Понимание диабета 1 типа

Диабет 1 типа (T1D) — хроническое аутоиммунное состояние, при котором иммунная система ошибочно атакует и разрушает инсулин-продуцирующие бета-клетки, расположенные в островках поджелудочной железы Лангерганса. Это разрушение приводит к абсолютному дефициту инсулина, гормона, необходимого для регулирования уровня глюкозы в крови. Без достаточного количества инсулина глюкоза накапливается в кровотоке, вызывая гипергликемию, которая может повреждать органы и ткани с течением времени. T1D обычно присутствует в детстве или подростковом возрасте, но его можно диагностировать в любом возрасте, включая взрослую жизнь (иногда называемый латентным аутоиммунным диабетом у взрослых или LADA). В отличие от диабета 2 типа, который сильно связан с резистентностью к инсулину и факторами образа жизни, T1D в первую очередь обусловлен генетической восприимчивостью и экологическими триггерами. Понимание точных механизмов, лежащих в основе инициации и прогрессирования аутоиммунитета бета-клеток, имеет решающее значение для продвижения стратегий профилактики и разработки методов лечения, которые могут остановить или

Генетический компонент диабета 1 типа

Генетика играет основополагающую роль в определении риска развития T1D у человека. Хотя структура наследования не является простой менделевской, многочисленные исследования, включая семейные исследования, исследования близнецов и исследования ассоциаций в масштабах генома (GWAS), установили, что генетические факторы составляют значительную часть восприимчивости к заболеванию. Следующие пункты суммируют первичный генетический вклад в риск T1D.

  • Семейная история и наследуемость:] Риск развития T1D в течение жизни в общей популяции составляет приблизительно 0,4%. Однако наличие родственника первой степени с T1D значительно повышает этот риск: около 6% для братьев и сестер, 3-4% для потомства пострадавшего отца и 2-3% для потомства пострадавшей матери. У монозиготных близнецов показатель конкордантности составляет 30-50% по сравнению с примерно 6-10% для дизиготных близнецов, что подчеркивает сильный наследственный компонент.
  • Регион HLA — главный генетический детерминант:] Наиболее важным генетическим локусом, связанным с T1D, является основной комплекс гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6p21, известный у людей как область антигена лейкоцитов человека (HLA). Некоторые аллели класса HLA II — особенно DR3-DQ2 и DR4-DQ8 — несут самый высокий риск. Примерно 90% детей с T1D несут один или оба из этих гаплотипов. И наоборот, некоторые аллели, такие как DQB1*0602, являются сильно защитными. Гены HLA кодируют белки, которые представляют антигены Т-клеткам, поэтому изменения здесь непосредственно влияют на способность иммунной системы отличать себя от не-я.
  • Полигенная архитектура:] За пределами области HLA было идентифицировано более 60 не-HLA локусов, которые модулируют риск T1D. Они включают гены, участвующие в иммунной регуляции, экспрессии инсулина и активации Т-клеток. Примеры включают в себя тандемное повторение переменного числа инсулина (INS) (VNTR), который влияет на экспрессию инсулина в тимусе; PTPN22, участвующий в передаче сигналов Т-клеточного рецептора; CTLA4, соингибиторная молекула; и IL2RA (CD25), альфа-цепь рецептора IL-2. Каждый из этих локусов вносит небольшой эффект, но в совокупности они изменяют иммунный баланс и порог развития аутоиммунитета.

Ключевые генетические факторы в деталях

  • Ген II класса HLA: Основными гаплотипами риска являются DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (DR3) и DRB1*04:01-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (DR4). Эти гаплотипы приводят к экспрессии молекул HLA, которые эффективно представляют бета-клеточные аутоантигены (такие как инсулин, GAD65, IA-2 и ZnT8) к CD4+ Т-клеткам, инициируя аутоиммунный каскад.
  • Ген инсулина (INS): Повторение тандема переменного числа (VNTR) выше по потоку гена инсулина влияет на уровень экспрессии инсулина в тимусе. Аллели VNTR класса I (краткие повторы) приводят к снижению экспрессии тимического инсулина, снижая центральную толерантность и позволяя инсулин-реактивным Т-клеткам избежать делеции. Это придает повышенный риск T1D.
  • Другие гены восприимчивости: PTPN22 (rs2476601) кодирует тирозиновую фосфатазу, которая подавляет активацию Т-клеток; вариант риска уменьшает этот контроль. CTLA4 полиморфизмы (например, rs3087243) влияют на экспрессию CTLA-4, молекулы иммунной контрольной точки. IL2RA (rs12251307) изменяет баланс между регуляторными Т-клетками (Tregs) и эффекторными Т-клетками. Дополнительные гены, такие как IFIH1 (принимаемый в вирусном РНК-чувствовании) и BACH2 (транскрипционный регулятор) связывают врожденный и адаптивный иммунитет к риску T1D.

Влияние окружающей среды на диабет 1 типа

Генетическая восприимчивость сама по себе не является достаточной для возникновения T1D; факторы окружающей среды являются важными триггерами, которые инициируют или ускоряют аутоиммунный процесс. Быстрый рост заболеваемости T1D за последние несколько десятилетий, особенно в западных странах, указывает на изменение воздействия окружающей среды. Более того, тенденция возраста начала изменилась моложе, предполагая, что триггеры происходят раньше в жизни. Исследователи определили несколько потенциальных факторов окружающей среды, хотя точный вклад и взаимодействия остаются активными областями исследования.

Вирусные инфекции

Эпидемиологические и лабораторные данные подтверждают роль вирусных инфекций, особенно энтеровирусов, таких как вирус Коксаки B, в развитии T1D. Вирусная инфекция может вызывать аутоиммунитет через несколько механизмов: молекулярная мимикрия (вирусные белки, напоминающие бета-клеточные антигены), активация прохожего (воспаление, способствующее представлению самоантигена) или прямое повреждение бета-клеток. Исследования DAISY и TEDDY показали, что энтеровирусные инфекции, обнаруженные в стуле или сыворотке, связаны с повышенным риском островковых аутоантител у детей с генетическим риском. Другие вирусы, включая ротавирус, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра, также были исследованы.

Диетические факторы

Диета младенцев и раннее питание получили значительное внимание как потенциальные модификаторы риска T1D. Раннее воздействие коровьего молока — в частности, введение до 3-4 месяцев — было связано с повышенным риском в некоторых исследованиях, возможно, из-за бета-казеиновых пептидов, которые перекрестно реагируют с бета-клеточными антигенами. Аналогично, раннее введение глютена (зернов до 4 месяцев или после 6 месяцев) [] (зерновые до 4 месяцев или после 6 месяцев) [] (зерновые до 4 месяцев) [] (зерновые до 6 месяцев)] (зерновые до 4 месяцев) (зерновые до 6 месяцев) (зерновые до 3 месяцев) (зерновые до 3 месяцев) (зерновые до 3 месяцев) (зерновые до 3 месяцев) (испытание TRIGR) снизило риск T1D (избегать неповрежденных белков коровьего молока) (показаны умеренные результаты. [[

Дефицит витамина D

Низкий уровень витамина D во время беременности и в раннем возрасте последовательно ассоциировался с более высоким риском T1D. Витамин воздействует на иммунную систему через рецептор витамина D (VDR), экспрессируемый на антигенпрезентирующие клетки и Т-клетки. Полиморфизмы в гене VDR также были связаны с восприимчивостью к T1D. Воздействие солнечного света, потребление пищи и добавки влияют на статус витамина D; географические различия в заболеваемости T1D коррелируют обратно с воздействием UVB.

Географическое расположение и сезонность

Заболеваемость T1D резко варьируется в зависимости от географического региона. Финляндия имеет самый высокий показатель в мире (~ 65 новых случаев на 100 000 детей в год), в то время как Китай и Венесуэла имеют очень низкие показатели (< 1 на 100 000). Этот градиент с севера на юг, вероятно, отражает комбинацию генетического происхождения, синтеза витамина D и моделей инфекционных заболеваний. Сезонность рождения и диагностики - с увеличением T1D осенью и зимой - также поддерживает роль вирусных инфекций и уровней витамина D в качестве триггеров.

Микробиом кишечника

Микробиом кишечника человека играет решающую роль в иммунном развитии и регуляции. В нескольких исследованиях наблюдались различия в составе и разнообразии микробиоты кишечника между детьми, которые прогрессируют до T1D, и теми, кто остается здоровым. Сокращение разнообразия и несбалансированное соотношение Firmicutes к Bacteroidetes были отмечены до сероконверсии. Специфические бактериальные штаммы, такие как Bifidobacterium, Lactobacillus и некоторые бактерии, продуцирующие бутираты, могут влиять на проницаемость кишечника и иммунитет слизистой оболочки, тем самым модулируя аутоиммунитет бета-клеток. Исследование TEDDY продолжает отслеживать изменения микробиома и их корреляцию с появлением островковых аутоантител.

Стресс и другие факторы

Психологический стресс, как внутриутробный, так и в детстве, был предложен в качестве потенциального триггера через дисрегуляцию оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечников и измененную иммунную функцию. Однако эпидемиологические данные остаются неоднозначными. Другие факторы, которые изучаются, включают роль очищающих продуктов и гигиены («гигиеническая гипотеза», предполагающая, что отсутствие раннего микробного воздействия способствует иммунной дисрегуляции), вес при рождении и возраст матери и перинатальные события , такие как кесарево сечение и неонатальные инфекции.

Сложная взаимосвязь между генетикой и окружающей средой

Диабет 1 типа не развивается, если генетически предрасположенный человек не сталкивается с правильным экологическим триггером в уязвимое время. Это взаимодействие генной среды является центральным в естественной истории болезни.

Взаимодействие между генами и окружающей средой

Некоторые генетические варианты могут только повышать риск T1D в сочетании с конкретными воздействиями окружающей среды. Например, люди, несущие гаплотипы HLA высокого риска, более восприимчивы к аутоиммунитету, вызванному энтеровирусом. Ген IFIH1, который кодирует датчик вирусной РНК, имеет варианты, которые изменяют иммунный ответ на энтеровирусы; аллели риска могут усиливать воспалительный ответ на инфекцию, увеличивая вероятность повреждения бета-клеток. Аналогичным образом, защитные аллели HLA могут притуплять действие вирусных триггеров.

Время экспозиции — критические окна

Время воздействия окружающей среды относительно иммунного развития имеет решающее значение. Первые несколько лет жизни представляют собой «окно уязвимости», когда иммунная система созревает и устанавливает толерантность. Воздействие коровьего молока до 3 месяцев, раннее введение глютена и энтеровирусные инфекции в младенчестве, по-видимому, оказывают более сильное воздействие, чем воздействия в более позднем детстве. Исследование TEDDY показало, что островковые аутоантитела обычно появляются в возрасте от 1 до 3 лет, указывая на то, что аутоиммунный процесс начинается рано. Таким образом, профилактические вмешательства, такие как пероральный инсулин или противовирусные методы лечения, тестируются у детей, идентифицированных как генетически подверженные риску развития аутоантител.

Эпигенетические механизмы

Факторы окружающей среды могут вызывать постоянные изменения экспрессии генов посредством эпигенетических модификаций — метилирования ДНК, модификаций гистонов и некодирующих РНК — без изменения последовательности ДНК. Например, витамин D может влиять на статус метилирования генов, связанных с иммунитетом. Вирусные инфекции могут вызывать изменения в моделях метилирования в локусах гена HLA или инсулина. Исследования монозиготных близнецов, диссонирующих при T1D, выявляют эпигенетические различия в генах, участвующих в иммунной функции и биологии бета-клеток. Понимание этих эпигенетических признаков может привести к биомаркерам надвигающейся болезни и потенциальным мишеням для экологических вмешательств.

Текущие исследования и будущие направления

Исследования в области генетических и экологических основ T1D вступили в захватывающую трансляционную фазу, и прогрессом в этом направлении стали несколько крупных консорциумов и клинических испытаний.

Генетические исследования и точная медицина

Крупномасштабные проекты GWAS и секвенирования (например, Консорциум генетики диабета 1 типа, TEDDY) продолжают выявлять редкие варианты кодирования и структурные варианты, которые способствуют риску T1D. Полигенные оценки риска (PRS) уточняются для выявления лиц с риском в общей популяции с большей точностью. В будущем PRS в сочетании с семейной историей и скринингом аутоантител может обеспечить раннее вмешательство. Кроме того, генетические исследования обнаруживают пути, которые могут быть нацелены на существующие препараты - например, вариант риска PTPN22 предполагает потенциальную пользу от ингибиторов тирозина фосфатазы.

Экологические исследования и испытания по профилактике

Перспективные когортные исследования, такие как TEDDY (Экологические детерминанты диабета у молодых), следуют за генетически высокорискованными детьми с рождения, собирая подробные данные об инфекциях, диете, микробиоме и биомаркерах. Эти исследования направлены на то, чтобы определить причинные триггеры. В настоящее время проводится несколько профилактических испытаний:

  • Устные испытания инсулина (например, оральное исследование инсулина TrialNet) направлены на индуцирование иммунной толерантности к инсулину у лиц, подверженных риску.
  • Антивирусные вмешательства с использованием плеконарин или других ингибиторов энтеровирусного капсида оцениваются для предотвращения прогрессирования от положительного влияния аутоантител к клиническому диабету.
  • Добавки витамина D в младенчестве и раннем детстве тестируются в больших плацебо-контролируемых исследованиях.
  • Диетические модификации , такие как отсроченное введение глютена, тестируются в исследовании BABYDIET и других.

Иммунотерапия и сохранение бета-клеток

Понимание иммунных путей, участвующих в T1D, привело к клиническим испытаниям иммуномодулирующих терапий. Было показано, что Теплизумаб, моноклональное антитело против CD3, задерживает клинический T1D примерно на 2 года у родственников с высоким риском. Другие подходы включают блокаду костимулирующих молекул (например, абатацепта), лечение инфузиями Treg и антиген-специфическую терапию с использованием GAD65 или инсулиновых пептидов. Эти методы лечения направлены на сохранение остаточной функции бета-клеток при диагностике или предотвращение прогрессирования на доклинической стадии.

Заключение

Диабет 1 типа возникает из-за пересечения наследственного генетического риска и экологических триггеров, которые закладывают основу для аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Область HLA остается самым сильным генетическим детерминантом, но все более всеобъемлющие полигенные модели и эпигенетические исследования улучшают нашу способность прогнозировать и, возможно, в конечном итоге предотвращать заболевание. Влияние окружающей среды - особенно энтеровиральные инфекции, раннее питание, статус витамина D и кишечный микробиом - интенсивно изучаются посредством долгосрочных когортных исследований и интервенционных испытаний. Сложность взаимодействий генной среды, под влиянием критических окон ранней жизни и эпигенетических меток, означает, что нет единого фактора, который несет единоличную ответственность. Однако быстрый темп исследований дает надежду: лучшее понимание этих факторов приведет к целевым стратегиям профилактики, более ранней диагностике и более эффективным методам лечения. Благодаря интеграции генетического скрининга с мониторингом окружающей среды и иммунологическими вмешательствами, в следующем десятилетии могут наблюдаться первые значительные сокращения заболеваемости T1D и способность замедлять или останавливать его прогрессирование у

Для получения дополнительной информации об исследованиях диабета 1 типа посетите JDRF и Национальный институт диабета и болезней органов пищеварения и почек (NIDDK). Исследование TEDDY можно найти на teddystudy.org.