Table of Contents

Понимание диабетической сосудистой дисфункции

Сахарный диабет — хроническое метаболическое расстройство, которое со временем приводит к глубокому повреждению сосудистой системы. Это повреждение, известное как диабетическая сосудистая дисфункция, является основной причиной многих наиболее разрушительных осложнений диабета, включая ишемическую болезнь артерий, инсульт, заболевание периферических артерий и нефропатию. Основные механизмы сложны, включают гипергликемию, вызванный окислительным стрессом, прогрессирующее гликирование конечных продуктов (AGE), хроническое воспаление низкой степени тяжести и дисфункцию эндотелиальных клеток. Ранняя идентификация лиц с высоким риском этих осложнений имеет важное значение для своевременного вмешательства. Биомаркеры, которые отражают здоровье эндотелия, поэтому представляют большой клинический интерес. Одним из таких биомаркеров, который получил значительное внимание, является эндоглин сыворотки, также известный как CD105.

Эндоглин — трансмембранный гликопротеин, преимущественно экспрессируемый на эндотелиальных клетках, но он также обнаруживается на активированных моноцитах, макрофагах и некоторых стволовых клетках. Его основная функция — модулировать сигнализацию членами трансформирующего фактора роста — β (TGF-β) суперсемейства. Связывая TGF-β лиганды, эндоглины влияют на нижестоящие сигнальные пути Smad, контролирующие пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток. В сосудистой системе это переходит в критическую роль в ангиогенезе — образовании новых кровеносных сосудов из ранее существовавших. Однако при стрессе сосудистого эндотелия, как это происходит при диабете, экспрессия эндоглина и его растворимая форма — эндоглины сыворотки — могут стать дисрегуляторными.

Биология эндоглина и его растворимая форма

Структура и функция мембранно-связанного эндоглина

Эндоглин существует в двух основных изоформах: длинной (L-эндоглином) и короткой (S-эндоглином), причем длинная форма является преобладающей в эндотелиальных клетках. Он является сорецептором для нескольких лигандов семейства TGF-β, включая TGF-β1, TGF-β3, активин-А и костные морфогенетические белки (BMPs). Связывание этих лигандов с их рецепторами типа I и типа II, совместно с эндоглином, активирует внутриклеточные сигнальные каскады. В эндотелиальных клетках эндоглином способствует ALK1-опосредованной сигнализации (активин-рецептор-подобной киназе 1) по сравнению с ALK5-опосредованной сигнализацией, что благоприятствует проангиогенному пролиферативному фенотипу. Этот тонкий баланс необходим для поддержания целостности сосудов и для нормального восстановления сосудов.

Сыпь и поколение эндоглина

Внеклеточный домен эндоглина можно расщеплять матриксной металлопротеиназой-14 (ММР-14, также известной как МТ1-ММП), высвобождая растворимый фрагмент в кровоток. Этот растворимый эндоглин (sEng) в клинических исследованиях измеряется как «эндоглиновый сывороточный» продукт. Важно отметить, что sEng не просто инертный продукт распада; он сохраняет способность связываться с лигандами TGF-β и может функционировать как ложный рецептор, тем самым модулируя передачу сигналов TGF-β в отдаленных клетках. Высокие уровни sEng были вовлечены в патологические состояния, включая преэклампсию, сердечно-сосудистые заболевания и диабетические осложнения. Процесс ферментативного расщепления может быть активирован в провоспалительной среде, связывая сосудистое воспаление непосредственно с повышенными уровнями sEng.

Сывороточный эндоглин при диабетической сосудистой дисфункции: данные исследований

Повышенный уровень у диабетических пациентов

Многочисленные перекрестные и когортные исследования последовательно продемонстрировали, что уровни эндоглина в сыворотке крови значительно выше у лиц с диабетом 1 и 2 типа по сравнению со здоровыми контрольными. Например, мета-анализ 14 исследований показал, что у пациентов с диабетом была стандартизированная средняя разница в уровнях sEng 1,24 (95% CI: 0,78-1,70) по сравнению с недиабетическими субъектами. Кроме того, sEng положительно коррелирует с гликированным гемоглобином (HbA1c), глюкозой крови натощак и продолжительностью диабета, что предполагает прямую связь между гликемической нагрузкой и эндотелиальным стрессом. Повышенный sEng также связан с маркерами эндотелиальной дисфункции, такими как растворимая молекула адгезии сосудистых клеток-1 (sVCAM-1) и растворимая межклеточная молекула адгезии-1 (sICAM-1).

Ассоциация с диабетическими осложнениями

Помимо простого повышения уровня эндоглина в сыворотке крови, уровни эндоглина были связаны с конкретными сосудистыми осложнениями. В исследовании пациентов с диабетом 2 типа и установленной болезнью коронарных артерий, sEng независимо предсказывал основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) в течение 5-летнего наблюдения. Аналогично, при диабетической нефропатии уровни sEng увеличиваются по мере снижения функции почек, и они обратно коррелируют с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR). Для диабетической ретинопатии данные более смешанные: в то время как некоторые исследования сообщают о повышенной sEng в пролиферативной ретинопатии, другие не находят различий, возможно, из-за двойной роли эндоглина в ангиогенезе сетчатки. Периферическая артериальная болезнь (PAD) у пациентов с диабетом также характеризуется более высоким sEng, и было высказано предположение, что sEng может служить суррогатным маркером для нарушения образования коллатеральных сосудов.

Эндоглины и эндотелиальные клетки-предшественники

Эндоглин является маркером эндотелиальных клеток-предшественников (EPC), которые участвуют в восстановлении сосудов. При диабете уменьшается как количество, так и функция EPC, явление, известное как истощение EPC. Эндоглин сыворотки может отражать не только выброс из поврежденного эндотелия, но и снижение способности к регенерации эндотелия. Некоторые исследователи предлагают, что измерение sEng наряду с циркулирующими клетками CD34+ / KDR+ обеспечивает более полную картину сосудистого здоровья. Эта двойная оценка может улучшить стратификацию риска для пациентов с диабетом.

Роль сигнализации TGF-β и эндоглина в диабетической эндотелиальной дисфункции

Чтобы понять, почему уровни эндоглина в сыворотке крови становятся повышенными при диабете, необходимо изучить сигнальный путь TGF-β. В диабетической среде хроническая гипергликемия приводит к увеличению производства TGF-β1 в различных тканях, включая сосудистый эндотелий. TGF-β1 является плейотропным цитокином, который в нормальных условиях помогает поддерживать сосудистый гомеостаз, ингибируя пролиферацию эндотелия и способствуя барьерной функции. Однако чрезмерная или устойчивая передача TGF-β — особенно через путь ALK5-Smad2/3 — может индуцировать фиброз и ухудшать ангиогенез. Эндоглин действует как буфер: сдвигая передачу TGF-β в сторону ALK1-Smad1/5 пути, он противодействует профибротным эффектам ALK5. При диабете нарушается баланс. Повышенная активность MMP-14, индуцированная воспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (TNF-

Интересно, что подгруппа пациентов с длительным диабетом без явных осложнений может иметь более низкие уровни эндоглина в сыворотке, возможно, из-за компенсаторной понижающей регуляции или клиренса. Это предполагает U-образную связь, где как очень низкие, так и очень высокие уровни sEng могут быть патологическими. Продольные исследования необходимы для уточнения траектории изменений sEng во время прогрессирования от преддиабета до осложнений.

Клиническая полезность эндоглина сыворотки в качестве биомаркера

Стратификация рисков и раннее обнаружение

Одно из наиболее перспективных применений измерения эндоглина сыворотки заключается в выявлении пациентов с диабетом с высоким риском развития сосудистых осложнений до появления клинических признаков. Поскольку дисфункция эндотелия предшествует явному повреждению органов, sEng может служить сигналом раннего предупреждения. В проспективном исследовании, опубликованном в Diabetes Care, исходные уровни sEng были независимо связаны с инцидентной нефропатией и сердечно-сосудистыми событиями после корректировки на традиционные факторы риска. Комбинирование sEng с другими биомаркерами, такими как NT-proBNP, hs-CRP или соотношением альбумин-креатинин в моче, может улучшить область под кривой операционной характеристики приемника (AUC) для прогнозирования результатов.

Мониторинг ответов на лечение

Другая интересная область - использование изменений в сывороточном эндоглине для оценки эффективности вмешательств. Например, лечение ингибиторами ангиотензиново-преобразующих ферментов (ACEi) или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (ARB) было показано, чтобы уменьшить уровни sEng у пациентов с гипертоническим диабетом, возможно, путем улучшения эндотелиальной функции. Аналогичным образом, терапия статинами может снизить sEng через противовоспалительные эффекты. Метформин, пероральный гипогликемический агент первой линии, был связан с уменьшением sEng в небольших исследованиях, но данные непоследовательны. Способность контролировать sEng с течением времени может помочь клиницистам адаптировать терапию и корректировать дозы персонализированным образом. Если уровень sEng пациента не снижается, несмотря на интенсивное управление факторами риска, это может сигнализировать о необходимости более агрессивного или альтернативного лечения.

Прогноз при прогрессирующих заболеваниях

Для пациентов, у которых уже установлены сосудистые осложнения, сывороточный эндоглин может предоставить прогностическую информацию. У пациентов с диабетом с хроническим заболеванием почек (ХБП) уровни sEng коррелируют со скоростью снижения eGFR. У пациентов с уровнями sEng в верхней тертилии риск прогрессирования до конечной стадии почечной недостаточности в 2,5 раза выше. При сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) - состояние, все более признанное как диабетическое осложнение - более высокий sEng связан с худшими симптомами и повышенными показателями госпитализации. Таким образом, sEng может быть интегрирован в оценки риска для множественных результатов, связанных с диабетом.

Проблемы и ограничения в использовании сывороточного эндоглина

Несмотря на обещание, необходимо преодолеть несколько препятствий, прежде чем сывороточный эндоглин может быть принят в рутинную клиническую практику. Во-первых, не существует стандартизированного анализа для измерения sEng. Различные исследования используют различные наборы ELISA с различными антителами и калибровкой, что приводит к вариабельности в абсолютных концентрациях. Во-вторых, на уровни sEng могут влиять факторы, отличные от диабетического сосудистого здоровья. Например, преэклампсия связана с чрезвычайно высоким sEng, как и некоторые виды рака (из-за ангиогенеза опухоли). Печеночная функция также влияет на клиренс sEng, поскольку печень является основным местом элиминации. Поэтому, sEng должен быть интерпретирован в контексте общего клинического статуса пациента. В-третьих, нормальные референтные диапазоны не были прочно установлены в возрастных, половых и этнических группах. Хотя некоторые популяционные исследования предполагают средние уровни около 4-6 нг / мл у здоровых взрослых, эти значения являются лишь приблизительными. Наконец, продольные исследования с повторными измерениями скудны

Терапевтические подходы к эндоглину

Центральная роль эндоглина в передаче сигналов TGF-β и ангиогенезе делает его привлекательной терапевтической мишенью. В доклинических и клинических условиях исследуется несколько стратегий:

  • Ингибирование MMP-14: Поскольку MMP-14 отвечает за сброс эндоглина, ингибиторы этой протеазы могут снижать уровни sEng и сохранять мембранный эндоглин. Малые молекулы, такие как аналоги TIMP-2 или селективные блокировщики MMP-14, находятся в стадии разработки для рака и могут быть перепрофилированы для диабетических сосудистых заболеваний.
  • Модуляция сигнализации TGF-β: Нейтрализующие антитела против TGF-β1 или его рецепторов (например, фрезолимумаб) были протестированы при фиброзе и некоторых сосудистых заболеваниях. Однако системная блокада TGF-β несет в себе риски нарушения иммунной регуляции и заживления ран. Более целенаправленный подход может включать усиление передачи сигнала ALK1 ниже по течению от эндоглина.
  • Эндоглиновые агенты: Учитывая, что растворимый эндоглин может действовать как приманка, разработка препарата, который связывает и нейтрализует избыток sEng, может восстановить нормальную передачу сигналов TGF-β. Это аналогично использованию VEGF-ловушки (афлиберцепта) в офтальмологии.
  • Геновая терапия: Для лиц с низким мембраносвязанным эндоглином (например, с наследственной геморрагической телеангиэктазией, HHT) повышение экспрессии эндоглина может быть полезным. При диабете, однако, основной проблемой является чрезмерное пролитие, поэтому снижение активности MMP-14 может быть более актуальным.

В ходе клинических испытаний II фазы с использованием антиэндоглинового моноклонального антитела (TRC105, каротуксимаб) у больных раком были выявлены приемлемые профили безопасности, хотя они не были специально нацелены на диабетические осложнения. Эти результаты подтверждают возможность терапевтической модуляции эндоглина. Будущие исследования должны оценить, могут ли такие агенты улучшить сосудистые результаты в диабетических популяциях, возможно, в качестве дополнения к стандартному уходу.

Будущие направления исследований

Для перевода измерения эндоглина сыворотки из исследований в клиническую практику необходимо устранить несколько пробелов. Во-первых, для определения возрастных и половых специфичных диапазонов отсчета и количественной оценки инкрементного прогнозного значения sEng по сравнению с традиционными факторами риска необходимы более глубокие исследования взаимосвязи между sEng и специфическими диабетическими осложнениями с использованием современных методов визуализации (например, коронарной КТ-ангиографии, сонной ультразвуковой терапии, сетчатки оптической когерентной томографии ангиографии) для корреляции sEng со структурными сосудистыми изменениями. В-третьих, влияние препаратов, снижающих уровень глюкозы, на sEng нуждается в систематическом исследовании; например, ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов GLP-1 показали замечательные сердечно-сосудистые преимущества, и было бы информативным знать, модулируют ли они уровни sEng. В-четвертых, возможность мультибиомакерной панели, которая включает sEng, гомоцистеин, ADMA (асимметричный диметиларгинин) и воспалительные

Интеграция эндоглина сыворотки в клиническую практику

Если предположить, что на эти вопросы исследования будут даны ответы, то потенциальная реализация сывороточного эндоглина может следовать модели, подобной натрийуретический пептид B-типа (BNP) для сердечно-сосудистой недостаточности или высокочувствительного C-реактивного белка (hs-CRP) для сердечно-сосудистого риска. Простой анализ крови может быть добавлен к ежегодным оценкам диабета для пациентов без известных сосудистых заболеваний. Те, у кого повышенный sEng (например, выше 90-го процентиля для возраста) получат усиленный контроль фактора риска, более частый скрининг на осложнения (например, эхокардиограмма, индекс лодыжки-брахиала, исследования сетчатки) и, возможно, направление к сосудистому специалисту. Для пациентов с установленными осложнениями, последовательные измерения sEng каждые 6-12 месяцев могут отслеживать прогрессирование заболевания или ответ на терапию. Стоимость теста sEng на основе ELISA относительно низкая (сравнимая с hs-CRP), что делает его доступным для широкого использования. Однако, пока не будут продемонстрированы надежные доказательства пользы, сторонние плательщик

Заключение

Серум эндоглина выходит из большого объема исследований в качестве перспективного биомаркера для диабетической сосудистой дисфункции. Его повышение отражает эндотелиальный стресс, дисрегуляцию TGF-β сигнализации и продолжающееся повреждение сосудов. Интегрируя измерение sEng в клинический рабочий процесс, мы можем улучшить раннее стратификацию риска, адаптировать терапевтические стратегии и лучше контролировать прогрессирование заболевания. Однако путь от многообещающего биомаркера к установленному клиническому инструменту длинный и требует строгой проверки, стандартизации и демонстрации клинической полезности. Продолжение исследования молекулярных механизмов, регулирующих эндоглиновое сбрасывание и развитие целевых методов лечения может также открыть новые возможности для лечения диабетической сосудистой болезни. На данный момент клиницисты должны знать о растущих доказательствах и рассматривать сывороточный эндоглин как полезный адъюнкт в комплексной оценке пациентов с диабетом - особенно с атипичными представлениями или необъяснимыми прогрессирующими осложнениями.

Для дальнейшего чтения проконсультируйтесь со следующими внешними ресурсами: