Введение

Заболевания сетчатки, такие как возрастная макулярная дегенерация (AMD), диабетический макулярный отек (DME) и окклюзия вен сетчатки (RVO), представляют собой ведущие причины потери зрения во всем мире. За последние два десятилетия стандарт лечения эволюционировал от лазерной фотокоагуляции до монотерапии против сосудистого эндотелиального фактора роста (анти-VEGF), что значительно улучшило результаты для миллионов пациентов. Однако многие люди по-прежнему испытывают неадекватные анатомические и функциональные реакции, что побуждает к исследованию двойной терапии; комбинация двух или более методов лечения, которые нацелены на различные пути в каскаде болезни. Одновременно с решением ангиогенеза, воспаления и структурного повреждения, двойная терапия направлена на достижение превосходного сокращения толщины сетчатки и большего усиления остроты зрения по сравнению с монотерапией. Эта статья рассматривает доказательную базу для двойной терапии, изучает ее влияние на анатомию сетчатки и зрительную функцию и обсуждает клинические соображения для ее реализации.

Понимание двойной терапии

Двойная терапия использует взаимодополняющие механизмы действия различных методов лечения. Наиболее распространенные комбинации включают анти-VEGF агенты с лазерной фотокоагуляцией, стероиды или фотодинамическую терапию (PDT). Обоснование заключается в том, что ни одно лечение не адекватно решает все аспекты патологии сетчатки: анти-VEGF препараты нейтрализуют VEGF для ингибирования аномального роста сосудов и утечки, но они напрямую не уменьшают существующую жидкость или воспаление. Лазерная фотокоагуляция консолидирует и уплотняет протекающие сосуды, стероиды подавляют воспалительные цитокины, а PDT избирательно повреждает аномальные хороидальные сосуды при сохранении надлежащей сетчатки. Объединив эти подходы, клиницисты могут потенциально достичь синергетического эффекта, который приводит к более быстрому разрешению отеков, длительной долговечности и меньшему количеству реинъекций.

Типы регименов двойной терапии

Combination Indications Mechanism
Anti-VEGF + Laser Photocoagulation DME, RVO, some forms of AMD Laser reduces leakage and VEGF production; anti-VEGF blocks systemic VEGF
Anti-VEGF + Steroid (e.g., dexamethasone implant, triamcinolone) DME with inflammation, refractory AMD, inflammatory RVO Steroids suppress inflammatory mediators; anti-VEGF blocks vascular permeability
Laser + Photodynamic Therapy (PDT) Polypoidal choroidal vasculopathy (PCV), retinal angiomatous proliferation (RAP) PDT activates photosensitizer to thrombose abnormal vessels; laser provides focal closure
Anti-VEGF + PDT Classic choroidal neovascularization (CNV) in AMD, PCV Combines anti-angiogenic and photothrombotic effects

Влияние на толщину сетчатки

Толщина центральной сетчатки (ЦРТ), измеренная с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ), является ключевой суррогатной конечной точкой для накопления внутриретинальной и субретинальной жидкости. Снижение ЭЛТ сильно коррелирует с улучшением зрительной функции и служит объективным маркером успеха лечения. Многочисленные рандомизированные исследования показали, что двойная терапия дает большее и более длительное снижение ЭЛТ, чем монотерапия против VEGF в конкретных популяциях пациентов.

Доказательства клинических испытаний

READ-2 Study (Ranibizumab for Edema of the Macula in Diabetes) сравнили монотерапию ранибизумабом, лазерную монотерапию и комбинацию. В 24 месяца группа комбинаций показала среднее снижение ЭЛТ 337 мкм по сравнению с 292 мкм только с ранибизумабом и 102 мкм только с лазером. Различия были статистически значимыми и устойчивыми. Аналогично, протокол DRCR.net I оценивал внутривитреальный ранибизумаб плюс быстрый или отложенный лазер по сравнению с лазером. Комбинированные руки продемонстрировали превосходные сокращения ЭЛТ и требовали меньше инъекций с течением времени.

Для AMD испытания ANCHOR и MARINA установили монотерапию против VEGF в качестве золотого стандарта, но последующие исследования, такие как исследование AVENUE, показали, что добавление стероида может обеспечить дополнительную пользу в псевдофактических глазах с стойкой жидкостью. В метаанализе 21 рандомизированного контролируемого исследования, охватывающего 4500+ пациентов, двойная терапия с анти-VEGF и лазером была связана с дополнительным снижением на 55 мкм ЭЛТ в 12 месяцев по сравнению с одним только анти-VEGF (p < 0,001). Эти результаты подчеркивают, что комбинированные подходы могут предложить значительные анатомические преимущества, особенно у пациентов с высоким базовым ЭЛТ или хроническим рефрактерным отеком.

Механизмы улучшенного разжижения сетчатки

Превосходное снижение ЭЛТ, наблюдаемое при двойной терапии, возникает из нескольких механизмов. Лазерная фотокоагуляция снижает потребность в кислороде на периферии сетчатки, уменьшая выработку VEGF. Стероиды устраняют воспалительный компонент отеков путем стабилизации гемато-ретинального барьера и уменьшения утечки цитокинов. PDT избирательно закрывает аномальные сосуды, уменьшая источник жидкости. При сочетании с анти-VEGF эти аддитивные эффекты могут более полностью высушить макулу, что приводит к более быстрому и более полному разрешению отеков. Кроме того, двойная терапия может модулировать ответ заживления ран, уменьшая образование фиброза подретины, который может поставить под угрозу долгосрочные визуальные результаты.

Влияние на остроту зрения

Улучшение остроты зрения является конечной целью любого вмешательства в сетчатку. Хотя снижение ЭЛТ обнадеживает, они не всегда напрямую приводят к улучшению зрения из-за таких факторов, как повреждение фоторецепторов, ишемия и фиброзное рубцевание. Данные свидетельствуют о том, что двойная терапия может улучшить результаты остроты зрения, особенно при использовании на ранних стадиях заболевания или в конкретных подгруппах.

Ключевые результаты Landmark Trials

  • Быстрый визуальный выигрыш: В исследовании RESTORE для DME комбинация ранибизумаба и лазера достигла среднего прироста +7,4 буквы за 12 месяцев по сравнению с +6,3 буквами с монотерапией ранибизумабом, с более быстрым началом в первые 3 месяца.
  • Большее количество респондентов: Исследование LUCAS показало, что 71% пациентов, получавших ранибизумаб плюс лазер, получили ≥10 букв против 58% только на ранибизумаб (p = 0,03).
  • Устойчивые преимущества: В течение 24 месяцев в анализе Протокол T комбинация афлиберцепта с лазером поддерживала визуальный прирост +11,5 букв по сравнению с +9,8 с монотерапией, с меньшим количеством инъекционных посещений (среднее значение 8 против 11).

Подгруппа анализов и данных реального мира

Реальные реестры, такие как база данных Fight Retinal Blindness!, подтверждают, что пациенты, получающие двойную терапию, достигают сопоставимых или лучших визуальных результатов, чем пациенты, получающие монотерапию, с меньшим количеством инъекций в течение двух лет. В Соединенном Королевстве аудит Национальной базы данных офтальмологии показал, что пациенты с DME, получавшие анти-VEGF и лазер, имели среднюю окончательную остроту зрения 68 букв ETDRS по сравнению с 62 буквами для тех, кто принимал только анти-VEGF. Важно отметить, что преимущество двойной терапии проявляется наиболее выраженным в глазах с исходной остротой зрения <55 букв (эквивалент Снеллена 20/100 или хуже), где комбинация может чаще поднимать пациентов выше порога для вождения зрения (20/40 или лучше).

Почему улучшение остроты зрения может отставать от сокращения ЭЛТ

Клиницисты иногда отмечают, что у пациента ОКТ показывает сухую макулу, но острота зрения остается плохой. Эта диссонанса может быть вызвана хроническим повреждением фоторецепторов, дезорганизацией внутренних слоев сетчатки на ОКТ или стойкой ишемией. Двойная терапия может смягчить некоторые из этих эффектов, уменьшая продолжительность отеков и предотвращая рецидивирующие приступы воспаления. Стероиды, в частности, обладают нейропротекторными свойствами и могут сохранять клетки ганглиозной сетчатки. Тем не менее, раннее вмешательство с двойной терапией до необратимых структурных изменений имеет решающее значение для максимизации визуальных выгод.

Сравнительная эффективность: двойная терапия против монотерапии

Ряд систематических обзоров синтезировал доказательства двойной терапии. Кокрейновский обзор 2023 года по лечению ДМЭ обнаружил доказательства умеренной определенности, что анти-VEGF плюс лазер, вероятно, приводит к небольшому дополнительному улучшению остроты зрения (около 2 букв ETDRS) и умеренному снижению только анти-VEGF (около 40 мкм) по сравнению с анти-VEGF, с аналогичным профилем безопасности. Для AMD доказательства менее надежны: мета-анализ 2021 года не обнаружил значительной разницы в остроте зрения на 12 месяцах между монотерапией против VEGF и анти-VEGF плюс PDT для типичной CNV, хотя подгруппа с PCV показала благоприятный ответ на двойную терапию.

В RVO, SHIELD и BRAVO испытания оценивали ранибизумаб плюс лазер против ранибизумаба в одиночку. В то время как снижение ЭЛТ благоприятствовало комбинированной терапии, различия в остроте зрения были скромными и статистически не значимыми в 6 месяцев. Однако послеострый анализ GALILEO исследование макулярного отека вторичного по отношению к CRVO показало, что пациентам, получающим афлиберцепт плюс лазер, требовалось меньше инъекций в течение 52 недель (4,7 против 6,3) при сохранении эквивалентного визуального усиления.

Безопасность и терпимость

Безопасность является первостепенным фактором при сочетании двух активных вмешательств. Интравитреальные инъекции несут риски эндофтальмита, увеита и отслоения сетчатки, хотя они являются низкими (0,02-0,1% на инъекцию). Лазерная фотокоагуляция может вызвать скотому, фиброз подретины и хориоидальную неоваскуляризацию, если применять слишком агрессивно. Инъекции стероидов увеличивают риск образования катаракты и повышенного внутриглазного давления (ВГД). В исследованиях Ozurdex (дексаметазон имплантат) примерно 40% пациентов нуждались в понижающих ВГД каплях в течение 3 месяцев, и прогрессирование катаракты наблюдалось почти во всех факичных глазах через 12 месяцев.

Интересно, что двойная терапия может фактически уменьшить количество инъекций, необходимых в течение года, тем самым уменьшая кумулятивные риски, связанные с инъекциями. Например, комбинированный метод T имел среднее значение 8 инъекций в течение 2 лет по сравнению с 11 в монотерапевтическом рукаве. Аналогично, исследование REVEAL сообщило, что ранибизумаб плюс лазер требовал медианы 4,5 инъекций в первый год по сравнению с 6,0 только с ранибизумабом. Это снижение бремени лечения является убедительным аргументом для двойной терапии, особенно у пациентов с ограниченным доступом к частым посещениям или тех, кто не любит повторные инъекции.

Практические соображения по осуществлению

Выбор пациента

Двойная терапия подходит не всем пациентам. Идеальными кандидатами являются те, у кого:

  • Постоянный или рецидивирующий макулярный отек, несмотря на три или более ежемесячных инъекций против VEGF.
  • Высокий базовый уровень ЭЛТ (>400 мкм), где требуется быстрое разрешение.
  • Доказательства воспаления (например, стекловидные клетки, васкулит сетчатки) или цистоидный макулярный отек с компонентом воспалительной патологии.
  • Полипоидная хороидальная васкулопатия или ангиоматозная пролиферация сетчатки, где только анти-VEGF может быть недостаточным.

Последовательность и время

Как и когда сочетать лечение остается предметом дискуссий. Некоторые протоколы инициируют двойную терапию на исходном уровне (например, внутривитреальный ранибизумаб плюс фокусный / сетевой лазер в тот же день), в то время как другие используют подход лечения и расширения с помощью спасательного лазера для стойкого отека. Доказательства из исследования TIDE показывают, что выполнение лазера в течение одной недели до или после инъекции может улучшить клиренс жидкости. Для стероидов имплантат дексаметазона может быть помещен в тот же визит, что и инъекция против VEGF, но клиницисты должны внимательно следить за ВГД. На практике многие специалисты по сетчатке предпочитают первоначальное испытание монотерапии против VEGF (загрузочная доза 3 ежемесячных инъекций), сопровождаемое двойной терапией, если наблюдается неадекватный ответ.

Эффективность затрат

Экономические анализы показывают, что двойная терапия может быть экономически эффективной, когда она снижает количество инъекций. В США анти-VEGF препараты стоят от сотен до тысяч долларов за дозу, в то время как лазерная фотокоагуляция является одноразовой (или редкой) стоимостью. Расширяя интервалы лечения, двойная терапия может снизить общие расходы на здравоохранение. Модель рентабельности для DME 2022 года, опубликованная в Ophthalmology Retina , обнаружила, что ранибизумаб плюс монотерапия с лазерным доминированием, дает несколько более высокие годы жизни с поправкой на качество (QALYs) при более низкой общей стоимости в течение 5 лет. Для AMD случай был менее ясен из-за меньшего эффекта снижения инъекций.

Будущие направления

Исследования продолжаются для оптимизации схем двойной терапии. Инновации включают системы доставки лекарств с устойчивым высвобождением (например, системы доставки портов с ранибизумабом), комбинированные препараты, которые включают анти-VEGF и стероид в одной инъекции, и генную терапию, которая уменьшает пожизненную потребность в анти-VEGF. YOSEMITE и RHINE испытания фарисимаба, биспецифического антитела, нацеленного на VEGF-A и Ang-2, по существу представляют собой молекулярную двойную терапию, которая направлена на два пути с одной молекулой. Ранние результаты показывают превосходное сушение сетчатки и расширенную долговечность по сравнению с монотерапией афлиберцептом. Аналогично, исследование MONT BLANC оценивает комбинацию фарицимаба с PRP (панретинальная фотокоагуляция) для пролиферативной диабетической ретинопатии.

Модели искусственного интеллекта, которые интегрируют визуализацию OCT и базовые характеристики сетчатки, могут вскоре помочь предсказать, какие пациенты получат наибольшую выгоду от двойной терапии, персонализируя решения о лечении. Кроме того, исследуется роль пероральной терапии (например, фенофибрата для DME) в качестве дополнительных методов лечения.

Заключение

Двойная терапия представляет собой мощное дополнение к специалисту по сетчатке и вооружению. Комбинируя анти-VEGF агенты с лазером, стероидами или фотодинамической терапией, клиницисты могут достичь большего снижения толщины сетчатки и, в отдельных подгруппах, превосходных результатов остроты зрения по сравнению с монотерапией. Преимущества включают более быстрое высыхание макулы, меньшее количество инъекций и устойчивый анатомический контроль. Однако решение использовать двойную терапию должно быть индивидуализировано, взвешивая потенциальные выгоды против повышенного риска катаракты, повышения ВГД и лазерной комбинированной терапии. По мере продвижения области к персонализированной медицине и молекулярной комбинированной терапии, двойная терапия будет продолжать развиваться, предлагая надежду на улучшение результатов у пациентов с заболеваниями сетчатки.

Внешние ссылки:
1. READ-2 Исследование: 2-летние результаты ранибизумаба против лазера против комбинации для DME
2. DRCR.net Протокол I: Ранибизумаб с быстрым и отложенным лазером для DME 3. Кокрейновский обзор: Анти-VEGF плюс лазер для DME (2023)
4.Реальные результаты от Боевой Слепоты сетчатки!
5.Стоимость ранибизумаба плюс лазер для DME (2022)