоту катаракты и глаукомы, требуя частого мониторинга ВГД и часто актуальных гипотензивных агентов. Лазерная фотокоагуляция может вызвать потерю периферического поля зрения и ухудшение ночного видения. Комбинация нескольких интравитреальных инъекций повышает теоретический риск заражения, хотя текущие протоколы обычно ошеломляют инъекционные агенты или используют однократную комбинационную формулу (например, предварительно загруженный дексаметазон плюс бевацизумаб).

Еще одним соображением является экономическая эффективность. Двойная терапия может сократить количество посещений клиники и инъекций, компенсируя более высокие затраты на процедуру. Экономический анализ состояния здоровья продолжается, но ранние результаты показывают, что двойная терапия является экономически эффективной у пациентов с плохой реакцией на монотерапию.

Заключение

Двойная терапия представляет собой логическую эволюцию в управлении диабетической ретинопатией, устраняя сложное взаимодействие ангиогенеза, воспаления и нейродегенерации. Доказательства последовательно демонстрируют, что сочетание анти-VEGF агентов с кортикостероидами или лазерной терапией приводит к превосходному подавлению ключевых биомаркеров, таких как VEGF, воспалительные цитокины и маркеры окислительного стресса. Эти молекулярные изменения приводят к улучшению структурных и функциональных результатов, включая лучшую остроту зрения, снижение центральной толщины желтого пятна и меньшее количество требуемых отступлений. По мере того, как персонализированная помощь под руководством биомаркеров и новые агенты двойного действия поступают в клинику, роль двойной терапии, вероятно, будет расширяться, предлагая пациентам более длительный и эффективный контроль заболеваний при минимизации неблагоприятных эффектов. Клиницисты должны рассмотреть двойную терапию у пациентов, которые проявляют неполный ответ на монотерапию, высокие исходные воспалительные маркеры или быстрый рецидив макулярного отека. Продолжающиеся исследования профилирования биомаркеров и улучшенной визуализации ИИ будут дополнительно уточнять, какие пациенты получают наибольшую

Для дальнейшего чтения о биомаркер-управляемой терапии в DR см. мета-анализ изменений биомаркеров после комбинации анти-VEGF и кортикостероидов и AAAO руководящие принципы по управлению диабетической ретинопатией . Американская диабетическая ассоциация по уходу за глазами также предоставляет обновленные клинические алгоритмы.