Новые данные о безопасности и эффективности новых ингибиторов Sglt2 в различных популяциях

Расширяющаяся роль ингибиторов SGLT2 в современном диабете

Ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы-2 коренным образом изменили управление диабетом типа 2 с момента их введения. Первоначально разработанные как препараты, снижающие уровень глюкозы, эти препараты продемонстрировали ряд преимуществ, которые выходят далеко за рамки гликемического контроля, включая надежную сердечно-сосудистую и почечную защиту. Новые агенты этого класса, такие как эмпаглифлозин, дапаглифлозин и эртуглифлозин, широко изучались в крупномасштабных исследованиях сердечно-сосудистых исходов, и доказательная база продолжает расти. Поскольку эти лекарства становятся более широко назначаемыми в различных группах пациентов, для клиницистов важно понимать новые данные о безопасности и эффективности в группах, которые, возможно, были недопредставлены в ранних испытаниях. В этой статье рассматриваются последние данные о новых ингибиторах SGLT2, с акцентом на их эффективность в возрастных группах, этнических группах и пациентах с различными сопутствующими состояниями.

Механизмы действия: за пределами гликемического контроля

Ингибиторы SGLT2 работают, блокируя реабсорбцию глюкозы в проксимальной канальце почки, тем самым способствуя глюкозурии и снижению уровня глюкозы в крови. Этот инсулиннезависимый механизм делает их эффективными на любой стадии диабета 2 типа и снижает риск гипогликемии при использовании в качестве монотерапии. Однако преимущества этих агентов выходят далеко за рамки снижения уровня глюкозы. Индуцируя мягкий осмотический диурез и уменьшая реабсорбцию натрия, ингибиторы SGLT2 уменьшают объем плазмы и понижают кровяное давление. Они также снижают внутриглазное давление через тубуломерулярные механизмы обратной связи, что способствует их ренопротективному воздействию. Кроме того, эти препараты смещают метаболизм в сторону использования кетона, улучшают энергетику миокарда и уменьшают воспалительный и окислительный стресс. Эти плейотропные эффекты объясняют замечательные сердечно-сосудистые и почечные результаты, наблюдаемые в знаковых испытаниях, таких как EMPA-REG OUTCOME , [[FLT

Профиль безопасности: какие новые доказательства

Профиль безопасности ингибиторов SGLT2 был охарактеризован с помощью обширных данных клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения. В целом эти агенты хорошо переносятся, но несколько специфических для класса побочных эффектов требуют внимания. Наиболее распространенными побочными эффектами являются генитальные микотические инфекции, которые чаще встречаются у женщин и необрезанных мужчин. Эти инфекции, как правило, мягкие и реагируют на стандартную противогрибковую терапию, но они могут быть рецидивирующими и могут привести к прекращению лечения у некоторых пациентов. Инфекции мочевыводящих путей также сообщаются, хотя абсолютный рост риска скромный по сравнению с плацебо.

Общие неблагоприятные эффекты и управление

События, связанные с истощением объема, включая ортостатическую гипотензию, головокружение и обезвоживание, чаще встречаются у пожилых людей, пациентов, получающих петлевые диуретики, и пациентов с пониженной функцией почек. Эти эффекты зависят от дозы и могут быть смягчены путем обеспечения адекватной гидратации и корректировки сопутствующей диуретической терапии. Риск острого повреждения почек ингибиторами SGLT2 является предметом постоянных дебатов. В то время как ранние постмаркетинговые отчеты вызвали обеспокоенность, большие рандомизированные исследования последовательно показали, что эти препараты сохраняют функцию почек в долгосрочной перспективе, с более низкой частотой острого повреждения почек по сравнению с плацебо. Клиницисты все равно должны проявлять осторожность у пациентов с истощенным объемом и пациентов с острой болезнью.

Редкие, но серьезные события: диабетический кетоацидоз

Эвгликемический диабетический кетоацидоз является редким, но потенциально опасным для жизни побочным эффектом, связанным с ингибиторами SGLT2. В отличие от классического диабетического кетоацидоза, уровень глюкозы в крови может быть только умеренно повышенным, что может задержать диагностику. Факторы риска включают диабет 1 типа (эти препараты не одобрены для диабета 1 типа в большинстве регионов), недавнюю операцию, тяжелое заболевание, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя и низкое потребление углеводов. Обучение пациентов имеет важное значение: людям следует поручить временно прекратить прием лекарства во время острой болезни, до операции и в периоды длительного голодания. FDA выпустил предупреждения относительно этого риска, и клиницисты должны поддерживать высокий индекс подозрения, когда пациенты присутствуют с симптомами ацидоза даже с почти нормальным уровнем глюкозы.

Вопросы безопасности, касающиеся населения

Появляющиеся данные высветили важные соображения безопасности в конкретных популяциях. У пожилых людей риск истощения объема, падений и недержания мочи повышен, и тщательный мониторинг оправдан. Риск перелома изначально был связан с канаглифлозином, но более новые агенты, по-видимому, не несут того же сигнала. Пациенты с хроническим заболеванием почек требуют внимания к дозированию: эмпаглифлозин и дапаглифлозин одобрены до предполагаемой скорости клубочковой фильтрации 30 мл/мин/1,73 м2 для результатов почек, но эффективность снижения глюкозы снижается при более низких уровнях EGFR. У пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса недавние испытания продемонстрировали отличные профили безопасности, без увеличения гипотензии или почечных нежелательных явлений, несмотря на диуретикоподобные эффекты.

Доказательства эффективности в разных группах населения

Эффективность новых ингибиторов SGLT2 оценивалась во все более разнообразных группах пациентов, обеспечивая уверенность в их широкой применимости.В качестве ориентира исследования сердечно-сосудистых исходов были включены пациенты в широком возрастном диапазоне, несколько этнических групп и различные базовые функции почек, что позволяет проводить надежные анализы подгрупп.

Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с высоким риском

Сердечно-сосудистые преимущества ингибиторов SGLT2 являются одними из наиболее убедительных результатов в современной кардиометаболической медицине. В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин уменьшил основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события на 14 процентов и сердечно-сосудистую смерть на 38 процентов у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Дапаглифлозин продемонстрировал аналогичные преимущества в DECLARE-TIMI 58, показав снижение госпитализации по поводу сердечной недостаточности у более широкой популяции, которая включала пациентов с множественными факторами риска. Исследование DAPA-HF распространило эти результаты на пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса независимо от статуса диабета, показав 26-процентное снижение композита ухудшения сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Эти преимущества появляются на ранней стадии после начала лечения и согласуются в подгруппах, определяемых по возрасту, полу, этнической принадлежности и функции почек.

Почечная защита эффекты

Ренопротекторные эффекты ингибиторов SGLT2 были убедительно продемонстрированы в специализированных исследованиях результатов почек. Исследование CREDENCE показало, что канаглифлозин снижает риск заболевания почек на конечной стадии, удвоения сывороточного креатинина или смерти почек на 34 процента у пациентов с диабетом 2 типа и альбуминуриновой хронической болезнью почек. Исследование DAPA-CKD подтвердило эти результаты с дапаглифлозином, включая пациентов с диабетом и без него, и показало 39-процентное снижение первичного композитного результата. Эти преимущества не зависят от гликемического контроля и, как полагают, опосредованы снижением внутриглазного давления, воспаления и фиброза. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что преимущества почек распространяются на пациентов с недиабетическим заболеванием почек, открывая новые терапевтические возможности.

Гликемическая эффективность в возрастных группах

Гликемический контроль с ингибиторами SGLT2 является последовательным в разных возрастных группах, хотя величина снижения гемоглобина A1c может быть слегка ослаблена у пожилых людей из-за возрастного снижения функции почек. У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше исследования сообщили о среднем сокращении A1c примерно на 0,5-0,8 процентных пункта, что клинически значимо. Важно отметить, что риск гипогликемии низок, потому что механизм инсулинонезависим. Это делает ингибиторы SGLT2 особенно привлекательными для пожилых пациентов, которые уязвимы к гипогликемическим событиям. Однако клиницисты должны сбалансировать эти преимущества с повышенным риском истощения объема, инфекций мочевыводящих путей и недержания мочи в этой популяции. Коррекция дозы не требуется только для возраста, но тщательная оценка функции почек, слабого состояния и сопутствующих лекарств необходима перед началом терапии у пожилых людей.

Эффективность в этнических и расовых подгруппах

Данные клинических испытаний показали, что ингибиторы SGLT2 эффективны в расовых и этнических группах, включая белое, черное, латиноамериканское и азиатское население. В подгрупповых анализах EMPA-REG OUTCOME сердечно-сосудистые преимущества эмпаглифлозина были последовательны у азиатских пациентов, которые представляли около 20 процентов исследуемой популяции. Аналогичным образом, дапаглифлозин продемонстрировал сопоставимую гликемическую эффективность и снижение веса у чернокожих и латиноамериканских пациентов в анализе DECLARE-TIMI 58. Эти результаты важны, потому что распространенность диабета и осложнения различаются по этнической принадлежности, и некоторые группы меньшинств исторически были недопредставлены в клинических испытаниях. Постоянная эффективность в подгруппах поддерживает использование ингибиторов SGLT2 в рамках персонализированного подхода к лечению, хотя клиницисты должны оставаться внимательными к потенциальным различиям в базовой функции почек и профилях сердечно-сосудистого риска, которые могут влиять на чистую выгоду.

Пациенты с коморбидными состояниями

Доказательная база ингибиторов SGLT2 у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями продолжает расширяться. Пациенты с диабетом 2 типа часто имеют гипертонию, ожирение и метаболический синдром, а ингибиторы SGLT2 предлагают преимущества в каждой из этих областей. Наблюдается умеренное, но последовательное снижение систолического артериального давления от 3 до 5 мм рт.ст., наряду с потерей веса от 2 до 4 кг, которая сохраняется с течением времени. У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, исследовательский анализ показал улучшение ферментов печени и маркеров фиброза, хотя проводятся специальные испытания. Для пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием и хроническим заболеванием почек соотношение польза-риск особенно благоприятно, и руководящие принципы рекомендуют эти агенты в качестве дополнительной терапии первой линии после метформина, независимо от исходного уровня A1c. Задача врачей состоит в том, чтобы определить, какие пациенты получат наибольшую абсолютную пользу, минимизируя риск побочных эффектов, расчет, который требует тщательного рассмотрения индивидуальных характеристик.

Реальные доказательства дополняют клинические испытания

В то время как рандомизированные контролируемые испытания обеспечивают самый высокий уровень доказательств эффективности и безопасности, реальные данные предлагают взаимодополняющее понимание того, как ингибиторы SGLT2 действуют в обычной клинической практике. Большие обсервационные исследования и анализ реестра в целом подтвердили результаты клинических испытаний, показывая снижение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, прогрессирования заболевания почек и смертности от всех причин. Эти реальные исследования включают более широкий круг пациентов, чем клинические испытания, в том числе с мульти-заболеваемостью, полифармактерией и более низкими показателями приверженности. Стандарты Американской диабетической ассоциации по уходу ] все чаще включают реальные данные в поддержку рекомендаций по лечению. Известные реальные результаты включают более низкую частоту острых повреждений почек, чем первоначально предполагалось в постмаркетинговых отчетах и подтверждение того, что сердечно-сосудистые преимущества распространяются на пациентов без установленных сердечных заболеваний на базовом уровне. Эти данные обеспечивают уверенность для клиницистов, которые лечат пациентов, которые точно не соответствуют профилю участников исследования.

Интеграция новых ингибиторов SGLT2 в клиническую практику

По мере созревания доказательной базы клинические рекомендации развивались, чтобы рекомендовать ингибиторы SGLT2 ранее в алгоритме лечения пациентов с диабетом 2 типа и установленным или высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, хронических заболеваний почек или сердечной недостаточности. Текущие рекомендации Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета рекомендуют ингибиторы SGLT2 в рамках комплексного подхода к гликемическому ведению, который отдает приоритет защите органов. Для пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса ингибиторы SGLT2 теперь рекомендуются в качестве основополагающей терапии независимо от статуса диабета. В клинической практике начало терапии требует внимания к нескольким факторам: оценке функции почек и состояния объема, информированию пациентов о риске генитальных инфекций и важности поддержания адекватной гидратации и разработке плана лечения в день болезни. Отбор дозы должен следовать утвержденной маркировке, при более низких начальных дозах, рассматриваемых у пациентов с более высоким риском истощения объема или тех, кто получает петлевые диуретики.

Будущие направления и вопросы без ответа

Несмотря на существенный прогресс, достигнутый в понимании ингибиторов SGLT2, остаются несколько важных вопросов. Долгосрочный профиль безопасности после пяти-десяти лет воздействия еще не полностью охарактеризован, особенно в отношении потенциального воздействия на минеральный обмен, здоровье костей и редкие неблагоприятные явления. Роль этих агентов у пациентов с диабетом 1 типа продолжает изучаться, хотя проблемы безопасности в отношении диабетического кетоацидоза ограничивают их использование в этой популяции. Продолжаются испытания, исследующие ингибиторы SGLT2 в острых условиях, таких как госпитализированные пациенты с сердечной недостаточностью или острой травмой почек, и могут расширить показания. Другой активной областью исследований является комбинация ингибиторов SGLT2 с другими классами лекарств, включая агонисты рецепторов GLP-1, которые могут обеспечить аддитивные или синергетические преимущества для сердечно-сосудистых и почечных исходов. Также важны соображения справедливости в отношении здоровья: обеспечение доступности этих эффективных методов лечения для недостаточно обслуживаемых групп населения, которые несут непропорциональное бремя диабета и его осложнений является приоритетом для систем здравоохранения и политиков.

В целом, новые данные о новых ингибиторах SGLT2 решительно поддерживают их безопасность и эффективность в различных группах пациентов. Польза сердечно-сосудистых и почечных препаратов является надежной, последовательной и в значительной степени независимой от гликемических эффектов, позиционируя эти агенты в качестве основополагающих методов лечения диабета 2 типа, сердечной недостаточности и хронического заболевания почек. Клиницисты должны оставаться в курсе специфических для класса побочных эффектов, особенно риска генитальных инфекций и эвгликемического диабетического кетоацидоза, и должны индивидуализировать лечение на основе характеристик пациента, сопутствующих заболеваний и предпочтений. Поскольку продолжающиеся исследования продолжают совершенствовать наше понимание того, кто приносит наибольшую пользу и как оптимизировать терапию, роль ингибиторов SGLT2 в клинической практике будет только расширяться.