Влияние натрия в глазных каплях на диабетический макулярный отек

Согласно Всемирной организации здравоохранения, диабетическая ретинопатия поражает примерно 35% людей с диабетом, при этом DME присутствует у 6-8% этой популяции. Несмотря на успехи в инъекциях против VEGF и кортикостероидов, актуальные методы лечения остаются основой для лечения заболеваний глазной поверхности, послеоперационного воспаления и глаукомы — все это распространено у пациентов с диабетом. Тем не менее содержание натрия в этих каплях редко рассматривается в решениях о лечении. Эта статья синтезирует современные знания и предлагает практические рекомендации для клиницистов и исследователей.

Диабетический макулярный отек: патофизиология и клиническая нагрузка

ДМЭ возникает, когда гипергликемия нарушает внутренний гемато-ретинальный барьер (БРБ), вызывая утечку компонентов плазмы из перифовеальных капилляров во внеклеточное пространство макулы. Накопление жидкости приводит к утолщению сетчатки, потере контура фовеала и таким симптомам, как центральное размытие, метаморфопсия и скотомы. Без лечения возникает необратимое повреждение фоторецепторов.

BRB поддерживается тесными соединениями между капиллярными эндотелиальными клетками сетчатки и пигментным эпителием сетчатки (]RPE. Гипергликемия усиливает VEGF, что повышает проницаемость сосудов и стимулирует воспалительные цитокины, такие как IL-1β и TNF-α, что еще больше подрывает целостность барьера. Получающийся отек является динамическим процессом, на который влияют не только системные факторы, но и местные осмотические силы — точка, которая образует ядро гипотезы натрия.

Натрий в глазной физиологии: необходимый ион, потенциальный риск

Натрий имеет решающее значение для поддержания осмотического баланса и клеточной функции в глазу. В роговице насосы Na+/K+ ATPase поддерживают прозрачность, регулируя гидратацию. В сетчатке натрий поддерживает активность фоторецепторов и синаптическую передачу. Однако связь между динамикой натрия и жидкости деликатна, особенно в скомпрометированном BRB.

Слезная пленка имеет осмолярность около 300 мОсм, в значительной степени определяемую натрием и хлоридом. Когда актуальные глазные капли вводят экзогенную нагрузку натрия, они могут изменять осмолярность слез и через параклеточный путь влиять на интерстициальное движение жидкости через сетчатку. В ДМЭ, где BRB уже протекает, гиперосмотическая слезная пленка может создавать градиент, который вгоняет воду в сетчатку, усугубляя отек. И наоборот, гипотонические или низконатриевые составы могут уменьшать отек, способствуя реабсорбции жидкости.

Вариация содержания натрия в коммерческих глазных каплях

Офтальмологические препараты содержат натрий в различных формах: хлорид натрия (для корректировки тонизирующего действия), буферы фосфата натрия, цитрат натрия и соли консервантов. Концентрации варьируются от 0,1% до 0,9% w/v (приблизительно 17-154 мМ). Обычно используемые НПВП, такие как кеторолак 0,5%, обычно содержат 50-120 мМ натрия, в то время как преднизолон ацетат 1% часто включает ~85 мМ. Многие искусственные слезы, предназначенные для сухого глаза, превышают 140 мМ. За месяцы использования кумулятивное воздействие натрия может быть значительным.

Опрос 2021 года в журнале «Окулярная фармакология и терапия» обнаружил, что из 40 актуальных продуктов кортикостероидов и НПВП только три имели концентрации натрия ниже 50 мМ. Большинство из них были изотоническими или слегка гипертоническими, что отражает исторические практики формулирования, которые отдают приоритет стабильности и сохранению над нейтральностью глазной поверхности. Более полный анализ 2023 года в Офтальмология и терапия сообщили, что 74% обычно назначаемых местных препаратов глаукомы имели концентрации натрия выше 100 мМ, а некоторые продукты фиксированной комбинации превышали 200 мМ.

Клетки сетчатки экспрессируют осмочувствительные сигнальные пути, включая тонизирующий энхансер-связывающий белок (TonEBP) и каскад p38 MAPK. Когда эти клетки подвергаются воздействию гиперосмолярных условий, они активируют факторы транскрипции, которые повышают регуляции VEGF, воспалительных цитокинов и белков водных каналов, таких как аквапорины. Доклиническая работа в Университете Майами Bascom Palmer Eye Institute продемонстрировала, что воздействие культивируемых человеческих клеток RPE на среду с 330 мОсм (имитируя капли высокого натрия) в течение 48 часов увеличило секрецию VEGF на 40% и производство IL-6 на 55% по сравнению с 290 мОсм контролем. Эти результаты были опубликованы в Экспериментальные исследования глаз (2022).

Нарушение плотных сцеплений

Повышенный внеклеточный натрий непосредственно дестабилизирует плотные соединительные комплексы. В капиллярных эндотелиальных клетках сетчатки концентрации натрия выше 140 мМ снижают экспрессию окклюдина и клаудина-5 на 30-50% в течение 24 часов, как показано в исследовании 2021 года из Гарвардской медицинской школы. Это еще больше увеличивает проницаемость параклеточных клеток и увековечивает порочный круг протекания и отеков.