Table of Contents

Понимание роли Канаглифлозина в управлении кровяным давлением

Канаглифлозин, пероральный препарат, принадлежащий к классу ингибиторов натрий-глюкозы-2 (SGLT2), был первоначально одобрен для улучшения гликемического контроля у взрослых с диабетом 2 типа. Со временем доказательства вышли далеко за рамки снижения уровня глюкозы, выявляя существенные сердечно-сосудистые и почечные преимущества. Одним из наиболее клинически значимых эффектов является последовательное снижение артериального давления (BP). Для пациентов с диабетом, у которых часто также есть гипертония, это двойное действие на глюкозу и BP предлагает мощный инструмент для снижения долгосрочных рисков сердечного приступа, инсульта и заболевания почек. В этой статье рассматривается, как канаглифлозин снижает BP, подтверждающие клинические данные и то, что пациенты и клиницисты должны учитывать при использовании его для управления кровяным давлением.

Что такое канаглифлозин? механизм и первичные эффекты

Канаглифлозин работает путем избирательного ингибирования белков SGLT2, расположенных в проксимальной канальце почечного нефрона. Эти транспортеры отвечают за повторное поглощение около 90% глюкозы, фильтруемой почками. Блокируя SGLT2, канаглифлозин заставляет глюкозу оставаться в моче и выводиться, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. Этот механизм также вызывает осмотический диурез, потому что экскрементированная глюкоза привлекает воду вместе с ней. Кроме того, канаглифлозин способствует натриурезу - выведению натрия - который непосредственно влияет на объем внеклеточной жидкости. Комбинация жидкости и потери натрия уменьшает объем плазмы, снижает преднагрузку и снижает кровяное давление. Кроме того, лекарство вызывает легкую потерю веса (обычно 2-3 кг) и умеренное снижение уровня мочевой кислоты, оба из которых вносят вторичный вклад в улучшение BP. Важно отметить, что эти эффекты происходят независимо от гликемического контроля, что означает, что канаглифлозин снижает BP даже у пациентов без диабета, как показано в исследованиях сердечной недостаточности и хронических заболеваний

Почему кровяное давление имеет значение при диабете 2 типа

Гипертония чрезвычайно распространена среди лиц с диабетом 2 типа, поражая до двух третей этой популяции. Сосуществование диабета и гипертонии заметно повышает риск сердечно-сосудистых событий, прогрессирующего заболевания почек и смертности. Патофизиология включает резистентность к инсулину, активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), повышенную удержание натрия и артериальную жесткость. Поэтому эффективное управление артериальным давлением является центральной целью в лечении диабета. Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует целевую АД <130/80 мм рт.ст. для большинства взрослых с диабетом. Традиционные антигипертензивные средства, такие как ингибиторы АПФ, АРБ, тиазидные диуретики и блокаторы кальциевых каналов являются первой линией, но многим пациентам требуется множество агентов. Канаглифлозин предлагает уникальный дополнительный механизм, который не только снижает уровень глюкозы, но и производит значимое снижение АД, часто позволяя снизить дозу или прекратить прием других препаратов АД.

Эпидемиология и клиническое воздействие

Данные Национального обследования здоровья и питания (NHANES) показывают, что только около половины взрослых с диабетом достигают целей BP. Каждое снижение систолического BP на 10 мм рт.ст. связано с 20-30-процентным снижением основных сердечно-сосудистых событий. Эффект снижения BP канаглифлозина, хотя и скромный в среднем (3-5 мм рт.ст. систолического), является добавкой к стандартной антигипертензивной терапии и поддерживается в течение длительного использования. Кроме того, поскольку эффект в значительной степени обусловлен сокращением объема, он может быть особенно полезен у пациентов с чувствительной к соли гипертонией или резистентной гипертензией.

Как Канаглифлозин снижает кровяное давление: несколько механизмов

Снижение АД, наблюдаемое при применении канаглифлозина, объясняется не одним механизмом, а сочетанием гемодинамических, метаболических и сосудистых эффектов.

1.Диурез и натриурез

Наиболее непосредственным эффектом является увеличение мочеотдачи (примерно 200—300 мл в сутки) и выведения натрия. Это приводит к сокращению объема плазмы на 5—10%, что снижает преднагрузку сердца и системное артериальное давление. Мочегонный эффект более выражен в течение первых нескольких недель терапии, но сохраняется в меньшей степени в долгосрочной перспективе.

2. Улучшение артериальной жесткости

Было показано, что Canagliflozin снижает жесткость артерий, измеряемую скоростью пульсовой волны, независимо от BP. Это может быть результатом снижения окислительного стресса, воспаления и передовых конечных продуктов гликирования. Улучшенное соответствие сосудов способствует как снижению систолического BP, так и более узкому пульсовому давлению.

3. Снижение веса и снижение адипозности

Калорийная потеря через глюкозурию обычно приводит к снижению веса на 2–3 кг в течение 6–12 месяцев, в основном из жировой массы. Потеря висцеральной жировой ткани снижает активность симпатической нервной системы и улучшает чувствительность к инсулину, оба из которых способствуют снижению АД.

4. Ингибирование РААС и симпатический отток

Новые данные свидетельствуют о том, что ингибиторы SGLT2 могут снижать RAAS, уменьшая доставку натрия в макулу денсу, тем самым уменьшая высвобождение ренина. Кроме того, некоторые исследования указывают на снижение активности симпатического нерва, что снижает периферическое сосудистое сопротивление.

5. Снижение уровня мочевой кислоты

Канаглифлозин увеличивает выведение мочевой кислоты, снижая сывороточный урат на 10-20%. Повышенная мочевая кислота является независимым фактором риска гипертонии, и ее снижение может способствовать улучшению АД, особенно у пациентов с гиперурикемией.

Клинические испытания доказательств, подтверждающих эффект BP

Несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований количественно оценили эффекты снижения BP канаглифлозина у пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или несколькими факторами риска.

Программа CANVAS

В исследовании сердечно-сосудистой оценки Canagliflozin (CANVAS) и CANVAS-R приняли участие более 14 000 пациентов с диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском. В базовом плане среднее значение BP составляло примерно 136/78 мм рт.ст. После среднего наблюдения 188 недель пациенты, рандомизированные до канаглифлозина (100 или 300 мг), продемонстрировали скорректированное на плацебо снижение систолического BP на 3,9 мм рт.ст. (95% CI -4,7-3,2) и диастолического BP на 1,4 мм рт.ст. (95% CI -1,8 -0,9). Эффект был последовательным в подгруппах, в том числе на нескольких антигипертензивных препаратах. Важно отметить, что снижение BP поддерживалось в течение всего периода исследования без доказательств толерантности.

Суд над КРЕДЕНЦИЕЙ

В исследовании Canagliflozin и Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) оценивали канаглифлозин у пациентов с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек (eGFR 30 to <90 mL/min/1.73 m2 и альбуминурия). Средний базовый уровень BP составлял 140/78 мм рт.ст. В течение среднего периода наблюдения 2,6 года, канаглифлозин снижал систолический BP на 3,5 мм рт.ст. по сравнению с плацебо, с аналогичным эффектом на диастолический BP. Снижение BP сопровождалось значительным 30% снижением первичного композитного результата ESRD, удвоением сывороточного креатинина или почечной или сердечно-сосудистой смерти.

Дополнительные исследования и мета-анализ

Метаанализ 2020 года, объединяющий 20 рандомизированных исследований с более чем 18 000 участников, показал, что канаглифлозин снижает 24-часовой амбулаторный систолический BP на 3,0 мм рт.ст. и офисный систолический BP на 3,6 мм рт.ст. по сравнению с плацебо. Влияние на 24-часовой амбулаторный BP было больше в ночные часы (4,5 мм рт.ст.), картина, связанная с улучшением сердечно-сосудистых исходов. Другой метаанализ, специально у пациентов с гипертонией, показал среднее систолическое снижение 4,5 мм рт.ст. для канаглифлозина 300 мг. Эти данные подтверждают надежный и клинически значимый эффект снижения BP.

Сердечно-сосудистые и почечные преимущества помимо снижения ВР

Хотя эффект ВР важен, это только один компонент сердечно-сосудистой защиты канаглифлозина. В CANVAS канаглифлозин уменьшил композицию сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта на 14%. В CREDENCE он снизил риск заболевания почек на конечной стадии на 32%. Лекарство также снижает госпитализации по поводу сердечной недостаточности примерно на 30-35%, эффект, который возникает на ранней стадии и независимо от исходного уровня ВР. Эти результаты свидетельствуют о том, что канаглифлозин дает преимущества, выходящие за рамки того, что можно было бы ожидать от снижения ВР в одиночку, вероятно, за счет прямого воздействия на сердечную энергетику, митохондриальную функцию и воспаление.

Потенциальные риски и побочные эффекты для мониторинга

Как и в случае с любыми лекарствами, эффект снижения BP канаглифлозина должен быть взвешен против потенциальных неблагоприятных эффектов.Медиатрический эффект может вызвать истощение объема, что приводит к симптоматической гипотензии (особенно у пожилых людей), ортостатической гипотензии, головокружению и синкопе. Риск выше у пациентов с исходным низким кровяным давлением, пациентов с петлевыми диуретиками или пациентов с нарушенной функцией почек.

Обезвоживание и дисбаланс электролитов

Канаглифлозин повышает риск обезвоживания и гипернатриемии. Следует контролировать уровень натрия в сыворотке, особенно при начале терапии или увеличении дозы. Гипомагниемия также наблюдалась у некоторых пациентов.

Инфекции генитальных и мочевых трактов

Поскольку канаглифлозин увеличивает глюкозу в моче, он повышает риск генитальных микотических инфекций (например, баланита, вульвовагинита) и, реже, инфекций мочевыводящих путей. Пациентам следует консультироваться по вопросам гигиены и своевременно сообщать о симптомах.

Эвгликемический диабетический кетоацидоз (DKA)

Хотя и редко, ингибиторы SGLT2, включая канаглифлозин, были связаны с эвгликемическим DKA (глюкоза крови <200 мг / дл, но повышенные кетоны). Пациентов следует предупредить о прекращении приема препарата, если они серьезно заболели, перенесли операцию или испытывают симптомы ацидоза (тошнота, рвота, боль в животе, одышка).

Риск ампутации

Исследование CANVAS показало повышенный риск ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальца ноги или стопы) с канаглифлозином (отношение опасности 1,97). Механизм остается неясным, но рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с предварительной ампутацией, заболеваниями периферических сосудов, нейропатией или активными язвами стопы.

Мониторинг функции почек

Канаглифлозин вызывает начальное острое падение ЭГФР (обычно 3-5 мл/мин/1,73 м2) из-за гемодинамических эффектов. Это обычно обратимо и не связано с долгосрочным вредом. Однако ЭГФР следует проверять до и после начала. Препарат не рекомендуется для пациентов с ЭГФР <30 мл/мин/1,73 м2 при использовании для гликемического контроля, хотя он может быть продолжен у пациентов с ЭГФР ≥30 для сердечно-сосудистых или почечных показаний.

Кто должен принимать Канаглифлозин для контроля артериального давления?

Учитывая доказательства, канаглифлозин является привлекательным вариантом для пациентов с диабетом 2 типа и недостаточно контролируемой гипертензией, особенно с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек. Он также одобрен во многих странах для сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) независимо от статуса диабета и для хронических заболеваний почек. В этих популяциях эффект снижения BP является желанным дополнением, но первичное показание обусловлено защитой органов.

Для пациентов с диабетом 2 типа и гипертонией к существующей антигипертензивной терапии может быть добавлен канаглифлозин. Поскольку он может уменьшить потребность в других препаратах ВР, рекомендуется тщательный мониторинг ВР в первые 2-4 недели. Препарат обычно не подходит для пациентов с историей рецидивирующих генитальных инфекций, активных язв стопы или лиц с высоким риском ампутации. Его следует с осторожностью использовать у пожилых пациентов, склонных к истощению объема.

Сравнение Canagliflozin с другими ингибиторами SGLT2

Класс включает эмпаглифлозин, дапаглифлозин и эртуглифлозин. Все четыре агента производят аналогичные сокращения BP (2-5 мм рт.ст. систолического), и все продемонстрировали сердечно-сосудистые и почечные преимущества. Однако есть тонкие различия. Эмпаглифлозин показал значительное снижение сердечно-сосудистой смерти в исследовании EMPA-REG OUTCOME, в то время как у канальфлозина было более широкое снижение MACE (композит сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта). Дапаглифлозин уменьшил госпитализацию сердечной недостаточности и смерть от сердечно-сосудистой недостаточности в HFrEF (DAPA-HF). Величина эффекта BP сопоставима, хотя у канальфлозина есть самые сильные доказательства для снижения прогрессирования заболевания почек при диабете 2 типа из исследования CREDENCE. Выбор среди ингибиторов SGLT2 может зависеть от индивидуальных факторов пациента, конкретных результатов, доказанных в испытаниях, стоимости и переносимости.

Интеграция Канаглифлозина в комплексный план управления гипертензией

Канаглифлозин не должен заменять стандартную антигипертензивную терапию, а скорее дополнять ее. Для пациентов, уже находящихся на максимально переносимых дозах АПФ или АРБ, добавление канаглифлозина может обеспечить дополнительное снижение АД без метаболических побочных эффектов тиазида (гипокалиемия, гипергликемия) или бета-блокаторов (брадикардия, усталость). У пациентов с резистентной гипертензией канаглифлозин может быть особенно полезен, поскольку он устраняет перегрузку жидкости, общий основной фактор. Комбинацией с петлевыми диуретиками следует управлять осторожно, чтобы избежать чрезмерного истощения объема.

Нефармакологические меры остаются краеугольным камнем управления ВР: ограничение соли (<2,3 г/сут), диета, богатая фруктами и овощами, регулярная физическая активность, снижение веса и умеренность потребления алкоголя. Эффект снижения веса Канаглифлозина синергирует с изменениями образа жизни. Пациенты должны быть осведомлены о ожидаемом мочегонном эффекте и советовать оставаться хорошо увлажненными, особенно в жаркую погоду или во время болезни.

Практические соображения для предпринимателей

Перед началом приема канаглифлозина оценить функцию почек, электролиты сыворотки крови, артериальное давление и историю соответствующих состояний. Типичная начальная доза для гликемического контроля составляет 100 мг один раз в сутки, что также обеспечивает умеренный эффект ВР. Дозу можно увеличить до 300 мг один раз в сутки при необходимости, с дополнительным снижением ВР на 1–2 мм рт.ст. у пациентов с ЭГФР 30–45 мл/мин/1,73 м2 рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг (для защиты почек), а доза 300 мг не рекомендуется. Мониторинг ВР и функции почек через 2–4 недели после начала и периодически после этого. Осторожность пациентов в отношении риска ортостатической гипотензии, особенно при подъеме из сидячего или лежачего положения. Советуйте им сообщать о симптомах инфекции мочевыводящих путей, раздражения половых органов или кетоза.

Заключение

Канаглифлозин обеспечивает клинически значимое снижение АД у пациентов с диабетом 2 типа, обычно в диапазоне 3-5 мм рт.ст., опосредованный диурезом, натриурезом, потерей веса, улучшением артериального соответствия и модуляцией нейрогормональных путей. В крупных исследованиях снижения АД способствовало - но не полностью учитывало - существенное снижение сердечно-сосудистых и почечных событий. При надлежащем назначении и мониторинге, канаглифлозин является ценным дополнением к арсеналу для управления гипертонией у пациентов с диабетом, особенно с высоким сердечно-сосудистым риском. Как и во всех лекарствах, преимущества должны быть взвешены против рисков, особенно истощения объема, инфекций и редкого, но серьезного риска ампутаций. Работая в согласии с мерами образа жизни и стандартными антигипертензивными средствами, канаглифлозин может помочь большему количеству пациентов достичь оптимального контроля артериального давления и лучших долгосрочных результатов.

Внешние ссылки: