Метформин, краеугольный камень в управлении диабетом 2 типа в течение более шести десятилетий, недавно привлек внимание исследователей по другой причине: его потенциал влиять на биологию самого старения. Первоначально полученный из французского растения сирени Galega officinalis , этот безопасный, доступный и широко доступный препарат в настоящее время является предметом интенсивного исследования его плейотропных эффектов за пределами контроля глюкозы. Растущие данные доклинических моделей и эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что метформин может задерживать или уменьшать риск множественных хронических заболеваний, связанных со старением, повышая вероятность того, что он может быть перепрофилирован в качестве геропротективной терапии. В этой статье исследуется наука о влиянии метформина на болезни, связанные со старением, механизмы, с помощью которых он может работать, и клинические доказательства, которые формируют будущее исследований старения.

Что такое метформин?

Метформин относится к классу препаратов бигуанида и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) с 1994 года для лечения сахарного диабета 2 типа. Его основной механизм действия включает подавление печеночного глюконеогенеза — производство глюкозы печенью — а также улучшение периферической чувствительности к инсулину. Снижая резистентность к инсулину, метформин помогает снизить уровень глюкозы в крови, не вызывая гипогликемии при использовании в одиночку. Его превосходный профиль безопасности, низкая стоимость и длинный послужной список сделали его самым предписанным антидиабетическим препаратом во всем мире, с более чем 150 миллионами пациентов, использующих его каждый год.

Помимо диабета, метформин был исследован для таких состояний, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гестационный диабет и даже управление весом. Однако именно возникающий потенциал препарата в качестве антивозрастного средства вызвал сдвиг парадигмы в том, как мы думаем о профилактической медицине. Исследователи теперь спрашивают, может ли дженерик, непатентованный препарат устранить коренные причины старения, а не просто лечить отдельные возрастные заболевания.

Биология старения: краткий обзор

Старение — сложный биологический процесс, характеризующийся постепенным накоплением молекулярных и клеточных повреждений. В 2013 году в знаковом обзоре Лопеса-Отина и его коллег были описаны «залежи старения», которые включают геномную нестабильность, истощение теломер, эпигенетические изменения, потерю протеостаза, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение стволовых клеток и измененную межклеточную связь. Многие из этих признаков взаимосвязаны, и вмешательства, которые нацелены на один, часто влияют на другие. Метформин, по-видимому, влияет на несколько из этих путей одновременно, что может объяснить его широкие защитные эффекты.

Хроническое воспаление низкой степени, часто называемое «воспалением», является ключевым фактором многих возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенерацию и рак. Аналогичным образом, дисрегуляционные пути восприятия питательных веществ, такие как сигнальный каскад инсулина / IGF-1 и путь mTOR, играют ключевую роль в определении продолжительности жизни и продолжительности здоровья на животных моделях. Способность метформина модулировать эти пути, особенно посредством активации AMPK и ингибирования mTOR, ставит его в центр одной из самых перспективных областей исследований в области геронауки.

Как метформин нацелен на процессы старения

Противовозрастные эффекты метформина, вероятно, опосредованы комбинацией прямых и косвенных механизмов.В то время как основной мишенью препарата считается митохондриальный комплекс I, последствия нисходящего потока влияют на многие клеточные процессы, связанные со старением. Ниже приведены наиболее хорошо изученные механизмы.

Активация AMPK

AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) является клеточным датчиком энергии, который активируется, когда уровни энергии низкие (высокое соотношение AMP/ATP). Метформин активирует AMPK косвенно, ингибируя митохондриальный комплекс I, что приводит к увеличению уровней AMP. После активации AMPK способствует катаболическим процессам, которые генерируют ATP, таким как окисление жирных кислот и поглощение глюкозы, в то же время ингибируя анаболические процессы, такие как синтез белка и хранение липидов. Важно отметить, что AMPK также подавляет путь mTOR, усиливает аутофагию и улучшает функцию митохондрий, - все из которых полезны для здоровья клеток и долголетия. Доклинические исследования показали, что активация AMPK продлевает продолжительность жизни в организмах, начиная от червей до мышей.

Ингибирование mTOR

Механистическая мишень рапамицина (mTOR) — это киназа, которая интегрирует сигналы от питательных веществ и факторов роста для регулирования роста и метаболизма клеток. Гиперактивная сигнализация mTOR связана с ускоренным старением и возрастными заболеваниями, в то время как ее ингибирование рапамицином, как было продемонстрировано, увеличивает продолжительность жизни у нескольких видов. Метформин подавляет передачу сигналов mTOR как через AMPK-зависимые, так и AMPK-независимые механизмы. За счет снижения активности mTOR метформин может снижать клеточное старение, усиливать аутофагию и способствовать лучшему контролю качества белка. Это особенно актуально для нейродегенеративных заболеваний, где агрегация белка является отличительной чертой.

Противовоспалительное и антиоксидантное действие

Хроническое воспаление является движущей силой многих возрастных патологий. Было показано, что метформин снижает циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и С-реактивный белок (CRP). Эти эффекты частично опосредованы путем ингибирования сигнализации ядерного фактора каппа B (NF-κB). Кроме того, метформин может уменьшить окислительный стресс, уменьшая производство активных форм кислорода (ROS) из митохондрий и активируя антиоксидантные защиты, такие как ядерный фактор эритроид 2-связанный фактор 2 (NRF2). Сочетание противовоспалительных и антиоксидантных действий, вероятно, способствует защитному воздействию метформина на сердечно-сосудистую систему и мозг.

Улучшение митохондриальной функции

Митохондрии являются электростанциями клетки, но они также играют центральную роль в старении через производство ROS и в качестве регуляторов апоптоза и гомеостаза кальция. Мягкое ингибирование митохондриального комплекса I метформина снижает поток электронов через дыхательную цепь, что парадоксальным образом приводит к более эффективному и менее окислительному метаболизму в долгосрочной перспективе. Этот «митогорметический» ответ вызывает адаптивные стрессовые реакции, которые улучшают митохондриальный биогенез и контроль качества. Здоровые митохондрии имеют решающее значение для поддержания энергетического метаболизма в стареющих тканях, особенно в мозге и сердце.

Усиление аутофагии

Аутофагия — это клеточный процесс уборки, который удаляет поврежденные органеллы и белковые агрегаты. Его активность снижается с возрастом, способствуя накоплению клеточного мусора. Активируя AMPK и ингибируя mTOR, метформин мощно стимулирует аутофагию. На животных моделях показано, что аутофагия, индуцированная метформином, защищает от старения сердца, нейродегенеративной патологии и даже опухолевого генеза. Усиление аутофагии считается ключевым механизмом продления продолжительности жизни.

Метформин и возрастные заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смерти у пожилых людей. Метформин продемонстрировал кардиопротекторные преимущества, независимые от его эффектов снижения уровня глюкозы. Знаковое британское проспективное исследование диабета (UKPDS) показало, что терапия метформином снижает риск инфаркта миокарда и смертность от всех причин у пациентов с избыточным весом с диабетом 2 типа по сравнению с другими методами лечения. Последующие мета-анализы подтвердили его преимущества для сердечно-сосудистых исходов. Механистически метформин улучшает липидные профили за счет снижения уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов, снижает кровяное давление, уменьшает воспаление сосудов и улучшает эндотелиальную функцию. Его противовоспалительные и антиоксидантные свойства также помогают стабилизировать атеросклеротические бляшки.

Нейродегенеративные расстройства

Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные состояния тесно связаны со старением. Эпидемиологические исследования сообщили, что у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, наблюдается более низкая частота когнитивного снижения и деменции по сравнению с пациентами, не принимающими препарат. Доклинические исследования показывают, что метформин снижает агрегацию бета-амилоида, гиперфосфорилирование тау и нейровоспаление — все признаки болезни Альцгеймера. В моделях болезни Паркинсона метформин защищает дофаминергические нейроны и улучшает двигательную функцию. Однако некоторые исследования вызвали обеспокоенность по поводу способности метформина пересекать гематоэнцефалический барьер и возможности того, что он может мешать полезным реакциям на стресс в нейронах. В целом, данные подтверждают чистый защитный эффект, но текущие испытания, такие как метформин в исследовании деменции Альцгеймера (MAD), как ожидается, дадут более окончательные ответы.

Профилактика рака и прогноз

Метаанализ обсервационных исследований показал, что использование метформина было связано со снижением риска колоректального рака, рака молочной железы, поджелудочной железы и рака предстательной железы. Предлагаемые механизмы включают как прямое воздействие на раковые клетки, такое как активация AMPK, приводящая к ингибированию пролиферации и индуцируемому апоптозу, так и косвенное воздействие через улучшение чувствительности к инсулину и снижение гиперинсулинемии. Инсулин является известным фактором роста для многих опухолей, поэтому снижение его уровней может снизить риск рака. Кроме того, метформин может повысить эффективность некоторых химиотерапий и снизить риск рецидива рака. Однако рандомизированные контролируемые испытания дали смешанные результаты, и продолжаются крупномасштабные исследования, такие как исследование метформина Национального института рака для профилактики колоректальной аденомы.

Диабет 2 типа и далее

Хотя метформин уже является терапией первой линии для диабета 2 типа, его способность задерживать прогрессирование от преддиабета до диабета примечательна. Программа профилактики диабета (DPP) показала, что метформин снижает заболеваемость диабетом 2 типа на 31% у лиц с высоким риском. Учитывая, что диабет ускоряет старение и увеличивает риск многих других возрастных заболеваний, профилактическое использование метформина при преддиабете может иметь широкие последствия для здоровья. Также существует интерес к использованию метформина для лечения слабости и саркопении, поскольку было показано, что он улучшает мышечную функцию и уменьшает воспаление у пожилых людей.

Клинические доказательства и продолжающиеся испытания

Наиболее амбициозным клиническим испытанием, которое в настоящее время проводится, является исследование целевого старения с метформином (TAME). Во главе с доктором Ниром Барзилаем в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна, TAME является рандомизированным, плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием, предназначенным для проверки того, может ли метформин задержать начало возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак и снижение когнитивных функций, у пожилых людей без диабета. TAME не предназначен для прямого доказательства продления срока жизни, а скорее для демонстрации сокращения состава этих заболеваний, что обеспечит первое доказательство того, что препарат может нацеливаться на само старение. FDA согласилось, что если TAME удастся, это может открыть дверь для старения, которое считается излечимым состоянием.

Помимо TAME, несколько когорт наблюдения и более мелкие интервенционные исследования поддержали роль метформина в здоровом старении. Например, исследование данных британского Биобанка показало, что использование метформина было связано с более низким риском смертности от всех причин даже после корректировки на диабет. Большое исследование по делам ветеранов сообщило, что у пользователей метформина была более низкая частота деменции и слабости, чем у пациентов с сульфонилмочевиной. Однако важно отметить, что наблюдательные исследования подвержены путанице, и золотой стандарт доказательств остается рандомизированным контролируемым исследованием.

Безопасность, побочные эффекты и соображения

Метформин, как правило, хорошо переносится, но могут возникать побочные эффекты. Проблемы желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, диарея и дискомфорт в животе, являются наиболее распространенными и часто улучшаются при медленной титрованию дозы или использовании препарата с расширенным высвобождением. Другим важным соображением является дефицит витамина B12. Долгосрочное использование метформина может уменьшить поглощение B12, что приводит к дефициту у 20% пользователей, что может вызвать периферическую нейропатию и когнитивные нарушения. Регулярный мониторинг уровней B12 и добавок рекомендуется для пожилых людей при хронической терапии.

Наиболее серьезным, но редким побочным эффектом является лактоацидоз, который возникает в первую очередь у пациентов со значительным нарушением функции почек (eGFR ниже 30 мл / мин/1,73 м2), заболеванием печени или состояниями, вызывающими гипоксию. По этой причине метформин не следует использовать в этих популяциях. Однако недавние рекомендации ослабили ограничения для пациентов с легким и умеренным хроническим заболеванием почек, поскольку абсолютный риск лактоацидоза низок. Другие лекарственные взаимодействия включают в себя контрастные красители (требующие временного прекращения) и некоторые диуретики или НПВП, которые влияют на функцию почек.

Будущие перспективы: персонализированная терапия старения

Потенциал метформина как геропротекторного агента поднимает вопрос о том, кто и когда должен его принимать. Возможно, преимущества не одинаковы для всех людей — генетический фон, базовое метаболическое здоровье и пол могут влиять на ответ. Будущие исследования должны будут идентифицировать биомаркеры, которые предсказывают реакцию на метформин, позволяя персонализировать подходы. Комбинация терапии с другими препаратами, которые нацелены на различные признаки старения, такие как рапамицин или предшественники NAD +, также может оказаться более эффективной, чем один метформин. Кроме того, разработка аналогов метформина с меньшим количеством побочных эффектов и лучшей потенцией может еще больше усилить его антивозрастной профиль.

Важно отметить, что метформин не является «волшебной таблеткой» для старения. Факторы образа жизни, такие как диета, физические упражнения и сон, остаются основополагающими. Однако сближение фундаментальной науки, эпидемиологических данных и текущих клинических испытаний предполагает, что метформин может стать первым фармакологическим вмешательством, нацеленным на саму биологию старения. По мере продвижения исследования TAME научное сообщество и общественность внимательно следят за этим.

Заключение

Путь метформина от лекарства от диабета к потенциальной антивозрастной терапии является мощным примером перепрофилирования лекарств. Активируя AMPK, ингибируя mTOR, уменьшая воспаление, улучшая функцию митохондрий и усиливая аутофагию, метформин, по-видимому, противодействует нескольким фундаментальным признакам старения. Его связь с более низкими рисками сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенерации, рака и диабета поддерживается растущим количеством доказательств. В то время как более строгие рандомизированные контролируемые испытания, такие как TAME, необходимы для подтверждения причинности и определения оптимального использования, существующие данные убедительно свидетельствуют о том, что метформин может играть роль в расширении продолжительности жизни. Если это безопасное и недорогое лекарство может трансформировать подход к болезням, связанным со старением, смещая фокус с лечения отдельных состояний на сам процесс старения.

Для тех, кто заинтересован в более глубоком изучении, веб-сайт исследования TAME предоставляет обновленную информацию о ходе испытаний (https://www.tametrial.org). Дополнительное чтение включает в себя обзор по метформину и старению, опубликованный в Cell и руководящих принципах Американской диабетической ассоциации по использованию метформина (https://www.diabetes.org). Как всегда, люди должны проконсультироваться со своим поставщиком медицинских услуг, прежде чем рассматривать какие-либо новые лекарства.