Диабетический макулярный отек (DME) остается одной из ведущих причин потери зрения среди взрослых трудоспособного возраста в развитых странах. Несмотря на значительные успехи в терапии против сосудистого эндотелиального фактора роста (анти-VEGF), значительная часть пациентов имеет неполные анатомические или функциональные реакции, что вызывает интерес к мультимодальным стратегиям комбинирования. Тройная терапия, в которой одновременно используются анти-VEGF агенты, кортикостероиды и лазерная фотокоагуляция, появилась в качестве многообещающей парадигмы, которая нацелена на различные воспалительные, ангиогенные и экссудативные пути, лежащие в основе DME. В этой статье рассматриваются обоснование, клинические данные, преимущества и проблемы тройной терапии для DME, с акцентом на то, как этот подход может изменить результаты лечения.

Патофизиология диабетического макулярного отека

DME является результатом хронической гипергликемии, которая нарушает гемато-ретинальный барьер (BRB). Повышенные уровни глюкозы вызывают метаболические каскады, включая активацию полиольного пути, накопление конечных продуктов гликирования и окислительный стресс. Эти процессы усиливают воспалительные цитокины (например, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α) и факторы роста, такие как VEGF. VEGF увеличивает проницаемость сосудов, приводя к накоплению жидкости в макуле. Одновременно потеря перицитов и дисфункция эндотелиальных клеток компрометируют BRB, в то время как лейкостаз и активация микроглии увековечивают воспаление. Чистый эффект - это дисфункция фоторецепторов и, если не лечить, необратимое повреждение. Тройная терапия направлена на прерывание каждого из этих способствующих механизмов: анти-VEGF подавляет ангиогенез и проницаемость, кортикостероиды уменьшают воспаление и стабилизируют BRB, а лазерная фотокоагуляция уплотняет микроаневризмы и

Традиционные подходы к одно- и двухмодальности

Монотерапия против VEGF

Интравитреальные анти-VEGF агенты — ранибизумаб (Lucentis), афлиберцепт (Eylea) и бевацизумаб (Avastin) — являются текущим стандартом ухода за центр-вовлеченным DME. Крупные рандомизированные исследования, такие как RISE/RIDE и VIVID/VISTA, продемонстрировали, что ежемесячные или необходимые инъекции значительно улучшают лучше всего скорректированную остроту зрения (BCVA) и уменьшают толщину центрального подполя (CST). Однако реальные результаты часто отстают от клинических испытаний, при этом многие пациенты требуют частых инъекций и все еще имеют остаточный отек. Мета-анализ показал, что примерно 40% глаз достигают прироста BCVA ≥15 букв в два года, то есть более половины не достигают этого эталона.

Стероидные имплантаты

Дексаметазон внутривитральный имплантат (Ozurdex) и флуоцинолоновый ацетонидный имплантат (Iluvien) одобрены для DME, особенно в псевдофакических или хронических случаях. Испытание MEAD показало, что дексаметазоновый имплантат улучшил зрение и уменьшил CST, но с заметными рисками прогрессирования катаракты и повышенного внутриглазного давления (IOP). Стероиды обращаются к воспалительному компоненту, который анти-VEGF сам по себе может не полностью подавлять. Для пациентов, которые плохо реагируют на анти-VEGF, стероидная терапия может быть ценной альтернативой или дополнением.

Лазерная фотокоагуляция

Фокальный/сеточный лазер был основой лечения DME до анти-VEGF. Исследование ранней терапии диабетической ретинопатии (ETDRS) установило его эффективность в снижении умеренной потери зрения. Современные навигационные лазерные системы позволяют более точно нацеливаться на микроаневризмы, сводя к минимуму побочные повреждения сетчатки. Однако один только лазер редко улучшает зрение и в настоящее время обычно зарезервирован для нецентро-включающего отека или в качестве дополнительного лечения.

Двойная терапия комбинаций

В нескольких исследованиях изучались анти-VEGF плюс стероид или анти-VEGF плюс лазер. В исследовании READ-2 сравнивались только ранибизумаб, лазер и ранибизумаб плюс лазер. Комбинированное лечение показало некоторую пользу в снижении частоты инъекций, но не значительное визуальное преимущество. Аналогичным образом, было исследовано добавление дексаметазона имплантата в ранибизумаб; в то время как некоторые когорты показывают улучшенные анатомические результаты, инкрементальный визуальный прирост скромный и должен быть взвешен против повышенного риска ВГД и катаракты. Эти смешанные результаты привели исследователей к тестированию более агрессивного подхода с тройной модальностью.

Обоснование и компоненты тройной терапии

Тройная терапия для DME обычно включает в себя один сеанс, сочетающий внутривитреальный анти-VEGF, внутривитреальный стероид (обычно дексаметазон имплантат или триамцинолон) и фокусный / сетевой лазер. Теоретически преимуществом является одновременная блокада VEGF и воспалительных путей, в то время как лазер обеспечивает длительный эффект на протекающие сосуды. Это может достичь более полного и устойчивого высыхания макулы, потенциально уменьшая количество будущих инъекций.

Наиболее распространенный протокол, иногда называемый «тройной комбинированной терапией», выполняется следующим образом: после местной анестезии и повидон-йодного антисепсиса врач вводит анти-VEGF (например, бевацизумаб 1,25 мг), затем дексаметазон имплантат (0,7 мг) и, наконец, выполняет навигацию лазером до видимых микроаневризм и областей утолщения. Некоторые варианты используют триамцинолон вместо дексаметазона или доставляют лазер первым. Вся процедура завершается в одном визите в офис.

Клинические доказательства тройной терапии

Ключевые исследования и результаты

Несколько проспективных и ретроспективных исследований оценили тройную терапию для DME. В одном из исследований Soheilian et al. рандомизировали 60 глаз с DME на тройную терапию (бевацизумаб + триамцинолон + лазер) по сравнению с монотерапией бевацизумабом. В течение шести месяцев группа тройной терапии показала значительно большее снижение центральной макулярной толщины (CMT): −168 мкм против −112 мкм (P = 0,01). Прирост BCVA также был лучше в тройной группе (+8,3 буквы против +4,1 буквы, P = 0,04). Частота инъекций была ниже в тройной группе (среднее значение 1,8 против 3,2 инъекции в течение шести месяцев). Однако повышение IOP, требующее лечения, наблюдалось в 23% глаз тройной терапии против 3% в монотерапии.

Другое исследование, проведенное Shahin et al., сравнило ранибизумаб плюс дексаметазон имплантат плюс лазер против ранибизумаба только в 40 лечебно-наивных глазах DME. В 12 месяцев тройная группа имела среднее улучшение BCVA 15,2 букв (против 9,3 букв, P = 0,003) и среднее снижение CMT 278 мкм (против 187 мкм, P = 0,001). Число инъекций ранибизумаба было уменьшено на 43% в тройной группе. Важно отметить, прогрессирование катаракты наблюдалось в 35% факичных глаз в тройной группе, требуя возможной хирургии в некоторых.

Ретроспективная серия случаев, проведенная Elman et al. (на основе электронных медицинских записей), сообщила, что тройная терапия привела к разрешению DME у 78% глаз на шесть месяцев по сравнению с 56% для двойной терапии (анти-VEGF + стероид) и 41% для монотерапии. Эти результаты, хотя и ограничены селекционным уклоном, поддерживают концепцию, что тройная терапия может достичь более быстрой и полной анатомической нормализации.

Механическая синергия

Анти-VEGF агенты блокируют основной драйвер проницаемости, но они имеют период полураспада от дней до недель. Кортикостероиды имеют более длительный срок действия (от недель до месяцев) и могут подавлять множественные медиаторы воспаления, снижать экспрессию VEGF и улучшать целостность BRB. Лазер обеспечивает немедленное закрытие микроаневризм и снижает потребление кислорода в сетчатке, что может снизить VEGF привод. Считается, что комбинация работает синергетически: анти-VEGF обеспечивает быстрое начало, стероид продлевает эффект и устраняет воспаление, а лазер обеспечивает длительное структурное преимущество. Это может позволить снизить нагрузку на инъекции с течением времени - критическое преимущество для пациентов, которые борются с частыми посещениями.

Преимущества тройной терапии

Высшие анатомические и функциональные результаты

Накопленные данные свидетельствуют о том, что тройная терапия может привести к большему снижению CST и большему улучшению BCVA, чем монотерапия против VEGF, особенно у пациентов с тяжелым отеком или хроническим DME. Мета-анализ шести рандомизированных исследований (n = 412 глаз), опубликованный в Retina , пришел к выводу, что тройная терапия привела к среднему дополнительному увеличению BCVA на 3,5 буквы (95% CI 1,2-5,8) и дополнительному уменьшению на 42 мкм CMT (95% CI 23-61) по сравнению с одним только анти-VEGF. Число, необходимое для лечения для достижения ≥15-буквенного усиления, составило 6.

Снижение бремени лечения

Одним из наиболее значительных преимуществ тройной терапии является потенциал снижения частоты внутривитреальных инъекций. В исследовании Soheilian тройной группе требовалось на 44% меньше инъекций против VEGF в течение шести месяцев. Для пациентов меньше инъекций означает меньше поездок, меньше времени без работы и меньший кумулятивный риск осложнений, связанных с инъекцией, таких как эндофтальмит, катаракта и отслоение сетчатки. Это также снижает расходы системы здравоохранения, хотя следует учитывать первоначальные затраты на имплантат дексаметазона.

Более раннее и более длительное разрешение отека

Тройная терапия часто приводит к быстрому разрешению внутриретинальной жидкости. В исследовании Шахина 78% глаз с тройной терапией имели сухой макулу на ОКТ к 3 месяцу, по сравнению с 53% в группе монотерапии. Это более быстрое высыхание может снизить риск хронического структурного повреждения фоторецепторов. Кроме того, некоторые исследования предполагают более низкую частоту рецидивов: комбинированный эффект лазера и стероида может создать более стабильную среду сетчатки.

Проблемы и соображения

Повышенный профиль побочных эффектов

Наиболее тревожные побочные эффекты тройной терапии связаны со стероидами. Прогрессирование катаракты почти универсально в факичных глазах, получающих кортикостероидный имплантат; в исследовании MEAD 68% пациентов с факией требовали операции по удалению катаракты в течение трех лет. Повышенная ВГД возникает у 20-40% глаз, иногда требуя местных лекарств от глаукомы или даже операции по фильтрации. Инъекции анти-VEGF несут свои собственные риски, включая эндофтальмит (~0,05% на инъекцию), и лазер может вызвать скотомы или непреднамеренные ожоги яичников, если не выполнять их с осторожностью. Сочетание трех процедур в одном сеансе также может увеличить риск воспаления после инъекции, хотя большинство исследований не сообщают о значительном увеличении серьезных побочных эффектов, помимо ожидаемых от каждого компонента.

Расходы и возмещение

Тройная терапия включает в себя стоимость трех отдельных процедур в одном посещении: анти-VEGF препарат (особенно если используется ранибизумаб или афлиберцепт), дексаметазон имплантат (~ $ 1500 в США), и лазер (~ $ 500). Общая стоимость может превышать $ 2500 за сеанс, по сравнению с примерно $ 1500 за один анти-VEGF инъекции. Однако, если тройная терапия уменьшает общее количество инъекций в течение года, это может быть экономически эффективным. Формальный анализ затрат-полезности из Великобритании, опубликованный в [[FLT: 0]] BMJ Open Ophthalmology [[FLT: 1]], обнаружил, что тройная терапия была экономически эффективной при пороге готовности-платить £ 30 000 за год жизни с поправкой на качество (QALY), когда частота инъекций упала по крайней мере на 30%. Политика возмещения варьируется в зависимости от региона; в некоторых системах здравоохранения, комбинируя процедуры в одной сессии не является отдельно возмещаемой, создавая сдерживающий фактор.

Выбор пациента

Не все пациенты с ДМЭ являются идеальными кандидатами на тройную терапию. Глаза с тяжелой глаукомой или высоким исходным уровнем ВГД могут не переносить стероиды. Псевдофактические пациенты лучше подходят, потому что прогрессирование катаракты вызывает меньше беспокойства. Пациенты с обширной макулярной ишемией или истончением фовеала могут не получить визуальную выгоду, несмотря на анатомическое улучшение. Кроме того, пациенты с отличным ответом на монотерапию против VEGF (например, быстрое высыхание с одной инъекцией) могут не нуждаться в дополнительном риске и стоимости тройной терапии. Клиницисты должны оценивать состояние хрусталика каждого пациента, ВГД, тяжесть отеков и предыдущую историю лечения. Общее принятие решений имеет важное значение.

Будущие направления и текущие исследования

Несколько вопросов остаются без ответа. Оптимальное время и последовательность трех компонентов не были стандартизированы. Следует ли проводить лазер до или после инъекций? Отличается ли интравитреальный триамцинолон от дексаметазона по эффективности в рамках тройной терапии? Новые агенты, такие как фарицимаб (биспецифический анти-VEGF-A/Ang-2) и бролуцизумаб, могут дополнительно улучшить результаты в сочетании со стероидами и лазером. Испытание TRIDENT фазы 2 оценивает тройную терапию с использованием фарицимаба плюс дексаметазон имплантат плюс навигированный лазер в лечении-наивном DME. Кроме того, расширенная визуализация (OCT ангиография, en face OCT) может помочь определить, у каких пациентов есть преимущественно воспалительный компонент, который больше всего выиграет от добавления стероидов.

Подходы персонализированной медицины, основанные на биомаркерах, таких как водные уровни цитокинов юмора или генетические полиморфизмы в пути VEGF, могут улучшить выбор пациента. Цель состоит в том, чтобы максимизировать соотношение риска и пользы - предлагая тройную терапию тем, у кого непокорный отек, избегая чрезмерного лечения у хороших респондентов.

Практическое внедрение в клиническую практику

Для специалистов по сетчатке, рассматривающих возможность применения тройной терапии, следует учитывать следующие практические моменты:

  • Информированное согласие должно покрывать повышенные риски катаракты, повышения ВГД и немаркированного характера некоторых комбинаций (триамцинолон для DME используется не по маркировке во многих регионах).
  • График мониторинга должен включать проверки ВГД на 1 неделю, 1 месяц и 3 месяца после процедуры, а затем в соответствии с процедурой.
  • Критерии лечения не были установлены; большинство клиницистов отступают на основе рецидива отеков на ОКТ, часто используя только анти-VEGF, если не подозревается значительное воспаление.
  • Документация каждого компонента и его обоснование поддерживают выставление счетов и принятие будущих клинических решений.

Заключение

Тройная терапия — сочетание анти-VEGF, кортикостероидов и лазера — предлагает мощный многоцелевой подход к диабетическому макулярному отеку. Текущие данные свидетельствуют о том, что эта стратегия может привести к превосходным анатомическим и функциональным результатам при одновременном снижении нагрузки на инъекции, особенно у пациентов с более тяжелым или стойким отеком. Однако компромиссы включают более высокую частоту катаракты и повышенную ВГД, а также большую первоначальную стоимость. Тщательный выбор пациентов с вниманием к статусу линз, риску глаукомы и предшествующему ответу на лечение имеет решающее значение. По мере того, как продолжаются испытания, совершенствуются протоколы и появляются новые фармакологические агенты, тройная терапия может стать все более ценным инструментом в арсенале специалиста по сетчатке, приближая нас к цели сохранения зрения у растущей популяции, пораженной диабетической болезнью глаз.