Диабет 1 типа: краткий обзор

Диабет 1 типа (T1D) является аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система ошибочно разрушает бета-клетки поджелудочной железы, которые производят инсулин. Это разрушение приводит к абсолютному дефициту инсулина, который необходим для перемещения глюкозы из кровотока в клетки для получения энергии. Без инсулина уровень глюкозы в крови повышается опасно высоко, состояние, известное как гипергликемия. Люди с T1D зависят от пожизненной инсулинотерапии — доставляемой с помощью инъекций или инсулиновой помпы — для управления своим уровнем сахара в крови и поддержания жизни. Несмотря на достижения в рецептурах инсулина и системах доставки, достижение стабильного контроля глюкозы остается сложной задачей. Многие люди испытывают частые гипогликемические эпизоды (низкий уровень сахара в крови) или борются с увеличением веса и широкими колебаниями глюкозы. Эта реальность стимулирует поиск дополнительных методов лечения, которые могут дополнять инсулин.

Что такое ингибиторы SGLT2?

Ингибиторы сотранспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2), часто называемые глифлозинами, представляют собой класс препаратов, первоначально одобренных для лечения диабета 2 типа. Они работают по уникальному, инсулиннезависимому механизму: блокируют белок SGLT2 в проксимальной канальце почек. При нормальных условиях SGLT2 отвечает за повторное поглощение около 90% отфильтрованной глюкозы обратно в кровоток. При ингибировании SGLT2 значительное количество глюкозы остается в моче и выводится. Это снижает уровень глюкозы в крови независимо от секреции инсулина или действия. Кроме того, ингибиторы SGLT2 способствуют снижению калорийности через глюкозурию, что может привести к умеренному снижению веса и улучшению контроля артериального давления. Препараты этого класса включают канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин. Их хорошо установленная безопасность и эффективность при диабете 2 типа вызвали интерес к их потенциальному применению к диабету 1 типа.

Потенциальные преимущества диабета 1 типа

Применение ингибиторов SGLT2 к T1D может предложить несколько преимуществ, помимо снижения уровня глюкозы. Поскольку эти препараты работают независимо от инсулина, они могут помочь снизить уровень сахара в крови, не требуя дополнительного инсулина, таким образом, снижая общие ежедневные дозы инсулина. Это особенно привлекательно, потому что увеличение веса, часто связанное с интенсивной терапией инсулином, может быть смягчено за счет потери калорий от глюкозурии. Кроме того, за счет уменьшения широких постпрандиальных колебаний глюкозы, ингибиторы SGLT2 могут улучшить время в диапазоне (процент времени, когда глюкоза крови остается в пределах целевого диапазона). Некоторые исследования также предложили улучшения в HbA1c, маркере долгосрочного контроля глюкозы. Еще одно теоретическое преимущество включает снижение индуцированной инсулином гипогликемии. Поскольку ингибиторы SGLT2 не стимулируют секрецию инсулина, они не являются по своей сути гипогликемией; однако, при использовании наряду с инсулином, риск гипогликемии существует, если дозы инсулина не корректируются соответствующим образом. Тем не менее, тщательное снижение дозы инсулина во время еды может снизить частоту гипогликемических событий

Управление весом и сердечно-сосудистые эффекты

Управление весом является значительной проблемой для многих людей с T1D, поскольку интенсивная инсулинотерапия часто способствует увеличению веса. Глюкозурия, индуцированная ингибиторами SGLT2, приводит к ежедневной потере калорий примерно 200-300 калорий, что приводит к умеренному, но клинически значимому снижению веса в течение нескольких месяцев. Этот эффект последовательно наблюдался в испытаниях диабета 2 типа и также наблюдается в исследованиях T1D. Кроме того, ингибиторы SGLT2 продемонстрировали сердечно-сосудистые преимущества при диабете 2 типа, включая снижение госпитализаций по сердечной недостаточности и основные неблагоприятные сердечные события. Хотя сердечно-сосудистый профиль в T1D менее ясен, есть основания подозревать аналогичные преимущества, учитывая высокий сердечно-сосудистый риск у людей с T1D, особенно у людей с плохим гликемическим контролем или нефропатией. Однако специализированные испытания сердечно-сосудистых исходов в T1D отсутствуют, поэтому это остается областью текущих исследований.

Проблемы и риски: проблема ДКА

Основная проблема безопасности при использовании ингибиторов SGLT2 при диабете 1 типа - это повышенный риск развития диабетического кетоацидоза (DKA). DKA - это опасное для жизни состояние, характеризующееся гипергликемией, метаболическим ацидозом и высоким уровнем кетонов (кислоты, вырабатываемые при расщеплении жира для получения энергии). В T1D ингибиторы DKA обычно возникают во время тяжелой недостаточности инсулина, но ингибиторы SGLT2 могут осаждать то, что известно как «эвгликемический DKA» - состояние, при котором уровни глюкозы в крови не заметно повышены (часто ниже 250 мг / дл), но кетоны опасны. Это особенно опасно, потому что типичные предупреждающие признаки (высокий уровень сахара в крови) отсутствуют, задерживая диагностику и лечение. Механизм включает снижение почечного клиренса кетонов и увеличение производства кетона из-за измененного метаболического состояния. Клинические испытания сообщают о частоте DKA 4-6% у пациентов с T1D с использованием ингибиторов SGLT2, по сравнению с

Другие неблагоприятные эффекты

Помимо DKA, ингибиторы SGLT2 могут вызывать генитальные микотические инфекции (например, дрожжевые инфекции) из-за высокой концентрации глюкозы в моче. Инфекции мочевыводящих путей также более распространены, хотя абсолютный риск является скромным. Обезвоживание и гипотония могут возникать, особенно у пожилых людей или у пациентов с диуретиками, из-за осмотического диуреза. Редкие, но серьезные события включают гангрену Фурнье (некротизирующая инфекция промежности) и острую травму почек, что побуждает FDA выпускать предупреждения в коробках. Эти риски подчеркивают, что ингибиторы SGLT2 не являются простым «добавленным» препаратом для T1D; они требуют тщательного обучения пациентов, мониторинга и способности быстро обнаруживать и управлять кетонами.

Клинические испытания и доказательства

Несколько клинических испытаний исследовали ингибиторы SGLT2 в T1D, и хотя результаты являются многообещающими с точки зрения гликемического улучшения, сигнал DKA остается барьером. Программа inTandem (с использованием ингибитора SGLT1/2) и программа DEPICT (с использованием дапаглифлозина) являются одними из крупнейших. В испытаниях DEPICT-1 и DEPICT-2 в качестве дополнительной терапии инсулина достигнуты сокращения HbA1c примерно на 0,4-0,5% в течение 24 недель, наряду с сокращением общей суточной дозы инсулина и массы тела Dandona et al., Diabetes Care, 2018 . Однако DKA чаще встречался в группах дапаглифлозина (до 4%) по сравнению с плацебо (0,1%). Аналогичные результаты были зарегистрированы в США для T1D, хотя он в конечном итоге не был одобрен в США для TKA. Empagliflozin также изучался в программе EASE (Empagliflozin в качестве дополнения к инсулиновой терапии при диабете

Ключевые критерии включения в испытания

Обзор протоколов испытаний показывает, что участники были в целом хорошо отобраны: у них был хорошо контролируемый T1D (HbA1c 7,0-9,0%), они использовали либо несколько ежедневных инъекций, либо терапию насосом, имели документированную способность контролировать кетоны и были обучены корректировать дозы инсулина. Те, у кого была история DKA в предыдущие шесть месяцев или с неосознанностью гипогликемии, были исключены. Этот выбор имеет решающее значение, потому что в реальной практике не каждый пациент с T1D является подходящим кандидатом. Принятие обязательного мониторинга кетонов и уменьшенная доза инсулина при запуске препарата были частью протоколов безопасности. Эти меры снижали, но не устраняли DKA.

Регуляторный статус и руководящие принципы

По состоянию на 2025 год ни один ингибитор SGLT2 не получил одобрения FDA для диабета 1 типа. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило разрешение на маркетинг для дапаглифлозина (как Forxiga) в T1D, но только для пациентов с ИМТ ≥27 кг / м2, которые неадекватно контролируются на инсулине, и его следует использовать в сочетании со структурированной программой управления риском кетоацидоза. Австралийское управление терапевтических товаров (TGA) также одобрило дапаглифлозин 5 мг в качестве дополнения к инсулину для аналогичных пациентов. Напротив, Американская диабетическая ассоциация (ADA) Стандарты ухода в настоящее время рекомендуют против рутинного использования ингибиторов SGLT2 в T1D из-за риска DKA, хотя они признают, что у отдельных лиц с высоким сердечно-сосудистым риском или избыточным весом, он может считаться не помеченным с интенсивным образованием и кетоновым мониторингом ADA Фармакологические подходы, 2024 .

Будущие направления и текущие исследования

Потенциал ингибиторов SGLT2 в T1D продолжает изучаться. Исследователи изучают более низкие дозы существующих препаратов для минимизации риска DKA при сохранении гликемической пользы. Например, низкие дозы эмпаглифлозина (2,5 мг) показали лучший профиль безопасности в испытаниях EASE, с более низкой частотой DKA по сравнению с одобренными в настоящее время 10 мг и 25 мг. Другой путь - разработка селективных ингибиторов SGLT1 или двойных ингибиторов SGLT1/2, которые могут дополнительно уменьшить экскурсии по постпрандиальной глюкозе и иметь более благоприятный баланс риска и пользы. Кроме того, комбинирование ингибиторов SGLT2 с автоматической доставкой инсулина (гибридные системы замкнутого цикла) изучается, поскольку алгоритм может автоматически регулировать доставку инсулина для противодействия увеличению производства кетона. Ранние результаты показывают, что такая комбинация может улучшить время доставки инсулина при одновременном снижении риска DKA, поскольку система замкнутого цикла также обеспечивает более жесткий контроль. Масштабные реальные реестры также собирают данные о внебиржевом использовании для лучшего понимания частоты использования DKA в менее контролируемых условиях. Наконец,

Выбор пациента: кому это выгодно?

Учитывая риски, выбор пациентов имеет первостепенное значение. Идеальными кандидатами на терапию ингибиторами SGLT2 в T1D являются взрослые с хорошо контролируемым диабетом (HbA1c <8.5%), no history of recent DKA or recurrent DKA, normal or near-normal kidney function (eGFR > 60 мл / мин/1,73 м2), ИМТ ≥25 кг / м2 и готовность и способность контролировать кетоны крови (например, с помощью точного метра) и следовать правилам дня болезни (остановка приема препарата во время болезни или если они не могут есть). Они также должны иметь четкое понимание корректировки дозы инсулина, особенно снижения прандиального инсулина при инициации. Пациенты с очень лабильным контролем глюкозы, неосознанностью гипогликемии или историей расстройств пищевого поведения, как правило, не подходят. Решение должно быть индивидуализировано, взвешивая потенциальные улучшения в HbA1c, вес и снижение дозы инсулина против реального риска DKA. В некоторых европейских странах, где одобрен дапаглифлозин, назначение ограничено диабетологами или эндокринологами с опытом лечения T1D и кетоацидоза.

Практические соображения для клиницистов

Для клиницистов, рассматривающих внебиржевое использование ингибиторов SGLT2 в T1D, несколько мер предосторожности не подлежат обсуждению. Во-первых, получить информированное согласие, объясняющее риск эвгликемического DKA и необходимость мониторинга кетона. Во-вторых, начать с самой низкой доступной дозы (например, дапаглифлозина 5 мг или эмпаглифлозина 2,5 мг) и снизить дозу инсулина во время еды на 10-20%, чтобы избежать гипогликемии. В-третьих, научить пациента ежедневно тестировать кетоны (желательно бета-гидроксибутират крови) в течение первой недели, затем, когда глюкоза в крови устойчиво выше 250 мг / дл или если они чувствуют себя плохо. В-четвертых, советуйте пациентам прекратить прием препарата по крайней мере за 24 часа до операции, во время эпизодов рвоты или болезни, и если они не могут нормально есть или пить. Наконец, организовать тщательное наблюдение в течение 2-4 недель для просмотра журналов глюкозы, показаний кетона и побочных эффектов. Эти меры могут уменьшить, но не устранить риск DKA.

Заключение

Хотя ингибиторы SGLT2 еще не одобрены для рутинного использования при диабете 1 типа, текущие исследования показывают, что они могут стать ценным дополнением к вариантам лечения для тщательно отобранных пациентов. Потенциальные преимущества - улучшенный гликемический контроль, снижение веса, более низкие требования к инсулину и возможная защита кардиореналов - являются убедительными. Однако повышенный риск диабетического кетоацидоза, особенно атипичная эвгликемическая форма, остается значительным барьером для широкого распространения. По мере того, как клинические испытания совершенствуют стратегии дозирования и протоколы снижения риска, и по мере накопления реальных доказательств, роль ингибиторов SGLT2 в T1D может расширяться. На данный момент решения об их использовании должны приниматься на индивидуальной основе, с тщательным обучением пациентов, мониторингом и общим принятием решений. С дальнейшими исследованиями и, возможно, разработкой T1D-специфических методов лечения SGLT2, эти препараты могут однажды предложить более безопасный способ помочь людям с диабетом 1 типа достичь лучших результатов и качества жизни.