Table of Contents

Понимание диабетической болезни глаз: растущая глобальная проблема здравоохранения

Диабетическая болезнь глаз охватывает спектр угрожающих зрению осложнений, которые поражают лиц с сахарным диабетом. Среди этих состояний диабетическая ретинопатия и диабетический отек желтого пятна представляют собой наиболее распространенные и серьезные проявления. Диабетическая ретинопатия широко признана основной причиной предотвратимой слепоты среди как трудоспособного возраста, так и пожилых людей, что делает эффективные стратегии управления необходимыми для сохранения зрения и качества жизни.

Диабетический отек желтого пятна обогнал пролиферативную диабетическую ретинопатию как наиболее распространенную причину нарушения зрения у лиц с сахарным диабетом. Состояние характеризуется накоплением жидкости в макуле, центральной части сетчатки, ответственной за резкое, детальное зрение. Это накопление является результатом повреждения кровеносных сосудов сетчатки, вызванного длительным воздействием высокого уровня сахара в крови.

Патофизиология диабетической болезни глаз сложна и многофакторна. В ДР VEGF способствует неоваскуляризации сетчатки и накоплению внутриретинальной жидкости, что приводит к осложнениям, таким как диабетический макулярный отек (DME) и пролиферативная диабетическая ретинопатия (PDR). Понимание этих основных механизмов проложило путь для целевых терапевтических вмешательств, которые одновременно затрагивают несколько путей.

Эволюция подходов к лечению: от монотерапии до двойной терапии

За последние несколько десятилетий ландшафт лечения диабетической болезни глаз претерпел значительные изменения. Традиционные подходы опирались в первую очередь на лазерную фотокоагуляцию, которая оставалась стандартом ухода в течение многих лет. Однако появление фармакологических вмешательств, в частности антисосудистых эндотелиальных факторов роста (анти-VEGF) агентов, произвело революцию в парадигмах лечения.

Понимание анти-VEGF терапии

В настоящее время анти-VEGF агенты являются первой линией лечения ДМЭ. Эти препараты работают, блокируя сосудистый эндотелиальный фактор роста, белок, который способствует аномальному росту кровеносных сосудов и увеличивает проницаемость сосудов в сетчатке. FDA одобрило ранибизумаб для ДМЭ в 2012 году, афлиберцепт в 2014 году и брулуцизумаб и фарицимаб в 2022 году.

Несмотря на эффективность анти-VEGF терапии, не все пациенты оптимально реагируют на монотерапию. Антисосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) терпит неудачу примерно у 30% пациентов с диабетической ретинопатией (DR), что указывает на ограничения исключительно нацеливания VEGF-A. Этот значительный показатель неудачи лечения привел к исследованиям комбинированных подходов, которые нацелены на несколько патологических путей одновременно.

Обоснование двойной терапии

Двойная терапия представляет собой стратегический подход к лечению диабетической болезни глаз путем объединения двух или более методов лечения для достижения превосходных результатов по сравнению с монотерапией. Наиболее распространенные комбинации двойной терапии включают инъекции против VEGF в сочетании с лазерной фотокоагуляцией или кортикостероидными имплантатами. Каждый компонент двойной терапии нацелен на различные аспекты процесса заболевания, что потенциально приводит к синергетическим эффектам.

Комбинированная терапия, состоящая из лазерной фотокоагуляции плюс VEGF, или фотокоагуляции плюс внутривитреального стероидного лечения, была признана в руководящих принципах клинической практики в качестве жизнеспособного варианта лечения для определенных групп пациентов.Теоретические преимущества этого подхода заключаются в одновременном решении как ангиогенных, так и воспалительных компонентов диабетической болезни глаз.

Кортикостероиды предлагают дополнительные механизмы действия против VEGF агентов. Они уменьшают воспаление, стабилизируют гемато-ретинальный барьер и уменьшают проницаемость сосудов через различные молекулярные пути. С анатомической точки зрения, снижение CST в руке триамцинолона было похоже как на руки ранибизумаба, так и больше, чем на фиктивные. Кроме того, среди 273 псевдофактических глаз на исходном уровне улучшение ВА в руке триамцинолона было сопоставимо с таковым в руке ранибизумаба.

Комплексная оценка: определение пригодности для двойной терапии

Выбор подходящих кандидатов на двойную терапию требует тщательной, многогранной оценки, учитывающей характеристики заболевания, факторы пациента и историю лечения. Процесс принятия решений должен быть индивидуализирован с учетом уникальных обстоятельств каждого пациента.

Степень тяжести заболевания и стадия

Тяжесть диабетической ретинопатии и степень отека желтого пятна являются основными соображениями при оценке пригодности для двойной терапии. Пациенты с продвинутыми стадиями заболевания или значительным макулярным участием могут извлечь больше пользы из комбинированных подходов, чем пациенты с более мягкими проявлениями.

Стадия заболевания следует установленным системам классификации. Она характеризуется спектром заболевания, который охватывает мягкую непролиферативную диабетическую ретинопатию (NPDR) вплоть до неоваскулярной глаукомы и тяговой отслойки сетчатки, вторичной по отношению к пролиферативной диабетической ретинопатии (PDR). Пациенты с пролиферативной диабетической ретинопатией или с центр-вовлечением диабетического макулярного отека обычно представляют население, наиболее вероятно, чтобы извлечь выгоду из агрессивных, мультимодальных стратегий лечения.

Для лиц с центральным участием ДМЭ и умеренным нарушением зрения анти-VEGF является терапией выбора. Однако, когда монотерапия против VEGF оказывается недостаточной, двойная терапия становится ценным соображением. Наличие значительного утолщения сетчатки, обширные области неперфузии капилляров или широко распространенная ишемия сетчатки может указывать на необходимость комбинированных подходов к лечению.

Предыдущая реакция на лечение и рефрактерные заболевания

История лечения играет решающую роль в определении целесообразности двойной терапии. Пациенты, продемонстрировавшие субоптимальный ответ на монотерапию, представляют собой идеальные кандидаты для комбинированных подходов. Многие пациенты испытывают устойчивое к лечению заболевание и значительную нагрузку на инъекции, что делает необходимыми альтернативные стратегии.

Рефрактерный диабетический макулярный отек определяется как стойкий или рецидивирующий макулярный отек, несмотря на адекватное лечение анти-VEGF. Это обычно означает продолжающееся присутствие жидкости на оптической когерентной томографии или отсутствие улучшения зрения после нескольких последовательных инъекций. Для DME рефрактерного к одному анти-VEGF агенту следует рассмотреть переход на другие анти-VEGF агенты, такие как бролуцизумаб и фарицимаб. Кроме того, следует рассмотреть комбинированную терапию кортикостероидами, лазерную фотокоагуляцию и парсплана витрэктомию в зависимости от патологии и неудачных предыдущих методов лечения.

Количество предыдущих инъекций против VEGF и интервал между процедурами дают ценную информацию о поведении заболевания. Начало терапии против VEGF на ранних стадиях DR требовало меньше инъекций для достижения стабилизации заболевания. И наоборот, пациенты, нуждающиеся в частых инъекциях с минимальным улучшением, могут извлечь выгоду из добавления второй методики лечения.

Визуальные соображения остроты

Базовая острота зрения и траектория изменений зрения влияют на решения о лечении. Эти данные предполагают поэтапный подход к лечению, при котором лечение против VEGF начинается у пациентов с умеренной и тяжелой формой DME (VA 20/30 или хуже). Примерно через три месяца или более после начала лечения против VEGF пациент должен быть переоценен клинически и с ОКТ, и следует рассмотреть дальнейшие варианты лечения, если VA и / или центральная толщина желтого пятна не улучшились или стабилизировались в достаточной степени.

Пациенты с хорошей остротой зрения, но значительными анатомическими изменениями представляют собой уникальную проблему. Последние данные свидетельствуют о том, что не все пациенты с диабетическим макулярным отеком, включающим центр, требуют немедленного лечения. Однако те, кто испытывает прогрессирующую потерю зрения, несмотря на лечение, или те, у кого есть осложнения, угрожающие зрению, требуют более агрессивного вмешательства, потенциально включая подходы к двойной терапии.

Анатомические факторы и результаты OCT

Оптическая когерентная томография обеспечивает критическую анатомическую информацию, которая направляет решения о лечении. Центральная толщина подполя, наличие внутриретинальной или субретинальной жидкости и структурные изменения в слоях сетчатки - все это информирует об оценке пригодности двойной терапии.

ОКТ является более чувствительным методом объективной оценки аномалий витреомакулярного интерфейса (VMIA), которые включают витреомакулярную адгезию (VMA), витреомакулярную тягу (VMT) и эпиретинальную мембрану (ERM). Идентификация VMIA имеет решающее значение при диагностике этиологии макулярного отека, будь то в первую очередь от DME, от вторичных причин VMIA или отека макулярного механизма.

Наличие витреомакулярной тяги или эпиретинальных мембран может свидетельствовать о том, что хирургическое вмешательство, такое как витрэктомия, следует рассматривать как часть подхода двойной терапии.Витрейная хирургия считалась подходящей для глаз с диабетической макулярной тягой и отеком, связанным с утолщенным и туго затылком гиалоидом.

Дезорганизация внутренних слоев сетчатки (DRIL) представляет собой еще один важный биомаркер OCT. Степень DRIL коррелирует с визуальным прогнозом и может помочь идентифицировать пациентов, которые выиграют от более интенсивных стратегий лечения. Стойкие цистоидные пространства, подретинальная жидкость или увеличение центральной толщины сетчатки, несмотря на лечение, все указывают на необходимость модификации или интенсификации лечения.

Факторы, специфические для пациента при выборе двойной терапии

Статус линзы и катаракта

Статус кристаллической линзы существенно влияет на решения о лечении, особенно при рассмотрении двойной терапии на основе кортикостероидов.Кортикостероиды несут хорошо установленный риск образования и прогрессирования катаракты, что делает статус линзы критическим фактором.

Псевдофактические пациенты (те, кто уже перенес операцию по удалению катаракты) представляют собой идеальные кандидаты на кортикостероидную терапию в рамках схем двойной терапии. Эти пациенты могут получать противовоспалительные преимущества стероидов без беспокойства о развитии катаракты. Пациенты с явными линзами требуют тщательного консультирования о потенциальной необходимости будущей операции по удалению катаракты, если будет проводиться кортикостероидная терапия.

Внутриглазное давление и риск глаукомы

Базовое внутриглазное давление и история глаукомы должны быть тщательно оценены, прежде чем начинать кортикостероид-содержащую двойную терапию.Кортикостероиды могут вызывать повышение внутриглазного давления у восприимчивых людей, что потенциально приводит к стероид-индуцированной глаукоме.

Пациенты с уже существующей глаукомой, глазной гипертензией или семейной историей глаукомы требуют особенно тщательного мониторинга, если рассматривается кортикостероидная терапия.В некоторых случаях риск повышения давления может перевешивать потенциальные преимущества двойной терапии, что требует альтернативных стратегий лечения.Регулярный мониторинг внутриглазного давления становится необходимым для всех пациентов, получающих комбинированную терапию на основе кортикостероидов.

Системное состояние здоровья и сопутствующие заболевания

Общее состояние здоровья пациента влияет как на выбор лечения, так и на прогноз. Сердечно-сосудистые заболевания, нарушения функции почек и другие осложнения, связанные с диабетом, могут влиять на решения и результаты лечения.

Гликемический контроль представляет собой фундаментальное соображение. Пациенты с плохо контролируемым диабетом могут испытывать субоптимальные реакции на лечение независимо от используемого терапевтического подхода. Развитие ДР тесно связано с плохим гипергликемическим контролем, а более высокие уровни HbA1c связаны с прогрессированием заболевания. Оптимизация системного управления диабетом должна происходить одновременно с лечением глаз.

Гипертония и гиперлипидемия также влияют на прогрессирование диабетической болезни глаз и ответ на лечение. Управление DME включает строгий контроль диабета, глюкозы в крови, гипертонии и гиперхолестеринемии. Пациенты с хорошо контролируемыми системными состояниями обычно достигают лучших результатов как с монотерапией, так и с подходами двойной терапии.

Соблюдение пациентом и бремя лечения

Способность и готовность пациентов придерживаться протоколов лечения является критическим фактором в выборе двойной терапии.Комбинационные подходы часто требуют более частых посещений клиники, нескольких видов вмешательств и длительных сроков лечения.

Это бремя лечения играет ключевую роль в неоптимальной приверженности лечению у многих пациентов, ставя под угрозу их результаты. Пациенты должны иметь возможность посещать регулярные встречи для инъекций, лазерного лечения и визитов мониторинга. Те, у кого есть трудности с транспортировкой, ограничения на работу или другие препятствия для частого посещения клиники, могут бороться с двойными схемами терапии.

Финансовое бремя лечения также заслуживает рассмотрения. Несколько методов лечения увеличивают затраты, что может создать барьеры для некоторых пациентов. Обсуждение ожиданий лечения, частоты посещений и потенциальных затрат заранее помогает гарантировать, что пациенты могут принять на себя рекомендуемый терапевтический план.

Обучение пациентов играет жизненно важную роль в соблюдении режима лечения. Пациенты, которые понимают обоснование двойной терапии, ожидаемые сроки улучшения и важность последовательного наблюдения, демонстрируют лучшее соответствие. Четкая коммуникация о целях лечения, потенциальных побочных эффектах и последствиях прекращения лечения поддерживает оптимальные результаты.

Диагностические инструменты и комплексная оценка

Томография оптической когерентности: краеугольный камень оценки

Оптическая когерентная томография стала незаменимой при оценке и лечении диабетической болезни глаз. ОКТ стала основой при скрининге и диагностике. Эта методика позволяет клиницистам выявлять утолщение, структурные изменения и отеки, которые трудно фиксировать при клиническом фундускопическом обследовании.

ОКТ обеспечивает количественные измерения толщины сетчатки, позволяя объективно оценить ответ на лечение. Центральная подполевая толщина служит первичной мерой результата в клинических испытаниях и направляет решения о лечении в клинической практике. Серийные ОКТ-исследования документируют изменения с течением времени, помогая клиницистам определить, является ли текущая терапия адекватной или требуется модификация лечения.

Помимо измерений толщины, OCT раскрывает качественные особенности, которые влияют на планирование лечения. Модель накопления жидкости - будь то внутриретинальные кисты, субретинальная жидкость или и то, и другое - дает представление о механизмах заболевания. Целостность эллипсоидной зоны и внешней ограничивающей мембраны коррелирует с визуальным потенциалом и помогает установить реалистичные ожидания для результатов лечения.

OCT-ангиография представляет собой передовую модальность визуализации, которая визуализирует сетчатку и хороидальную сосудистую систему без инъекции красителя. Эта технология позволяет оценивать перфузию капилляров, идентификацию областей ишемии и обнаружение неоваскуляризации. Эти возможности делают OCT-ангиографию особенно ценной при оценке пациентов для двойной терапии, поскольку она может идентифицировать сосудистые аномалии, которые могут извлечь выгоду из комбинированных подходов к лечению.

Флуоресцеин ангиография: картирование сосудистой патологии

Флуоресцеин ангиография (ФА) выполняется для выявления протекающих микроаневризм или капилляров, чтобы помочь направлять лазерное лечение, и для выявления областей ишемии сетчатки. Эта модальность визуализации обеспечивает динамическую информацию о кровотоке сетчатки и целостности сосудов, которые не могут быть получены с помощью других средств.

Флуоресцеин ангиография помогает отличить очаговые от диффузных макулярных отеков узоры. Фокальная ДМЭ характеризуется очаговой утечкой от микроаневризм или капилляров; напротив, диффузная ДМЭ характеризуется плохо разграниченными участками капиллярной утечки. Это различие влияет на планирование лечения, так как фокусная утечка может хорошо реагировать на целевую лазерную фотокоагуляцию в рамках подхода двойной терапии.

Степень неперфузии капилляров, видимая на флуоресцеиновой ангиографии, коррелирует с тяжестью заболевания и прогнозом. Большие участки ишемии могут указывать на необходимость более агрессивного лечения, потенциально включающего фотокоагуляцию панретина в сочетании с анти-VEGF терапией. Ультраширокополосная флуоресцеиновая ангиография расширяет поле зрения, выявляя патологию периферической сетчатки, которая может влиять на решения о лечении.

Фонус Фотография и клиническое обследование

Несмотря на достижения в технологии визуализации, комплексное клиническое обследование и фундусная фотография остаются важными компонентами оценки пациента.Расширенное исследование фундуса позволяет напрямую визуализировать патологию сетчатки, включая кровоизлияния, экссудаты, микроаневризмы и неоваскуляризацию.

Цветная фотография глазного дна обеспечивает постоянную документацию внешнего вида сетчатки, облегчая сравнение с течением времени и общение с другими поставщиками медицинских услуг. Широкополосная фотография глазного дна захватывает более широкий вид сетчатки, выявляя периферические поражения, которые в противном случае могли бы быть пропущены.

Шкала тяжести диабетической ретинопатии, основанная на результатах обследования глазного дна, направляет решения о лечении. Пациентам с тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией или пролиферативной диабетической ретинопатией могут потребоваться более интенсивные подходы к лечению, включая рассмотрение стратегий двойной терапии.

Тестирование визуальных функций

Наилучшая коррекция остроты зрения представляет собой первичную функциональную меру результата при лечении диабетических заболеваний глаз. Стандартизированное тестирование с использованием протоколов раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) обеспечивает воспроизводимые измерения, которые отслеживают реакцию на лечение.

Однако одна лишь острота зрения не отражает весь спектр зрительной функции. Тестирование контрастной чувствительности выявляет тонкие визуальные дефициты, которые могут не проявляться при стандартном тестировании остроты. Пациенты с пониженной контрастной чувствительностью, несмотря на хорошую остроту зрения, могут испытывать значительные функциональные нарушения в реальных условиях.

Визуальное поле тестирования документирует периферическое зрение, на которое может влиять обширная ишемия сетчатки или как следствие фотокоагуляции панретина.Микропериметрия обеспечивает детальное картирование центральной зрительной функции, соотнося функциональные дефициты со структурными аномалиями, видимыми на ОКТ.

Конкретные комбинации двойной терапии и их применение

Анти-VEGF Plus лазерная фотокоагуляция

Сочетание анти-VEGF терапии с лазерной фотокоагуляцией представляет собой один из наиболее изученных подходов двойной терапии. Комбинированная терапия с участием лазерной и анти-VEGF терапии может обеспечить эффективные результаты. Эта комбинация использует взаимодополняющие механизмы этих двух модальностей.

Фокальная лазерная фотокоагуляция непосредственно лечит протекающие микроаневризмы, в то время как анти-VEGF терапия обращается к основной проницаемости сосудов и ангиогенному приводу. Сроки лазерного лечения относительно инъекций анти-VEGF были исследованы в клинических испытаниях. Некоторые протоколы используют быстрое лазерное лечение при начале анти-VEGF терапии, в то время как другие используют отложенный лазер, резервируя его для случаев с субоптимальным ответом на монотерапию анти-VEGF.

Доказательства, касающиеся преимуществ комбинированной анти-VEGF и лазерной терапии, показывают смешанные результаты. Во всех этих исследованиях сравнивались монотерапия анти-VEGF и комбинированная терапия анти-VEGF + SL, и не наблюдалось существенных различий в изменениях в BCVA и CRT между двумя группами. Группа комбинированной терапии имела значительно меньшее количество инъекций анти-VEGF в трех ретроспективных исследованиях и трех проспективных исследованиях.

Однако в более поздних исследованиях были поставлены под сомнение то, обеспечивает ли добавление лазера ощутимые преимущества. В двух исследованиях недавно сообщалось, что количество инъекций анти-VEGF агентов не значительно различалось между двумя группами и что добавление субпорогового лазера не оказывало аддитивного эффекта в снижении нагрузки на лечение или улучшении диабетического макулярного отека.

Для пролиферативной диабетической ретинопатии фотокоагуляция панретина в сочетании с анти-VEGF терапией представляет собой важный вариант двойной терапии. Также обсуждаются протоколы комбинирования с фотокоагуляцией панретина (PRP) или PPV. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что анти-VEGF терапия является эффективной терапией для NPDR и PDR и может также обеспечить значительные преимущества при использовании в дополнение к другим модальностям лечения DR, таким как PRP или PPV.

Анти-VEGF плюс кортикостероиды

Комбинирование анти-VEGF-агентов с кортикостероидами направлено как на ангиогенные, так и на воспалительные пути, участвующие в диабетическом макулярном отеке.Кортикостероиды уменьшают воспаление, стабилизируют плотные соединения в сосудистом эндотелии и снижают экспрессию VEGF через несколько механизмов.

Для внутриглазного применения доступно несколько кортикостероидных составов, в том числе триамцинолона ацетонид, дексаметазона интравитреальный имплантат и флуоцинолона ацетонидный имплантат. Каждый имеет различные фармакокинетические свойства и продолжительность действия, влияя на их роль в протоколах двойной терапии.

В исследовании DRCR.net Protocol U у пациентов с постоянным DME, которые получали внутривитреальные дексаметазоновые имплантаты в сочетании с ранибизумабом, уменьшилось утолщение сетчатки на OCT, хотя BCVA не улучшилось. Этот вывод подчеркивает, что анатомическое улучшение не всегда приводит к функциональным визуальным улучшениям, подчеркивая важность рассмотрения нескольких показателей исхода при оценке эффективности двойной терапии.

Решение о добавлении кортикостероидов к анти-VEGF терапии обычно происходит после демонстрации неадекватного ответа на монотерапию против VEGF. Пациенты с хроническим, стойким макулярным отеком, несмотря на множественные инъекции против VEGF, представляют основную целевую группу для этого комбинированного подхода.

Мониторинг осложнений, связанных с кортикостероидами, остается необходимым. Регулярные проверки внутриглазного давления позволяют своевременно выявлять вызванную стероидами глазную гипертензию на ранней стадии, что позволяет своевременно проводить вмешательство. Прогрессирование катаракты следует контролировать у пациентов с факией, с обсуждением потенциальной операции по удалению катаракты при развитии значительной непрозрачности линз.

Хирургические подходы как часть двойной терапии

Витрэктомия Pars plana была эффективной и широко выполняемой процедурой для лечения DME до введения анти-VEGF агентов.В нынешней ситуации лечения витрэктомия играет важную роль в двойной терапии для отдельных пациентов, особенно тех, у кого тяговые компоненты способствуют отеку желтого пятна.

Викас и др. провели проспективное исследование, оценивающее результаты парсплана витрэктомии с ILM шелушением на глазах с DME, не реагирующим на анти-VEGF терапию и IVTA. Они сообщили, что витрэктомия привела к хорошим анатомическим результатам и результаты были сопоставимы в глазах с DME с и без тягового компонента.

Комбинирование витрэктомии с интраоперационной фармакотерапией представляет собой передовой подход к двойной терапии. Hwang et al. сообщили о трехлетних результатах витрэктомии в сочетании с интраоперационной дексаметазоновой имплантацией для нетракционной рефрактерной ДМЭ. Они сообщили, что витрэктомия в сочетании с интраоперационной дексаметазоновой имплантацией привела к удовлетворительным долгосрочным клиническим результатам и количество внутриглазных инъекций было уменьшено.

Выбор пациента для хирургической двойной терапии требует тщательного рассмотрения. Наличие эпиретинальной мембраны, витреомакулярной тяги или плотного стекловидного кровоизлияния может указывать на то, что хирургическое вмешательство должно быть частью стратегии лечения. Пациенты должны понимать риски, связанные с витрэктомией, включая образование катаракты, отслоение сетчатки и эндофтальмит, сбалансированные с потенциальными преимуществами улучшенных анатомических и функциональных результатов.

Новые методы терапии и будущие направления в двойной терапии

Новые анти-VEGF агенты и системы доставки

Спектр методов лечения диабетической болезни глаз продолжает расширяться, с многочисленными новыми агентами на различных стадиях клинического развития.В последних клинических испытаниях были изучены новые препараты, которые нацелены на пути, отличные от VEGF, или используют альтернативные методы доставки для улучшения результатов и увеличения интервалов лечения.

Анти-VEGF-агенты следующего поколения направлены на обеспечение более длительной продолжительности действия, снижение бремени лечения. Zenkuda (tarcocimab tedromer) является интравитреальным биологическим фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), построенным на запатентованной платформе Kodiak для конъюгата биополимера антител (ABC®). Эти препараты с увеличенной продолжительностью могут снизить частоту требуемых инъекций, потенциально улучшая соответствие пациентов и результаты.

Системы доставки портов представляют собой революционный подход к анти-VEGF терапии. Системы доставки портов, одобренные FDA для влажной ВМД, находятся в разработке для лечения диабетической ретинопатии и ДМЭ. Эти экспериментальные методы лечения имеют потенциал для значительного снижения бремени лечения при восстановлении зрения пациентов с ДМЭ в ближайшие годы.

Подходы генной терапии

Генная терапия стала многообещающим терапевтическим вариантом для DR. Механизм текущих испытаний, оценивающих генную терапию для DR, состоит в доставке трансгенов в сетчатку, которые экспрессируют антиангиогенные белки, которые ингибируют VEGF.

Предварительные результаты исследований SPECTRA (4D-150) и ALTITUDE (ABBV-RGX-314) являются многообещающими, демонстрируя улучшение оценки тяжести диабетической ретинопатии и снижение бремени лечения. Генная терапия потенциально может обеспечить устойчивые терапевтические эффекты от одного лечения, фундаментально изменяя парадигму лечения диабетической болезни глаз.

Однако разработка генной терапии столкнулась с проблемами. Испытание INFINITY (ADVM-022) было осложнено несколькими случаями сильного воспаления и гипотонии, которые привели к тому, что спонсор прекратил дальнейшее развитие этого продукта для DME. Эти неудачи подчеркивают важность тщательного мониторинга безопасности по мере продвижения новых методов лечения через клиническое развитие.

Многоцелевой терапевтический подход

Признание того, что диабетическая болезнь глаз включает в себя несколько патологических путей, привело к разработке методов лечения, направленных за пределы VEGF. Nb-TV механически двойной мишенью TNF-α / NF-κB и VEGF-A / MAPK пути, смягчая как воспаление, так и ангиогенез синергетически.

Биспецифические антитела и многоцелевые малые молекулы представляют собой перспективные подходы для будущих стратегий двойной терапии. Одновременно с однократным лечением нескольких патологических путей с помощью одного агента эти методы лечения могут обеспечить преимущества комбинированной терапии при упрощении схем лечения.

Альтернативные пути, которые исследуются, включают ингибирование ангиопоэтина-2, блокаду интегрина и антагонизм рецепторов эндотелина. PER-001 (Perfuse Therapeutics) является антагонистом рецепторов эндотелина в интравитреальном имплантате с устойчивым высвобождением для ДР. Эти разнообразные механизмы предлагают потенциал для новых стратегий комбинации по мере их продвижения через клиническое развитие.

Устная и актуальная терапия

Неинвазивные пути доставки для лечения диабетических заболеваний глаз могут значительно улучшить принятие и соблюдение пациентов. В январе 2026 года Invirsa Inc. объявила о клиническом исследовании фазы 2, предназначенном для оценки эффективности местного введения INV-102 глазных капель. В исследовании оценивается 12-недельный режим дозирования у субъектов с нецентро-инвазивным диабетическим макулярным отеком (NCIDME), связанным с непролиферативной диабетической ретинопатией (NPDR) в Части 1, и 8-недельный режим дозирования у субъектов с центро-инвазивным диабетическим макулярным отеком (CIDME), связанным с NPDR в Части 2.

В июне 2025 года Breye Therapeutics объявила об успешном завершении своего клинического испытания фазы 1b пероральной терапии, данегаптида, для раннего лечения непролиферативной диабетической ретинопатии (NPDR) и связанного с ней отека. Оральная терапия может использоваться в сочетании с внутривитреальными методами лечения, обеспечивая непрерывный терапевтический уровень при одновременном снижении частоты инъекций.

Клинические рамки принятия решений для двойной терапии

Первоначальная оценка и базовая оценка

Процесс определения пригодности двойной терапии начинается с комплексной базовой оценки. Эта оценка должна включать подробную медицинскую и глазную историю, полное офтальмологическое обследование и мультимодальную визуализацию. Документация базовой остроты зрения, внутриглазного давления, состояния линз и анатомии сетчатки устанавливает основу для планирования лечения и оценки результатов.

Системные факторы требуют равного внимания. Текущий гликемический контроль, артериальное давление, функция почек и сердечно-сосудистый статус влияют на решения и прогноз лечения. Координация с врачом первичной медико-санитарной помощи пациента или эндокринологом обеспечивает комплексное управление диабетом наряду с лечением глаз.

В планировании лечения должны учитываться предпочтения и обстоятельства пациента. Обсуждение вариантов лечения, ожидаемых результатов, потенциальных рисков и требуемых обязательств помогает обеспечить соответствие выбранного подхода целям и возможностям пациента. Совместное принятие решений способствует лучшему соблюдению и удовлетворению уходом.

Инициирование лечения и мониторинг

Для большинства пациентов с диабетическим макулярным отеком лечение начинается с монотерапии анти-VEGF. Начальная фаза нагрузки обычно состоит из ежемесячных инъекций в течение трех-пяти месяцев, что позволяет достаточно времени для оценки ответа на лечение. В этот период регулярное наблюдение с ОКТ и проверка остроты зрения документируют изменения в анатомии и функции сетчатки.

Решение о добавлении второй формы лечения должно основываться на объективных доказательствах неадекватного ответа. Постоянный или рецидивирующий макулярный отек, несмотря на соответствующую анти-VEGF терапию, продолжающуюся потерю зрения или увеличение требований к частоте лечения, все указывает на необходимость модификации лечения.

При начале двойной терапии следует установить четкие протоколы лечения. Следует определить сроки и последовательность различных методов лечения, интервалы мониторинга и критерии корректировки лечения. Регулярная переоценка гарантирует, что план лечения остается соответствующим по мере развития характеристик заболевания.

Определение успеха и неудачи лечения

Установление четких критериев успеха лечения помогает направлять текущие управленческие решения. Улучшение остроты зрения, уменьшение толщины центральной сетчатки, разрешение внутриретинальной или субретинальной жидкости и расширенные интервалы между процедурами - все это дает положительные результаты.

Однако цели лечения должны быть индивидуализированы на основе исходных характеристик и обстоятельств пациента. Для некоторых пациентов стабилизация зрения и предотвращение дальнейшего ухудшения состояния представляют собой успех, даже без значительного улучшения. Реалистичные ожидания, четко сообщаемые при начале лечения, предотвращают разочарование и способствуют продолжению участия в уходе.

Неудача лечения требует тщательного анализа для определения соответствующих следующих шагов. Различие между истинной резистентностью к лечению и недостаточной интенсивностью лечения, плохим соблюдением или неконтролируемыми системными факторами направляет принятие решений. В случаях подлинной неудачи лечения может быть уместным рассмотрение альтернативных комбинаций двойной терапии, хирургическое вмешательство или регистрация в клинических испытаниях новых методов лечения.

Долгосрочные управленческие соображения

Диабетическое заболевание глаз требует долгосрочного лечения, часто продолжающегося в течение многих лет или десятилетий. Стратегии лечения должны быть устойчивыми в течение этого длительного периода времени, уравновешивая эффективность с бременем лечения, стоимостью и качеством жизни.

Поскольку пациенты реагируют на двойную терапию, в некоторых случаях может быть уместно рассмотрение вопроса о деэскалации лечения.Продление интервалов между инъекциями, прекращение одного компонента двойной терапии при сохранении другого или переход к наблюдению с тщательным мониторингом может снизить нагрузку на лечение при сохранении контроля над заболеванием.

Однако хронический прогрессирующий характер диабетической болезни глаз означает, что потребности в лечении могут меняться с течением времени. Регулярные комплексные оценки позволяют выявлять прогрессирование заболевания на ранней стадии, что позволяет своевременно интенсификация лечения, когда это необходимо. Поддержание открытой коммуникации с пациентами о долгосрочном характере их состояния и потенциальной потребности в корректировке лечения способствует реалистичным ожиданиям и устойчивому взаимодействию с уходом.

Особые группы населения и соображения

Беременные пациенты

Беременность представляет собой уникальные проблемы в управлении диабетической болезнью глаз. Диабетическая ретинопатия может прогрессировать во время беременности, особенно у пациентов с плохим гликемическим контролем или ранее существовавшей ретинопатией. Однако варианты лечения ограничены из-за опасений по поводу безопасности плода.

Анти-VEGF агентов, как правило, избегают во время беременности из-за теоретических рисков для развития плода, хотя ограниченные данные свидетельствуют о том, что непреднамеренное воздействие может не причинить вреда. Лазерная фотокоагуляция остается основным вариантом лечения для угрожающей зрению диабетической ретинопатии во время беременности. Тесный мониторинг на протяжении всей беременности и послеродового периода позволяет своевременное вмешательство при необходимости, минимизируя риск плода.

Педиатрические пациенты

В то время как диабетическая болезнь глаз в первую очередь поражает взрослых, у детей и подростков с диабетом 1 типа может развиться ретинопатия, особенно после многих лет продолжительности заболевания. Подходы к лечению в педиатрических популяциях требуют особого рассмотрения уникальных анатомических и физиологических характеристик молодых глаз.

Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности двойной терапии у педиатрических пациентов. Решения по лечению должны уравновешивать необходимость сохранения зрения с потенциальным долгосрочным воздействием вмешательств на развивающиеся глаза. Координация с педиатрическими эндокринологами обеспечивает комплексное управление диабетом, которое остается краеугольным камнем профилактики и лечения диабетической болезни глаз у молодых пациентов.

Пожилые пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями

Пожилые пациенты часто имеют множественные глазные и системные сопутствующие заболевания, которые усложняют решения о лечении.Связанные с возрастом дегенерация желтого пятна, глаукома и катаракта могут сосуществовать с диабетической болезнью глаз, требуя комплексных стратегий управления.

Когнитивные нарушения, ограниченная мобильность и зависимость от лиц, осуществляющих уход, могут влиять на соблюдение режима лечения и контроль за соблюдением. Упрощенные схемы лечения, когда это возможно, повышают осуществимость ухода. Участие членов семьи или лиц, осуществляющих уход, в планировании лечения и образовании способствует улучшению результатов.

Хотя сохранение зрения остается важным, риски и бремя агрессивного лечения должны быть сопоставлены с потенциальными преимуществами в контексте общего состояния здоровья и целей пациента.

Экономические соображения и последствия для системы здравоохранения

Экономическая эффективность двойной терапии

Экономическое воздействие лечения диабетических заболеваний глаз выходит за рамки прямых затрат на лекарства и процедуры. Косвенные затраты, включая потерю производительности, бремя ухода и снижение качества жизни, вносят существенный вклад в общее экономическое бремя.

Двойная терапия обычно увеличивает первоначальные затраты на лечение по сравнению с монотерапией. Однако, если комбинированные подходы уменьшают долгосрочную нагрузку на лечение, предотвращают потерю зрения более эффективно или уменьшают необходимость хирургических вмешательств, они могут оказаться экономически эффективными в течение длительных временных горизонтов.

Анализ экономической эффективности должен учитывать множество факторов, включая эффективность лечения, долговечность реакции, частоту посещений и влияние на качество жизни. Системы здравоохранения и плательщики все чаще требуют доказательств ценности, а не только эффективности при принятии решений о покрытии для новых методов лечения и комбинаций лечения.

Доступ к медицинской помощи и неравенство в области здравоохранения

Значительные различия существуют в доступе к лечению диабетических заболеваний глаз в разных популяциях и географических регионах. В сельских районах часто не хватает специалистов по сетчатке глаза, способных обеспечить передовые методы лечения, включая двойную терапию. Социально-экономические факторы, ограничения страхового покрытия и транспортные барьеры создают дополнительные препятствия для оптимального ухода.

Программы скрининга на основе телемедицины и искусственного интеллекта обещают улучшить доступ к обнаружению и мониторингу диабетической ретинопатии. Для разработки инструментов скрининга диабетической ретинопатии и DME используются модели искусственного интеллекта (ИИ) и телеофтальмологии. Эти технологии могут помочь идентифицировать пациентов, которые получат выгоду от двойной терапии и облегчат соответствующие направления.

Для устранения неравенства в отношении здоровья необходимы многогранные подходы, включая совершенствование программ скрининга, повышение уровня образования пациентов, сокращение финансовых барьеров на пути лечения и расширение рабочей силы по уходу за сетчаткой.

Доказательные руководящие принципы и рекомендации

Многочисленные профессиональные организации разработали руководящие принципы клинической практики для лечения диабетической болезни глаз. Эти руководящие принципы синтезируют имеющиеся данные и консенсус экспертов для предоставления практических рекомендаций для врачей.

Американская академия офтальмологии, Европейское общество специалистов по сетчатке и различные национальные общества офтальмологии опубликовали всеобъемлющие руководящие принципы, касающиеся скрининга, диагностики и лечения диабетической ретинопатии и диабетического отека желтого пятна.В то время как конкретные рекомендации несколько различаются между руководящими принципами, появляются общие темы относительно роли двойной терапии.

Большинство рекомендаций рекомендуют анти-VEGF терапию в качестве лечения первой линии для лечения диабетического макулярного отека с нарушением зрения. Подходы двойной терапии обычно зарезервированы для пациентов с неадекватным ответом на монотерапию, хотя конкретные критерии определения неадекватного ответа различаются.

В руководящих принципах подчеркивается важность индивидуальных решений о лечении, основанных на конкретных факторах пациента. Хотя основанные на фактических данных рекомендации обеспечивают основу для ухода, клиническое суждение остается важным при применении этих руководящих принципов к отдельным пациентам с их уникальными обстоятельствами и характеристиками.

По мере появления новых доказательств в ходе текущих клинических испытаний и реальных исследований руководящие принципы требуют периодического обновления, чтобы включить в себя последние результаты. Клиницисты должны быть проинформированы об обновлениях руководящих принципов и новых доказательствах, которые могут влиять на модели практики.

Образование пациентов и совместное принятие решений

Эффективное лечение диабетической болезни глаз требует активного участия и вовлечения пациентов.Образование пациентов является основой успешного лечения, позволяя принимать обоснованные решения и поощрять соблюдение рекомендуемых методов лечения.

Обучение должно начинаться с базовой информации о диабетической болезни глаз, включая ее причины, естественную историю и потенциальные последствия, если ее не лечить.Пациентам необходимо понимать, что диабетическая ретинопатия и макулярный отек являются результатом их диабета и что оптимальный контроль уровня сахара в крови представляет собой наиболее важную профилактическую меру.

При обсуждении вариантов двойной терапии клиницисты должны объяснить обоснование комбинированного лечения в терминах, которые могут понять пациенты. Визуальные пособия, диаграммы и письменные материалы дополняют устные объяснения и помогают пациентам сохранять информацию. Обсуждение должно охватывать ожидаемые выгоды, потенциальные риски, логистику лечения и ожидаемые сроки улучшения.

Совместное принятие решений включает в себя представление вариантов лечения и помощь пациентам в принятии решений, соответствующих их ценностям и предпочтениям. Некоторые пациенты отдают предпочтение минимизации бремени лечения и могут предпочесть менее интенсивные подходы, даже если они предлагают несколько более низкую эффективность. Другие отдают предпочтение максимизации сохранения зрения и охотно принимают более интенсивные схемы лечения. Уважение предпочтений пациентов при предоставлении экспертного руководства создает совместные терапевтические отношения.

Установление реалистичных ожиданий предотвращает разочарование и способствует продолжению взаимодействия с уходом. Пациенты должны понимать, что лечение направлено на сохранение зрения и предотвращение дальнейшего ухудшения, хотя значительное улучшение может быть не всегда достижимо, особенно при запущенном заболевании. Хронический характер диабетической болезни глаз и потенциальная потребность в долгосрочном лечении должны быть четко сообщены.

Протоколы мониторинга и последующего применения

Соответствующий мониторинг представляет собой критический компонент управления двойной терапией. Частота и характер последующих посещений зависят от тяжести заболевания, фазы лечения и индивидуальных факторов пациента.

На начальном этапе лечения частый мониторинг позволяет на ранней стадии выявить реакцию на лечение или осложнения. Ежемесячные посещения типичны во время фаз нагрузки против VEGF, при каждом посещении включая оценку остроты зрения, измерение внутриглазного давления и визуализацию ОКТ. Исследование переднего сегмента обнаруживает воспаление или другие осложнения, связанные с инъекцией.

По мере прогрессирования лечения и стабилизации заболевания интервалы мониторинга могут быть увеличены. Однако пациенты, получающие двойную терапию на основе кортикостероидов, требуют постоянной бдительности для повышения давления и прогрессирования катаракты. Специфический протокол мониторинга должен быть адаптирован к используемой комбинации двойной терапии и индивидуальным факторам риска пациента.

Стандартизированные показатели результатов облегчают объективную оценку реакции на лечение. Изменения остроты зрения, измеренные с использованием стандартизированных протоколов, обеспечивают первичный функциональный результат. ОЦТ-измерения толщины центрального подполя, общего объема желтого пятна и наличия жидкости количественно определяют анатомический ответ. Сравнение последовательных обследований документирует тенденции с течением времени и направляет решения о лечении.

Результаты, о которых сообщают пациенты, все чаще признаются в качестве важных показателей успеха лечения. В вопросниках, касающихся качества жизни, учитываются последствия заболеваний и лечения для повседневной деятельности и общего благополучия. Эти субъективные меры дополняют объективные клинические оценки и обеспечивают более полную картину результатов лечения.

Осложнения и управление рисками

Осложнения, связанные с инъекцией

Внутривитреальные инъекции, будь то анти-VEGF агенты или кортикостероиды, несут в себе риски, которые пациенты должны понимать. Эндофтальмит, хотя и редкий, представляет собой наиболее серьезное осложнение, потенциально вызывая серьезную потерю зрения. Строгое соблюдение стерильной техники и соответствующее использование актуальных антибиотиков минимизируют этот риск.

Другие осложнения, связанные с инъекциями, включают отслоение сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, повреждение линз и повышенное внутриглазное давление. Пациенты должны быть проинформированы о предупреждающих знаках, требующих немедленного внимания, включая внезапную потерю зрения, сильную боль или увеличение покраснения. Быстрое распознавание и лечение осложнений оптимизируют результаты.

Повторные инъекции в течение длительных периодов вызывают опасения по поводу кумулятивных рисков. Однако обширный клинический опыт с анти-VEGF терапией демонстрирует приемлемые профили безопасности даже с десятками инъекций в течение многих лет. Тем не менее, минимизация частоты инъекций при сохранении контроля над заболеванием остается достойной целью.

Кортикостероидные специфические осложнения

Кортикостероидная терапия вносит дополнительные риски помимо тех, которые связаны с самой процедурой инъекции.Во время внутриглазного повышения давления у значительной части пациентов, получающих кортикостероиды, у некоторых лиц наблюдаются выраженные скачки давления.

Стероид-индуцированная глаукома может развиваться коварно, вызывая необратимое повреждение зрительного нерва, если не обнаружена и не обработана быстро. Регулярный мониторинг давления, как правило, при каждом последующем посещении, позволяет раннее выявление. Пациентам с повышением давления могут потребоваться местные лекарства от глаукомы, а некоторым может потребоваться хирургическое вмешательство, если медицинское управление оказывается недостаточным.

Образование или прогрессирование катаракты представляет собой еще одно распространенное осложнение кортикостероидной терапии. В то время как операция по удалению катаракты может восстановить зрение в большинстве случаев, необходимость дополнительного хирургического вмешательства добавляет к бремени и стоимости лечения. Псевдофактические пациенты избегают этого осложнения, что делает их особенно подходящими кандидатами для двойной терапии на основе кортикостероидов.

Системные соображения безопасности

В то время как внутривитреальная терапия в основном оказывает локальное воздействие, системное всасывание происходит в некоторой степени. Анти-VEGF агенты были связаны с повышенным риском тромбоэмболических событий в некоторых исследованиях, хотя величина риска остается дискуссионной. Пациенты с недавними сердечно-сосудистыми событиями или инсультом могут потребовать особенно тщательной оценки риска-пользы.

Кортикостероиды, всасываемые системно, могут влиять на контроль уровня глюкозы в крови, потенциально ухудшая управление диабетом. Координация с коллегами по эндокринологии обеспечивает соответствующую корректировку лекарств от диабета, если это необходимо. Пациентов следует консультировать о возможности временного ухудшения гликемического контроля после введения кортикостероидов.

Приоритеты исследований и вопросы без ответа

Несмотря на значительные успехи в понимании и лечении диабетической болезни глаз, важные вопросы остаются без ответа. Текущие исследования устраняют эти пробелы в знаниях и стремятся оптимизировать подходы к двойной терапии.

Биомаркеры, предсказывающие ответ на лечение, позволят более персонализировать выбор терапии. Выявление того, какие пациенты будут хорошо реагировать на монотерапию, по сравнению с теми, кто требует двойной терапии с самого начала, может улучшить результаты, одновременно уменьшая ненужное бремя лечения. Генетические маркеры, воспалительные биомаркеры и особенности визуализации представляют собой потенциальные прогностические факторы, которые изучаются.

Оптимальное время и последовательность компонентов двойной терапии требует дальнейшего изучения. Следует ли сразу же добавлять лазер или кортикостероиды при начале анти-VEGF терапии, или их следует зарезервировать для продемонстрированных неответчиков? Как долго следует пытаться монотерапию, прежде чем делать вывод о необходимости двойной терапии? Эти практические вопросы не имеют окончательных ответов на основе имеющихся данных.

Для долгосрочных результатов подходов двойной терапии требуется более точная характеристика. Большинство клинических испытаний проводятся на пациентах в течение одного-трех лет, но диабетическая болезнь глаз требует управления в течение десятилетий. Понимание долговечности ответов на лечение, долгосрочных профилей безопасности и конечных визуальных результатов требует длительных последующих исследований.

Сравнительные исследования эффективности, непосредственно сравнивающие различные комбинации двойной терапии, информируют о выборе лечения. В то время как отдельные комбинации были изучены против монотерапии, сравнения различных подходов двойной терапии ограничены. Такие исследования помогут клиницистам выбрать наиболее подходящую комбинацию для конкретных сценариев пациентов.

Роль искусственного интеллекта и машинного обучения в оптимизации решений о двойной терапии представляет собой захватывающий рубеж. Алгоритмы, анализирующие несколько точек данных, включая особенности визуализации, клинические характеристики и историю лечения, потенциально могут предсказать оптимальные стратегии лечения для отдельных пациентов. Валидация таких подходов в проспективных исследованиях будет необходима до клинической реализации.

Вывод: персонализированный подход к выбору двойной терапии

Определение пригодности для двойной терапии при диабетической болезни глаз требует комплексной оценки, объединяющей несколько факторов. Характеристики заболевания, включая тяжесть, анатомические особенности и реакцию на предыдущее лечение, обеспечивают основу для принятия решений. Следует тщательно учитывать специфические для пациента факторы, включая состояние линзы, внутриглазное давление, системное здоровье и способность придерживаться протоколов лечения.

Мультимодальная визуализация, в частности оптическая когерентная томография и флуоресцеиновая ангиография, обеспечивает необходимую информацию, направляющую выбор лечения. Визуальное тестирование функций документирует исходный статус и отслеживает ответ на лечение. Эти объективные меры дополняют клиническое обследование при создании полной картины состояния заболевания.

Существуют множественные комбинации двойной терапии, каждая из которых имеет свои преимущества, недостатки и соответствующие клинические применения. Анти-VEGF-терапия в сочетании с лазерной фотокоагуляцией, кортикостероидами или хирургическим вмешательством представляет собой основные доступные в настоящее время варианты. Новые методы лечения, включая генную терапию, новые системы доставки лекарств и многоцелевые агенты, обещают расширить терапевтический арсенал в ближайшие годы.

Руководящие принципы, основанные на фактических данных, обеспечивают основу для принятия клинических решений, хотя индивидуальные обстоятельства пациента требуют персонализированных подходов. Совместное принятие решений с участием пациентов в выборе лечения способствует приверженности и удовлетворению уходом. Реалистичные ожидания, четкая коммуникация и постоянная поддержка оптимизируют результаты.

По мере развития этой области клиницисты должны быть информированы о новых фактических данных, новых методах лечения и обновленных руководящих принципах. Конечной целью остается сохранение зрения и качества жизни пациентов с диабетической болезнью глаз. Вдумчивое применение подходов двойной терапии, когда это необходимо, представляет собой важный инструмент в достижении этой цели.

Для получения дополнительной информации о диабетических заболеваниях глаз и вариантах лечения посетите Американскую академию офтальмологии или Национальный институт глаз . Дополнительные ресурсы для пациентов можно найти через Американскую диабетическую ассоциацию .