Введение

Сахарный диабет 2 типа — хроническое метаболическое расстройство, которое значительно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, ведущая причина заболеваемости и смертности в этой популяции. Эффективный гликемический контроль остается краеугольным камнем управления диабетом, но терапевтический ландшафт развился за пределы снижения уровня глюкозы, чтобы включить агенты, которые обеспечивают прямую сердечно-сосудистую и почечную защиту. Ингибиторы натрия-глюкозы 2 (SGLT2), включая эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин, представляют собой класс лекарств, которые продемонстрировали значительные преимущества в снижении основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и прогрессирования хронической болезни почек. Однако их влияние на липидный метаболизм очень распространено у пациентов с диабетом и вносят независимый вклад в атеросклеротический сердечно-сосудистый риск. Понимание того, изменяют ли ингибиторы SGLT2 липидный профиль, имеет важное значение для оптимизации комплексного управления сердечно-сосудистым риском у людей с диабетом 2 типа.

В этой статье представлен авторитетный обзор влияния ингибиторов SGLT2 на липидные профили, синтезирующие данные крупных клинических испытаний, исследующие потенциальные механизмы и предлагающие практические рекомендации для клиницистов.Мы подчеркиваем, что, хотя ингибиторы SGLT2 влияют на определенные липидные параметры, их чистая сердечно-сосудистая польза остается подавляюще положительной, и любые скромные изменения липидов должны интерпретироваться в более широком контексте метаболических улучшений.

Механизм действия ингибиторов SGLT2

Ингибиторы SGLT2 действуют путем избирательного блокирования котранспортера 2 натрия-глюкозы, расположенного в проксимальной извилистой канальце почки. В нормальных условиях примерно 90% фильтрованной глюкозы реабсорбируется через SGLT2, а оставшиеся 10% реабсорбируются SGLT1 в дистальной канальце. Ингибируя SGLT2, эти препараты индуцируют глюкозурию, тем самым снижая уровень глюкозы в плазме инсулинонезависимым образом. Результирующий осмотический диурез также приводит к умеренному снижению артериального давления и объема плазмы. Кроме того, потеря энергии через экскрецию глюкозы в моче способствует дефициту калорий, способствуя потере веса — обычно 2-3 кг в течение нескольких месяцев. Эти плейотропные эффекты — улучшенный гликемический контроль, снижение веса, снижение артериального давления — коллективно снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако ингибиторы SGLT2 также вызывают сдвиги в использовании энергетического субстрата, включая увеличение липолиза и кетогенеза, которые могут непосредственно влиять на липидный метаболизм.

Изменения профиля липидов: данные основных клинических испытаний

Связь между ингибиторами SGLT2 и липидными профилями была зарегистрирована в нескольких крупных исследованиях сердечно-сосудистых исходов, а также в специализированных липидных исследованиях. Результаты согласуются между агентами, хотя существуют небольшие различия.

Липопротеин холестерин низкой плотности (LDL-C)

Одним из наиболее последовательно наблюдаемых изменений является умеренное увеличение ЛПНП-С. В исследовании эмпаглифлозина с EMPA-REG OUTCOME, плацебо-корректированный ЛПНП-С увеличился примерно на 4-6% от исходного уровня через 12 недель и оставался повышенным на протяжении всего исследования. Аналогичным образом, программа CANVAS для канаглифлозина сообщила о небольшом, но статистически значимом повышении ЛПНП-С, как правило, в диапазоне 2-4 мг/дл. Исследование DECLARE-TIMI 58 дапаглифлозина показало сопоставимую тенденцию. Важно отметить, что абсолютное увеличение является скромным - обычно <5% - и, по-видимому, не отменяет надежные сердечно-сосудистые преимущества, наблюдаемые в этих испытаниях. Однако для пациентов с базовым повышенным ЛПНП-С или пациентов с высоким атеросклеротическим риском это изменение требует внимания.

Высокой плотности липопротеин холестерин (HDL-C)

Некоторые исследования сообщают о небольшом увеличении HDL-C, в то время как другие не показывают значительных изменений. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований с участием дапаглифлозина и канаглифлозина показал среднее увеличение HDL-C примерно на 2-3% в течение 24-52 недель. Клиническое значение этого изменения неопределенно, учитывая, что повышение HDL-C не последовательно приводило к сердечно-сосудистой выгоде в других испытаниях лекарств (например, с ингибиторами переноса белка холестерилового эфира). Тем не менее, благоприятный сдвиг в подклассах или функции частиц HDL не может быть исключен и заслуживает дальнейшего изучения.

Триглицериды

Уровни триглицеридов, как правило, остаются стабильными или могут незначительно снижаться при терапии ингибитором SGLT2. В исследовании CREDENCE канаглифлозина у пациентов с диабетической болезнью почек уровни триглицеридов показали умеренное снижение примерно на 5-10% от исходного уровня. В других исследованиях сообщалось о незначительных сокращениях. Механизмы потенциального эффекта снижения триглицеридов включают улучшенный гликемический контроль, снижение печеночного стеатоза и усиление регуляции периферического липолиза. Однако изменения, как правило, недостаточно велики, чтобы считаться основным свойством снижения липидов.

Не-HDL холестерин и аполипопротеин B

Холестерин без ЛПВП (который включает в себя все атерогенные липопротеины) часто считается более комплексным маркером сердечно-сосудистого риска, чем только ЛПНП-С. В исследованиях ингибиторов SGLT2 холестерин без ЛПВП имеет тенденцию отслеживать с ЛПНП-С, демонстрируя небольшое увеличение. Аналогичным образом, аполипопротеин В (апоВ), показатель общего количества атерогенных частиц, может немного увеличиться. Это предполагает, что рост ЛПНП-С не только из-за изменений в составе частиц, но и отражает увеличение концентрации частиц ЛПНП. Поэтому клиницисты должны контролировать уровень холестерина без ЛПВП и АпоВ, если таковые имеются, особенно у пациентов со смешанной дислипидемией.

Потенциальные механизмы ингибирующих изменений липидов SGLT2

Основные механизмы, объясняющие, почему ингибиторы SGLT2 увеличивают ЛПНП-С, до конца не изучены, но было предложено несколько гипотез. Одной из преобладающих теорий является гемоконцентрация — начальный диуретический эффект ингибиторов SGLT2 уменьшает объем плазмы, что может привести к явному повышению уровня липидов. Поддерживая это, увеличение ЛПНП-С часто достигает пика на ранней стадии (в течение 4-12 недель) и затем стабилизируется, что согласуется с эффектом, связанным с объемом. Однако долгосрочные данные свидетельствуют о том, что увеличение может сохраняться, указывая на дополнительные механизмы за пределами гемоконцентрации.

Другая гипотеза включает в себя измененный липидный метаболизм, вторичный по отношению к улучшенному гликемическому контролю. По мере падения глюкозы в крови секреция инсулина может уменьшаться (особенно при использовании в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином), потенциально сдвигая использование субстрата в сторону свободных жирных кислот и кетоновых тел. Этот метаболический сдвиг может усиливать производство липопротеинов печени очень низкой плотности (ЛПНП), которые впоследствии преобразуются в ЛПНП. Кроме того, ингибиторы SGLT2, как известно, повышают уровни глюкагона, что может стимулировать печеночный глюконеогенез и кетогенез, косвенно влияя на синтез липидов.

Потеря веса, связанная с использованием ингибитора SGLT2, также может влиять на липидные профили. В то время как снижение веса обычно улучшает липидный профиль (снижение триглицеридов и повышение HDL-C), острый дефицит калорий и мобилизация жира могут временно повышать уровень LDL-C. Долгосрочные исследования с устойчивой потерей веса обычно показывают нормализацию, но устойчивое повышение LDL-C в испытаниях ингибитора SGLT2 предполагает, что одна только потеря веса не может объяснить результаты.

Наконец, было предложено прямое воздействие на поглощение или синтез холестерина. Некоторые исследования на животных показывают, что ингибирование SGLT2 может увеличить поглощение холестерина в кишечнике или уменьшить экспрессию рецепторов ЛПНП печени, но данные о человеке отсутствуют. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения этих путей.

Клиническое управление: интеграция мониторинга липидов в ингибиторную терапию SGLT2

Учитывая скромное влияние ингибиторов SGLT2 на липидные профили, рутинный липидный мониторинг рекомендуется до и после начала терапии, в соответствии со стандартными рекомендациями по лечению диабета. Стандарты Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендуют получать базовую липидную панель при диагностике и периодически после этого, с более частой оценкой, если пациенты находятся на липидоснижающей терапии или имеют высокий риск. Для пациентов, начинающих ингибитор SGLT2, целесообразно перепроверить липиды через 3-6 месяцев для оценки индивидуальных изменений.

У большинства пациентов наблюдаемое увеличение ЛПНП-С не требует прекращения приема ингибитора SGLT2. Польза для сердечно-сосудистой системы, включая снижение госпитализации по поводу сердечно-сосудистой недостаточности, сердечно-сосудистую смерть и прогрессирование заболевания почек, намного перевешивает небольшой потенциальный риск от повышения уровня ЛПНП-С. Однако для пациентов с ранее существовавшей гиперлипидемией или тех, кто не достиг цели ЛПНП-С, уместна интенсификация липидоснижающей терапии (например, корректировка дозы статинов или добавление эзетимиба, ингибитора PCSK9 или секвестра желчных кислот). Статины остаются краеугольным камнем управления липидами при диабете, и их комбинация с ингибиторами SGLT2 безопасна и синергетична для общего снижения риска.

Важно отметить, что влияние ингибиторов SGLT2 на триглицериды, HDL-C и холестерин, не содержащий HDL, в целом благоприятно или нейтрально. У пациентов с диабетической дислипидемией, характеризующейся высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем HDL-C, ингибитор SGLT2 может фактически улучшить липидный профиль. Однако индивидуальные ответы различаются, и совместное принятие решений с пациентом имеет важное значение.

Практические рекомендации

  • Получите липидную панель натощак на исходном уровне, включая общий холестерин, LDL-C, HDL-C, триглицериды, холестерин без HDL и, в идеале, аполипопротеин B, если таковой имеется.
  • Переоценка липидов в течение 3-6 месяцев после начала терапии ингибитором SGLT2, затем ежегодно (или чаще, если корректируются препараты, снижающие уровень липидов).
  • Если уровень ЛПНП-С превышает целевой (например, <70 мг/дл для очень высокого риска), рассмотрите возможность оптимизации терапии статинами, добавления эзетимиба или обсуждения вариантов ингибитора PCSK9.
  • Не прекращайте прием ингибитора SGLT2 исключительно из-за умеренного повышения уровня ЛПНП-С. Взвешивайте надежные сердечно-сосудистые и почечные преимущества против умеренного изменения липидов.
  • Консультируйте пациентов по вопросам изменения образа жизни (диета, физические упражнения, управление весом), которые могут дополнительно улучшить как гликемические, так и липидные результаты.

Оценка риска и пользы: сердечно-сосудистые исходы Трампа липидные опасения

Веховые испытания EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и DECLARE-TIMI 58 продемонстрировали статистически значимое снижение составной конечной точки основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) с ингибиторами SGLT2 у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким риском. В EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снизил сердечно-сосудистую смерть на 38%, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности на 35% и смертность от всех причин на 32%, несмотря на скромный рост ЛПНП-С. Эти преимущества наблюдались на ранней стадии и были согласованы в подгруппах, включая те, у кого исходная гиперлипидемия или те, кто принимал статины.

Кроме того, недавние мета-анализы, объединяющие данные из этих исследований, подтверждают, что ингибиторы SGLT2 снижают риск MACE примерно на 11-14%, с более выраженным влиянием на сердечную недостаточность и результаты почек. Повышение уровня LDL-C, по-видимому, не ослабляет эти преимущества, предполагая, что чистое влияние на атеросклеротический риск является нейтральным или полезным с помощью других механизмов (например, противовоспалительные эффекты, стабилизация бляшек, улучшение гемодинамики). Например, исследование рандомизации Менделя показало, что небольшое увеличение LDL-C, опосредованное ингибированием SGLT2, может быть компенсировано благоприятными изменениями других факторов риска.

Поэтому с клинической точки зрения акцент должен оставаться на подавляющих доказательствах смертности и снижения заболеваемости. Изменения липидов являются вторичной проблемой и могут управляться с помощью доказательной терапии, снижающей уровень липидов. Комбинирование ингибитора SGLT2 со статином (который не только снижает уровень ЛПНП-С, но также обладает противовоспалительными и стабилизирующими бляшки свойствами) комплексно решает как связанные с глюкозой, так и связанные с липидами риски.

Будущие направления исследований

Остается несколько вопросов без ответа относительно ингибиторов SGLT2 и липидного обмена. Во-первых, долгосрочное влияние увеличения LDL-C на прогрессирование атеросклероза, измеренное конечными точками визуализации, такими как толщина сонной интимы-медиа или показатель кальция коронарной артерии, не было адекватно изучено. Выделенные исследования с использованием серийной визуализации помогут уточнить, приводит ли повышение LDL-C к увеличению бремени бляшек.

Во-вторых, роль ингибиторов SGLT2 у пациентов с генетическими дислипидемиями (например, семейной гиперхолестеринемией) неизвестна. Такие пациенты могут быть более уязвимы даже к небольшому увеличению LDL-C. Обсервационные данные и ряды случаев будут ценны.

В-третьих, новые ингибиторы SGLT2 или комбинированные составы (например, с агонистами рецепторов метформина или GLP-1) могут иметь различные липидные эффекты. Например, комбинация ингибитора SGLT2 с агонистом рецепторов GLP-1 показала синергетические преимущества по весу, гликемическому контролю и сердечно-сосудистому риску, и некоторые исследования показывают, что она также может улучшить липидный профиль более благоприятно, чем один только ингибитор SGLT2. Текущие испытания изучают эти комбинации.

Наконец, влияние ингибиторов SGLT2 на липопротеин (а) — независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний — пока не ясно. Предварительные данные не предполагают существенных изменений, но необходимы более крупные исследования.

Исследования механистических путей, приводящих к изменениям липидов, также информируют о разработке агентов следующего поколения, которые могут минимизировать любые нарушения липидов, сохраняя при этом сердечно-сосудистые преимущества.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 представляют собой трансформационный терапевтический класс для пациентов с диабетом 2 типа, предлагающий существенное снижение сердечно-сосудистых и почечных событий за пределами гликемического контроля. Их влияние на липидные профили является скромным — в первую очередь небольшое увеличение холестерина ЛПНП и не-ЛПВП с нейтральными или слегка благоприятными изменениями в ЛПВП и триглицеридах. Эти изменения липидов не уменьшают общую пользу для сердечно-сосудистой системы и могут эффективно управляться с сопутствующими липидоснижающими терапиями, особенно статинов. Клиницисты должны регулярно контролировать липиды у пациентов с диабетом на ингибиторах SGLT2, но не должны отказываться от доказанных преимуществ этих препаратов из-за опасений по поводу изменений липидов. Комплексное управление сердечно-сосудистым риском при диабете требует многогранного подхода: ингибиторы SGLT2 для их кардиоренальных преимуществ, статины и другие липидоснижающие агенты для дислипидемии, модификации образа жизни и тщательного мониторинга. Поскольку исследования продолжают выяснять нюансы липидного метаболизма в контексте ингибирования SGLT2, клиницисты могут

Внешние ссылки:

  1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. PubMed
  2. Нил В, Перкович В, Махаффи КВ, и др. Канаглифлозин и сердечно-сосудистые и почечные события при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. PubMed
  3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357. PubMed
  4. Американская диабетическая ассоциация. Стандарты медицинской помощи при диабете — 2024. Лечение диабета . 2024;47(Suppl 1):S1-S312. ADA
  5. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. Консенсусный доклад Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Лечение диабета . 2020;43(2):487-493. PubMed