Table of Contents

Введение: Роль A1c в лечении диабета

Тест на гемоглобин A1c (A1c) является краеугольным камнем лечения диабета, обеспечивая надежную оценку среднего уровня глюкозы в крови за предыдущие два-три месяца. С момента его введения в 1970-х годах он стал основным показателем для оценки гликемического контроля, руководства корректировками лечения и прогнозирования риска диабетических осложнений. Такие организации, как Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендуют целевые показатели A1c ниже 7% для большинства взрослых с диабетом.

Однако широкое применение теста’ маскирует критическое ограничение: его точность зависит от нормальной структуры гемоглобина и последовательной продолжительности жизни эритроцитов. В популяциях с наследственными нарушениями гемоглобина—гемоглобинопатии, такие как серповидноклеточная болезнь, талассемия и серповидноклеточная черта— эти предположения ломаются. Результатом могут быть показания A1c, которые ложно высоки или низки, что приводит к неправильной классификации контроля глюкозы и потенциально вредным клиническим решениям.

В этой статье рассматриваются механизмы неточности A1c у пациентов с гемоглобинопатией и серповидноклеточной анемией, обсуждаются клинические последствия и рассматриваются альтернативные стратегии мониторинга, которые предоставляют более надежные данные в этих популяциях.

Гемоглобинопатии и серповидноклеточная черта: обзор

Что такое гемоглобинопатии?

Гемоглобинопатии – наследственные нарушения, изменяющие структуру или выработку гемоглобина. К наиболее распространенным клинически значимым типам относятся:

  • Серповидноклеточная болезнь (HbSS, HbSC, HbSβ-талассемия)— вызванная точечной мутацией, заменяющей глутамат валином в положении 6 бета-глобиновой цепи, продуцирующей гемоглобин S (HbS).
  • Талассимии—вызванные сниженным или отсутствующим синтезом либо альфа-глобинаальфа-талассемии, либо бета-глобинабета-талассемии) цепей, приводящие к микроцитарной анемии и несбалансированному производству цепи.
  • Гемоглобин C (HbC), E (HbE) и D (HbD) варианты , распространенные в конкретных географических регионах (Западная Африка, Юго-Восточная Азия, части Ближнего Востока).

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 5% населения мира & #8217 несет ген варианта гемоглобина. Только серповидноклеточная болезнь поражает примерно 300 000 новорожденных ежегодно, преимущественно в странах Африки к югу от Сахары. Носители талассемии составляют около 1,5% населения мира.

Серповидноклеточный признак: состояние переносчика с клиническими последствиями

Черта серповидноклеточной анемии (HbAS) возникает, когда человек наследует один нормальный ген бета-глобина (HbA) и один ген серповидноклеточной анемии (HbS). Обычно считается доброкачественным носителем состояния, он несет низкий риск осложнений, таких как рабдомиолиз или инфаркт селезенки. Однако его влияние на измерение A1c не незначительно. Примерно 1 из 12 афроамериканцев несет серповидноклеточный признак, что делает его общим фактором в мониторинге диабета в этой демографической группе.

Другие гемоглобинопатии, такие как HbC и HbE, также часто встречаются в клинической практике, особенно в иммигрантских популяциях.Эти состояния изменяют структуру гемоглобина, не вызывая тяжелой анемии, наблюдаемой при гомозиготном заболевании, но они все еще мешают тестированию A1c.

Механизмы неточности A1c при гемоглобинопатиях

Что на самом деле измеряет тест A1c?

Тест A1c измеряет процент молекул гемоглобина, которые имеют молекулы глюкозы, необратимо присоединенные к N-концевому валину бета-глобиновой цепи через неферментную реакцию гликирования. Скорость гликирования зависит от средней концентрации глюкозы и времени воздействия красных кровяных клеток. Поэтому любое состояние, которое изменяет структуру гемоглобина или продолжительность жизни красных кровяных клеток, будет мешать результату.

Измененная продолжительность жизни красных кровяных клеток

При серповидноклеточной болезни продолжительность жизни эритроцитов (RBC) заметно сокращается— от нормальных ~120 дней до 10–30 дней. Поскольку A1c накапливается в течение жизни клетки’s, более короткая продолжительность жизни приводит к меньшему времени гликирования, производя A1c, который является ложно низким относительно фактической средней глюкозы. при талассемии, продолжительность жизни RBC также может быть уменьшена из-за продолжающегося гемолиза, снова снижая A1c.

И наоборот, при некоторых гемоглобинопатиях с длительной выживаемостью РБК (например, при некоторых формах ГБК-болезни) А1c может быть ложно повышенным. Эффект не однородный; он зависит от конкретного варианта и степени гемолиза или эритропоэтической компенсации.

Вмешательство в методы лабораторного анализа

Современные анализы A1c используют различные аналитические методы & #8212;ионнообменная высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), иммуноанализ, капиллярный электрофорез и ферментативные методы. Каждый из них имеет различные уязвимости к вариантам гемоглобина:

  • Ионообменные HPLC: Это разделяет гемоглобины на основе заряда. Такие варианты, как HbS, HbC и HbF, могут совместно элюировать с HbA1c, создавая либо ложно повышенный пик, либо искусственное плечо, которое смешивает интеграцию. Многие системы HPLC теперь включают предупреждения о обнаружении вариантов, но некоторые не могут правильно количественно оценить A1c.
  • Иммуноанализы: Они основаны на антителах, которые распознают гликированный N-концевой пептид бета-глобиновой цепи. Если вариант изменяет этот эпитоп (как в HbC или HbE), связывание антител может быть нарушено, производя ложно низкий A1c.
  • Энзиматические методы: Они используют ферменты, которые расщепляют гликированный или общий гемоглобин; они менее чувствительны к структурным вариантам, но все еще могут быть затронуты в присутствии высоких уровней HbF или HbS.
  • Капиллярный электрофорез: Этот метод обеспечивает лучшее разделение вариантов и часто может идентифицировать наличие аномального пика гемоглобина, предупреждая клинициста о потенциальных помехах.

Национальная программа стандартизации гликогемоглобина (NGSP) предоставляет список методов, которые были оценены на предмет интерференции. Тем не менее, профили интерференции постоянно обновляются, и клиницисты должны оставаться в курсе, что ни один метод не является иммунным ко всем вариантам.

Специфические вариации и их влияние на A1c

Hemoglobin Variant Common Geographic Distribution Effect on A1c (if test method not validated)
HbS (sickle cell trait) Sub-Saharan Africa, African diaspora, parts of India, Mediterranean Falsely low (trait) or low (disease); interference with HPLC
HbC (trait or disease) West Africa, African diaspora Falsely low with immunoassays; HPLC may produce a separate peak
HbE (trait or disease) Southeast Asia (esp. Thailand, Cambodia, Laos) Falsely low with immunoassays and some HPLC systems
HbF (elevated in hereditary persistence of fetal hemoglobin, some thalassemias) Worldwide (higher frequency in certain Mediterranean/Middle East populations) Falsely low (dilutional effect) with some assays; may prolong RBC lifespan
HbD (Punjab variant) Punjab region (India, Pakistan), Caucasian individuals Falsely low or no effect depending on method; can co-elute with HbA1c on HPLC

Клинические последствия вводящих в заблуждение значений A1c

Риск чрезмерного или недостаточного лечения

Когда A1c ложно низкий у пациента с серповидноклеточной чертой или болезнью, врач может полагать, что гликемический контроль превосходен, когда на самом деле уровни глюкозы повышены. Это может привести к недостаточному лечению & #8212; неспособность усилить инсулин или другие лекарства & #8212; увеличение риска долгосрочных микрососудистых и макрососудистых осложнений. И наоборот, ложно высокий A1c (как это может произойти при болезни ГБК или от вмешательства в определенные анализы) может вызвать чрезмерное лечение, повышая риск гипогликемии.

Например, исследование, проведенное среди афроамериканцев с серповидноклеточным признаком, показало, что A1c недооценивает среднюю концентрацию глюкозы в среднем на 0,3-0,5% (Lacy et al., 2018). Хотя это может показаться скромным, на уровне популяции это может переместить многих людей из целевого диапазона в зону неадекватного контроля.

Влияние на скрининг и диагностику

ADA предполагает, что A1c ≥ 6,5% может быть использован для диагностики диабета. Однако в популяциях с высокой распространенностью гемоглобинопатий— таких как Африка к югу от Сахары, Карибский бассейн, Юго-Восточная Азия и среди афроамериканцев— низкий A1c может маскировать преддиабет или диабет, задерживая вмешательство. Ложно высокий A1c может привести к гипердиагностике, вызывая ненужное беспокойство и лечение.

Неравенство в уходе за диабетом

Гемоглобинопатии чаще встречаются в меньшинстве и недостаточно обслуживаемых популяциях. Неправильная классификация гликемического контроля из-за вмешательства A1c усугубляет существующие диспропорции в отношении здоровья. Пациенту, который полагается исключительно на A1c, может быть отказано в соответствующей интенсификации лекарств или может быть помечено как плохо контролируемый, когда на самом деле глюкоза стабильна. Понимание этих ограничений является ключевым шагом к справедливому управлению диабетом.

Альтернативные стратегии мониторинга для точной оценки гликемии

Тестирование фруктозамина

Фруктозамин измеряет общий гликированный белок (в первую очередь альбумин) в крови, отражая средний уровень глюкозы в течение предыдущих 1-3 недель. Поскольку он не зависит от гемоглобина, он не зависит от гемоглобинопатий. Однако на него влияют уровни альбумина & #8212; распространен у пациентов с хроническим заболеванием, недоеданием или нефротическим синдромом. Фруктозамин может предоставить полезные дополнительные данные, когда A1c ненадежен.

Гликированный альбумин

Более конкретная мера, чем общий фруктозамин, гликированный альбумин (GA) измеряет процент молекул альбумина, которые были гликированы. Он имеет более короткие сроки (около 2-3 недель) и меньше подвержен обороту альбумина. Было показано, что GA лучше коррелирует с глюкозой, полученной из CGM, чем A1c у пациентов с гемоглобинопатиями. Однако он еще не так широко стандартизирован, как A1c, и стоимость может ограничить его использование в некоторых условиях.

Самоконтроль глюкозы крови (SMBG)

Для пациентов с гемоглобинопатией, SMBG имеет важное значение, чтобы подтвердить, что показания A1c согласуется с журналом глюкозы. Проблема заключается в том, что SMBG обеспечивает снимки, а не непрерывную картину, но при систематическом выполнении (например, в паре до и после еды, в течение ночи), это может дать надежную оценку средней глюкозы.

Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM)

Устройства CGM измеряют интерстициальную глюкозу каждые 5-15 минут, предлагая богатый набор данных для расчета показателей, таких как среднее время в диапазоне (TIR), средняя глюкоза и гликемическая изменчивость. TIR (обычно процент показаний между 70-180 мг / дл) коррелировал с A1c и теперь одобрен международным консенсусом для использования в клинических испытаниях и практике. Для пациентов с гемоглобинопатиями CGM является золотой стандартной альтернативой A1c, поскольку он не зависит от гемоглобина или срока жизни RBC. Однако доступ к CGM остается ограниченным стоимостью, страховым покрытием и предпочтениями пациентов.

Примечание: Экспертный консенсус от 2019 года рекомендует, чтобы у пациентов с вариантами гемоглобина, если A1c не согласуется с данными SMBG или CGM, измерение без A1c должно использоваться для руководства терапией.

Вычисление полученных метрик глюкозы

Расчетная средняя глюкоза (eAG) может быть рассчитана из A1c, но при гемоглобинопатиях это преобразование предполагает нормальную продолжительность жизни RBC. Некоторые лаборатории сообщают о A1c с предупреждающим флагом при обнаружении варианта. Клиницисты также могут сравнить EAG, полученный из A1c, с фактическими записями глюкозы (от CGM или частых палочек). Когда разница превышает 10-15%, A1c следует считать ненадежным.

Практические рекомендации для клиницистов

1.Выявление пациентов, подверженных риску

Задайте вопрос об этнической принадлежности, семейной истории анемии или расстройств гемоглобина и предыдущих лабораторных отчетах, указывающих на вариант. Пациенты из групп высокого риска гемоглобинопатий (африканская, средиземноморская, ближневосточная, юго-восточная Азия) должны быть обследованы, когда результаты A1c используются для диагностики или мониторинга. Простой вариант гемоглобина экран (например, ВЭЖХ, изоэлектрическая фокусировка) может подтвердить или исключить распространенные варианты.

2.Использовать проверенный анализ

Проконсультируйтесь с таблицами интерференции NGSP , чтобы выбрать метод A1c, который был протестирован на соответствующий вариант. Если у пациента есть известная гемоглобинопатия, избегайте иммуноанализов для HbC, HbE и HbS. Некоторые лаборатории автоматически проводят рефлекторный тест (например, капиллярный электрофорез) при обнаружении аномалии, которая может количественно оценить вариант и во многих случаях все еще сообщать о надежном A1c.

3.Соотноситься с другими мерами

Для любого пациента с вариантом гемоглобина, полагайтесь на комбинацию A1c (если метод подтвержден), журналы SMBG, и, если возможно, CGM или фруктозамина. Если A1c противоречит данным глюкозы, расставьте приоритеты по показателям на основе глюкозы. Документируйте это несоответствие в медицинской карте, чтобы избежать будущей неправильной интерпретации.

4. Рассмотрим клинический контекст пациента & #8217;

У пациентов с серповидноклеточной анемией, которые испытывают частые переливания, A1c полностью ненадежен, потому что перелитые RBC имеют нормальную продолжительность жизни. В таких случаях CGM или фруктозамин являются обязательными. Для пациентов с серповидноклеточным признаком, которые имеют стабильные уровни гемоглобина, A1c может быть приемлемым, если метод анализа известен как точный для HbS. Однако исследование валидации показало, что только около половины методов, перечисленных в NGSP, в настоящее время сертифицированы для использования с HbAS, поэтому проверьте текущие доказательства .

Заключение

Гемоглобин A1c является надежным инструментом для подавляющего большинства пациентов с диабетом, но его ограничения у лиц с гемоглобинопатиями и серповидноклеточными признаками являются глубокими и хорошо документированными. Аномальные варианты гемоглобина, сокращенная продолжительность жизни RBC и вмешательство в анализ могут производить значения A1c, которые являются обманчиво низкими или высокими, что приводит к клиническим ошибочным суждениям. В популяциях, где эти условия распространены, зависимость только от A1c увековечивает различия в лечении диабета.

Клиницисты должны активно выявлять пациентов из группы риска, выбирать проверенные лабораторные методы и включать альтернативные стратегии мониторинга, такие как фруктозамин, гликированный альбумин, SMBG или CGM. Сотрудничество между первичной медико-санитарной помощью, эндокринологией и гематологией может гарантировать, что управление гликемией основано на точных данных. Текущее образование и обновленные руководящие принципы от ADA и международных обществ имеют важное значение для улучшения результатов для этой уязвимой группы пациентов.

Признавая ограничения A1c и адаптируя подходы к мониторингу, медицинские работники могут обеспечить справедливую, точную и безопасную помощь при диабете для каждого пациента, независимо от их генотипа гемоглобина.