Table of Contents

Понимание диабета и его долгосрочных рисков

Сахарный диабет остается одной из самых насущных проблем общественного здравоохранения современной эпохи, затрагивающей более 537 миллионов взрослых во всем мире по данным Международной диабетической федерации. Состояние характеризуется хронической гипергликемией, вызванной дефектами секреции инсулина, действия инсулина или и того, и другого. В то время как достижение гликемического контроля является краеугольным камнем управления диабетом, конечной целью является предотвращение разрушительных осложнений, которые возникают в результате длительного воздействия повышенного уровня глюкозы в крови. Эти осложнения охватывают несколько систем органов и включают сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек, нейропатию, ретинопатию и периферические сосудистые заболевания, все из которых в значительной степени способствуют заболеваемости, смертности и снижению качества жизни.

Традиционные подходы к лечению были сосредоточены на модификации образа жизни, метформине в качестве терапии первой линии и последующем добавлении других препаратов, снижающих уровень глюкозы, таких как сульфонилмочевины, ингибиторы DPP-4, агонисты рецепторов GLP-1 и инсулин. Однако ландшафт фармакотерапии диабета в последние годы претерпел сейсмический сдвиг с появлением ингибиторов котранспортера 2 натрия-глюкозы (SGLT2). Эти агенты не только продемонстрировали устойчивую эффективность снижения уровня глюкозы, но и показали замечательные преимущества в снижении риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений, независимо от их влияния на уровень сахара в крови. Эта статья обеспечивает расширенное исследование того, как работают ингибиторы SGLT2, доказательства, подтверждающие их использование в профилактике осложнений, и практические соображения для клиницистов и пациентов.

Что такое ингибиторы SGLT2?

Механизм действия

Ингибиторы SGLT2 представляют собой класс пероральных гипогликемических агентов, которые нацелены на белок натрий-глюкозный котранспортер 2, расположенный в проксимальной извилистой канальце почки. При нормальных физиологических условиях почки ежедневно фильтруют примерно 180 граммов глюкозы, причем почти весь он реабсорбируется обратно в кровоток. Белок SGLT2 отвечает за реабсорбцию примерно 90 процентов этой фильтрованной глюкозы. Селективно ингибируя этот транспортер, ингибиторы SGLT2 снижают почечный порог для экскреции глюкозы, вызывая устранение избыточной глюкозы в моче. Этот инсулиннезависимый механизм снижает концентрации глюкозы в плазме без стимуляции секреции инсулина и несет низкий внутренний риск гипогликемии.

Доступные агенты и фармакокинетика

Наиболее часто назначаемые ингибиторы SGLT2 включают эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин. Каждый агент обладает различными фармакокинетическими свойствами, включая различия в периоде полувыведения, метаболизме и частоте дозирования. Эмпаглифлозин обычно вводят по 10 мг или 25 мг один раз в день, дапаглифлозин по 5 мг или 10 мг один раз в день и канаглифлозин вводят перорально и достигают пиковых концентраций в плазме в течение одного-двух часов. Все они в первую очередь устраняются путем почечной экскреции, что требует корректировки дозы или избегания у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, особенно у пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 30 мл/мин/1,73 м2 для большинства агентов. Американская диабетическая ассоциация предоставляет подробные рекомендации по назначению для каждого агента на основе функции почек.

Исторический контекст и нормативное утверждение

Первый ингибитор SGLT2, канаглифлозин, получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2013 году, за которым последовали дапаглифлозин в 2014 году и эмпаглифлозин в 2014 году. Первоначальное одобрение было основано на их способности снижать уровень гемоглобина A1c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиального уровня глюкозы. Однако последующие исследования сердечно-сосудистых исходов фундаментально изменили восприятие этих препаратов, продемонстрировав преимущества, которые вышли далеко за рамки гликемического контроля. Знаковое исследование EMPA-REG OUTCOME, опубликованное в 2015 году, показало 38-процентное относительное снижение риска сердечно-сосудистой смерти с эмпаглифлозином по сравнению с плацебо у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Это исследование заложило основу для смены парадигмы в управлении диабетом, где выбор агента теперь руководствуется не только эффективностью снижения уровня глюкозы, но и доказательствами кардиоренальной защиты.

Как ингибиторы SGLT2 помогают предотвратить осложнения, связанные с диабетом

Сердечно-сосудистая защита

Сердечно-сосудистые преимущества ингибиторов SGLT2 представляют собой, пожалуй, их наиболее клинически эффективный атрибут. Многочисленные крупномасштабные рандомизированные контролируемые испытания последовательно продемонстрировали снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности. Механизмы, лежащие в основе этих преимуществ, являются многофакторными и выходят за рамки снижения уровня глюкозы. Ингибиторы SGLT2 уменьшают предугрузочные и послегрузовые эффекты посредством диуретического и натриуретического эффектов, улучшают сердечную энергетику путем смещения метаболизма топлива миокарда в сторону кетоновых тел и свободных жирных кислот, уменьшают воспаление и окислительный стресс, а также улучшают эндотелиальную функцию. Они также снижают артериальную жесткость и снижают кровяное давление, эффекты, которые способствуют снижению нагрузки на левый желудочек.

Исследование DAPA-HF, опубликованное в 2019 году, расширило эти преимущества для пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) независимо от статуса диабета, показав 26-процентное снижение композита ухудшающейся сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти с дапаглифлозином. Аналогично, исследование EMPEROR-Reduced подтвердило эти результаты с эмпаглифлозином. Совсем недавно исследование DELIVER продемонстрировало преимущества сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), расширяя терапевтический охват этого класса лекарств. Комплексный метаанализ, опубликованный в The Lancet подтвердил, что ингибиторы SGLT2 снижают риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по сердечной недостаточности примерно на 25 процентов у широкого спектра пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от фракции выброса или статуса диабета.

Здоровье почек и ренопротекция

Диабетическая болезнь почек поражает примерно 30—40 % больных сахарным диабетом и является ведущей причиной терминальной стадии почечной болезни во всём мире. Ингибиторы SGLT2 появились в качестве мощных ренопротективных агентов, замедляющих прогрессирование заболевания почек и снижающих частоту диализа, трансплантации или смерти от почечных причин. Механизм защиты почек включает несколько путей. Путем снижения внутригламерулярного давления через афферентное артериальное сужение, опосредованное тубулоломерулярной обратной связью, эти препараты снижают гломерулярную гиперфильтрацию, ключевую движущую силу диабетической нефропатии. Они также снижают альбуминурию, снижают уровень мочевой кислоты, уменьшают воспаление почек и фиброз, улучшают доставку трубчатого кислорода.

Исследование CREDENCE, опубликованное в 2019 году, было первым специальным испытанием на почечные исходы для ингибитора SGLT2, демонстрирующим 30-процентное снижение первичного композиционного результата заболевания почек на конечной стадии, удвоение сывороточного креатинина или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин с канаглифлозином у пациентов с диабетом 2 типа и альбуминуриновой хронической болезнью почек. Исследование DAPA-CKD впоследствии показало аналогичные преимущества с дапаглифлозином у пациентов с хроническим заболеванием почек с диабетом или без него, с 39-процентным сокращением первичного композиционного результата. Коллективные данные этих испытаний привели к руководящим рекомендациям от организации «Болезнь почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO)», выступающей за использование ингибиторов SGLT2 у пациентов с диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, особенно с альбуминурией. Дополнительное руководство доступно через Национальный фонд почек для клиницистов, управляющих этой популяцией пациентов.

Управление весом и метаболические эффекты

Ожирение является общей сопутствующей болезнью у пациентов с диабетом 2 типа и способствует резистентности к инсулину и сердечно-сосудистому риску. Ингибиторы SGLT2 способствуют умеренной, но клинически значимой потере веса с помощью нескольких механизмов. Калорийная потеря от экскреции глюкозы в моче обычно составляет от 200 до 300 килокалорий в день, что в течение недель до месяцев приводит к снижению массы тела на 2-4 килограмма. Кроме того, осмотический диурез, вызванный этими препаратами, способствует первоначальной потере веса от потери жидкости, хотя этот эффект стабилизируется с течением времени. Потеря веса, связанная с ингибиторами SGLT2, обычно поддерживается во время длительной терапии и выгодно сравнивается с другими глюкозо-понижирующими агентами, такими как сульфонилмочевина и инсулин.

Помимо потери веса, ингибиторы SGLT2 оказывают благоприятное воздействие на состав тела за счет снижения висцеральной жировой плотности и внематочного отложения жира в печени и поджелудочной железе. Эти эффекты могут способствовать улучшению чувствительности к инсулину и функции бета-клеток. В некоторых исследованиях также сообщалось о снижении содержания жира в печени, что указывает на потенциальные преимущества для пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, состоянием, которое часто сосуществует с диабетом 2 типа. метаболические преимущества ингибиторов SGLT2 являются аддитивными к таковым при вмешательстве в образ жизни и других фармакотерапии, что делает их полезным компонентом комплексного управления ожирением у пациентов с диабетом.

Снижение кровяного давления

Гипертония присутствует примерно у двух третей больных сахарным диабетом 2 типа и является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и нефропатии. Ингибиторы SGLT2 последовательно снижают систолическое артериальное давление на 3-5 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление на 1-2 мм рт. ст. Эффекты, не зависящие от снижения глюкозы и потери веса. Эффект снижения артериального давления опосредуется в первую очередь диуретиковым и натрийуретиковым действием этих препаратов, снижающих объем плазмы и жесткость артерий. В отличие от тиазидных диуретиков, ингибиторы SGLT2 не активируют симпатическую нервную систему или систему ренин-ангиотензин-альдостерон, и они сохраняют уровни калия в сыворотке, предлагая выгодный гемодинамический профиль.

Снижение артериального давления, наблюдаемое с ингибиторами SGLT2, поддерживается во время длительной терапии и более выражено у пациентов с более высоким исходным артериальным давлением. Эти эффекты являются аддитивными к эффектам антигипертензивных препаратов, включая ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина. Сочетание снижения артериального давления, потери веса и диуреза способствует общему снижению сердечно-сосудистого риска, наблюдаемому с этим классом препаратов. Клиницисты должны регулярно контролировать кровяное давление у пациентов, инициирующих терапию ингибиторами SGLT2, особенно у тех, кто уже принимает другие антигипертензивные средства, чтобы избежать ортостатической гипотензии и синкопе.

Дополнительные преимущества и соображения

Гликемический контроль и снижение HbA1c

В то время как преимущества ингибиторов SGLT2, снижающие осложнения, выходят за рамки снижения уровня глюкозы, их гликемические эффекты остаются клинически важными. ингибиторы SGLT2 снижают уровень гемоглобина A1c примерно на 0,5-1,0 процента, при этом большее снижение наблюдается у пациентов с более высокими исходными уровнями HbA1c. Эффективность снижения уровня глюкозы сохраняется с течением времени и не зависит от функции бета-клеток и резистентности к инсулину. Поскольку механизм действия не включает секрецию инсулина, риск гипогликемии низок, что делает эти препараты пригодными для использования в сочетании с другими агентами, включая метформин, ингибиторы DPP-4, агонисты рецепторов GLP-1 и инсулин, хотя коррекция дозы инсулина или сульфонилмочевины может быть необходима для предотвращения гипогликемии при начале терапии ингибитором SGLT2.

Побочные эффекты и профиль безопасности

Побочный эффект ингибиторов SGLT2 отражает их механизм действия и требует тщательного отбора и мониторинга пациентов. Гипофизарные инфекции являются наиболее распространенными неблагоприятными эффектами, встречающимися у 5-10 процентов пациентов, с более высокими показателями у женщин и необрезанных мужчин. Эти инфекции обычно от легкой до умеренной степени тяжести и реагируют на стандартную противогрибковую или антибиотикотерапию, но рецидивирующие инфекции могут потребовать прекращения. Истощение объема и обезвоживание являются потенциальными проблемами, особенно у пожилых пациентов, получающих петлевые диуретики и пациентов с нарушенной функцией почек. Пациентам следует рекомендовать поддерживать адекватное потребление жидкости и временно удерживать ингибиторы SGLT2 во время острых заболеваний, связанных с рвотой, диареей или снижением перорального приема.

Редкие, но серьезные побочные эффекты включают диабетический кетоацидоз с эвгликемией, который может иметь уровень глюкозы в крови ниже 250 мг / дл, что делает диагностику сложной. Это осложнение чаще встречается у пациентов с диабетом типа 1, хотя оно может возникать у пациентов с диабетом типа 2, особенно в периоды стресса, болезни или снижения потребления углеводов. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах кетоацидоза, включая тошноту, рвоту, боль в животе и недомогание, и им следует обратиться за медицинской помощью, если они происходят. Другие редкие неблагоприятные эффекты включают гангрену Фурнье, некротизирующую инфекцию промежности и ампутации нижних конечностей, в первую очередь связанные с канаглифлозином у пациентов с ранее существовавшим заболеванием периферических сосудов. FDA выпустило сообщения о безопасности в отношении этих рисков, и клиницисты должны взвесить преимущества и риски для отдельных пациентов.

Выбор пациента и противопоказания

Оптимальный отбор пациентов необходим для максимизации преимуществ терапии ингибиторами SGLT2 при минимизации рисков. Кандидаты, наиболее вероятно, выиграют от пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек с альбуминурией. Пациенты с высоким профилем сердечно-сосудистого риска, включая пациентов с множественными факторами риска, такими как гипертония, дислипидемия и ожирение, также являются подходящими кандидатами. ингибиторы SGLT2, как правило, хорошо переносятся и могут использоваться в сочетании с большинством других лекарств от диабета.

Противопоказания включают в себя историю тяжелых реакций гиперчувствительности к любому ингибитору SGLT2, терминальную стадию заболевания почек или диализа, а также беременность или грудное вскармливание. Осторожность оправдана у пациентов с рецидивирующими мочеполовыми инфекциями, тех, кто подвержен риску истощения объема, и тех, у кого есть история диабетического кетоацидоза. Коррекция дозы или избегание могут быть необходимы у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением почек, в зависимости от конкретного агента и клинического контекста. Всесторонняя информация о назначении для отдельных агентов доступна через портал FDA Drug Approvals and Databases.

Клинические данные крупных испытаний

Результаты сердечно-сосудистых исследований

Доказательная база для ингибиторов SGLT2 опирается на серию строго проводимых испытаний сердечно-сосудистых исходов, предписанных FDA для всех новых препаратов, снижающих уровень глюкозы. В исследовании EMPA-REG OUTCOME рандомизировано 7020 пациентов с диабетом типа 2 и установленным сердечно-сосудистым заболеванием до эмпаглифлозина или плацебо и продемонстрировано 14-процентное снижение первичного композиционного исхода сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, обусловленное в основном 38-процентным снижением сердечно-сосудистой смертности. Программа CANVAS, которая объединила данные двух испытаний с 10 142 участниками, показала 14-процентное снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с канаглифлозином, хотя с более высоким уровнем ампутаций нижних конечностей. В исследовании DECLARE-TIMI 58 с дапаглифлозином было включено 17 160 пациентов, включая более широкую популяцию с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или множественными факторами риска, и показало 17-процентное снижение композита сердечно-сосудистой смерти или госпитализации для

Результаты почечных испытаний

В исследовании CREDENCE конкретно участвовали пациенты с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, определенным eGFR от 30 до менее 90 мл / мин / 1,73 м 2 и соотношением альбумин-креатинин в моче более 300 мг / г. Канаглифлозин уменьшил первичный композиционный результат заболевания почек на конечной стадии, удвоение сывороточного креатинина или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин на 30 процентов. Исследование DAPA-CKD расширило эти результаты, зарегистрировав пациентов с хроническим заболеванием почек с диабетом 2 типа или без него, продемонстрировав 39-процентное снижение первичного композиционного результата с дапаглифлозином. Эти испытания устанавливают ингибиторы SGLT2 в качестве основополагающей терапии для пациентов с диабетической и недиабетической хронической болезнью почек.

Испытания сердечной недостаточности

В исследовании DAPA-HF приняли участие 4744 пациента с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса, независимо от статуса диабета, и показали 26-процентное снижение композита ухудшения сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Исследование EMPEROR-Reduced подтвердило эти результаты с эмпаглифлозином, показав 25-процентное снижение того же композитного результата. Исследование DELIVER расширило доказательства сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, показав преимущество дапаглифлозина в снижении сердечно-сосудистой смерти и сердечной недостаточности. Всесторонний анализ этих испытаний, опубликованный в The New England Journal of Medicine , подтвердил всестороннюю пользу ингибиторов SGLT2 при сердечной недостаточности.

Практические стратегии для пациентов и клиницистов

Инициирование терапии и мониторинга

Перед началом применения ингибитора SGLT2 клиницистам следует оценить функцию почек, объемное состояние и факторы риска нежелательных явлений. Следует измерить базовое соотношение eGFR и альбумина мочи к креатинину, а пациентам следует проконсультироваться о важности гидратации и распознавании симптомов инфекции. Терапию следует начинать в самой низкой одобренной дозе и титровать на основе гликемического ответа и переносимости. Мониторинг функции почек в течение первых нескольких недель терапии рекомендуется проводить для оценки острых изменений eGFR, которые обычно стабилизируются или улучшаются с течением времени. Пациентам следует проинструктировать о временном прекращении ингибиторов SGLT2 при остром заболевании, операции или длительном голодании для снижения риска кетоацидоза.

Комбинированная терапия и алгоритмы лечения

Ингибиторы SGLT2 обычно используются в сочетании с метформином, и для улучшения приверженности доступны многие комбинации с фиксированной дозой. Для пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек ингибиторы SGLT2 в настоящее время рекомендуются в качестве первой линии или ранней дополнительной терапии по основным клиническим рекомендациям, в том числе от Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Комбинация с агонистами рецепторов GLP-1 может обеспечить дополнительные преимущества для снижения сердечно-сосудистого риска и потери веса, и эта комбинация все чаще используется у пациентов с высоким риском. Дозы инсулина могут быть уменьшены при добавлении ингибитора SGLT2 для предотвращения гипогликемии, особенно у пациентов с хорошо контролируемым диабетом.

Будущие направления исследований ингибиторов SGLT2

Продолжаются исследования терапевтического потенциала ингибиторов SGLT2 по нескольким клиническим доменам. Продолжаются исследования их роли в острой сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и кардиогенном шоке. Предварительные исследования предполагают преимущества в уменьшении размера инфаркта и улучшении ремоделирования сердца, хотя необходимы подтверждающие исследования. В нефрологии проводятся испытания для оценки эффективности ингибиторов SGLT2 у пациентов с тяжелым хроническим заболеванием почек, в том числе на диализе, а также у пациентов с очаговым сегментарным гломерулосклерозом и нефропатией IgA. Также изучается потенциал ингибиторов SGLT2 при лечении неалкогольного стеатогепатита, при этом ранние исследования показывают снижение содержания жира в печени и биомаркеров воспаления.

Исследования также изучают использование ингибиторов SGLT2 при диабете 1 типа, где инсулинотерапия остается основой, но связана с увеличением веса и гипогликемией. Хотя FDA не одобрило эти агенты для диабета 1 типа из-за повышенного риска диабетического кетоацидоза, исследования продемонстрировали улучшение гликемического контроля и снижения веса при использовании в качестве дополнительной терапии. Новые двойные ингибиторы SGLT1 / SGLT2 и селективные агенты SGLT2 с улучшенными профилями безопасности находятся в разработке и могут расширить терапевтический арсенал. Эволюционное понимание почечно-метаболической оси сердца и роли ингибирования SGLT2 в модуляции этих взаимосвязанных систем обещает дать дальнейшее понимание профилактики осложнений, связанных с диабетом.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 представляют собой трансформационный прогресс в управлении диабетом 2 типа, обеспечивая преимущества, которые выходят далеко за рамки снижения уровня глюкозы, охватывая сердечно-сосудистую защиту, сохранение почек, управление весом и снижение артериального давления. Надежные данные из нескольких крупномасштабных клинических испытаний подтверждают их использование в качестве основополагающей терапии у пациентов с или с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности и хронических заболеваний почек. Решая основные патофизиологические пути, которые приводят к осложнениям, связанным с диабетом, эти агенты улучшают клинические результаты и качество жизни для миллионов пациентов во всем мире. Как и во всех лекарствах, тщательный отбор пациентов, соответствующее дозирование и бдительный мониторинг необходимы для максимизации преимуществ и минимизации рисков. Продолжающаяся эволюция исследований ингибитора SGLT2 обещает дополнительно определить их роль в лечении диабета и расширить их применение в других болезненных состояниях, укрепляя их положение в качестве краеугольного камня современной кардиоренал-метаболической терапии. Клиницисты и пациенты должны работать совместно, чтобы интегрировать эти агенты в индивидуальные планы лечения, которые касаются всего спектра связанных с диабетом рисков для здоровья.