Понимание диабетического макулярного отека и его связи с Pdr

Понимание диабетического макулярного отека и его связи с пролиферативной диабетической ретинопатией

Диабетический макулярный отек (DME) и пролиферативная диабетическая ретинопатия (PDR) являются двумя наиболее опасными для зрения осложнениями диабетической ретинопатии (DR), ведущей причиной предотвратимой слепоты среди взрослых трудоспособного возраста во всем мире. В то время как DME включает накопление жидкости в макуле - центральной области сетчатки, ответственной за резкое, подробное зрение - PDR характеризуется аномальным ростом хрупких новых кровеносных сосудов на поверхности сетчатки. Эти условия часто сосуществуют, и их комбинированное воздействие на зрение может быть разрушительным, если не идентифицировано и не лечится на ранней стадии. В одних только Соединенных Штатах, по оценкам, 7,7 миллиона человек имеют диабетическую ретинопатию, и среди них почти 750 000 имеют DME или PDR. Эта статья обеспечивает углубленный взгляд на патофизиологию, факторы риска, диагностические инструменты и варианты лечения для DME и PDR, подчеркивая, почему всеобъемлющий, командный подход необходим для сохранения зрения и улучшения результатов лечения пациентов.

Что такое диабетический макулярный отек?

Определение и влияние на зрение

Диабетический отек желтого пятна — это накопление внеклеточной жидкости внутри макулы, особенно во внутреннем и внешнем плексиформных слоях сетчатки. Макула, диаметром всего около 5,5 мм, отвечает за острое центральное зрение, необходимое для чтения, распознавания лиц и вождения. При набухании жидкости в этой области нарушается функция фоторецептора, что приводит к размытому или волнистому зрению, искажению цвета и центральным скотомам. Если не лечить, ДМЭ может вызвать постоянное повреждение фоторецептора и необратимую потерю зрения.

Патофизиология: от гипергликемии до отеков

Хроническая гипергликемия инициирует каскад метаболических и клеточных изменений, которые ставят под угрозу внутренний гемато-ретинальный барьер (BRB). Повышенные уровни глюкозы увеличивают поток через полиол и гексосаминовые пути, генерируют расширенные конечные продукты гликирования (AGE) и активируют белковую киназу C (PKC). Эти пути способствуют окислительному стрессу и воспалению, повышая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и другие цитокины (например, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α). VEGF является основным драйвером распада BRB: он ослабляет тесные соединения между капиллярными эндотелиальными клетками сетчатки и увеличивает сосудистую проницаемость, позволяя компонентам плазмы просачиваться в ткань сетчатки. Результирующий макулярный отек часто классифицируется как центро-ингибирующий (CI-DME) или нецентро-ингибирующий в зависимости от местоположения утолщения относительно фовеи.

Факторы риска для развития ДМЭ

Основные факторы риска включают более длительный диабет, плохой гликемический контроль (повышенный HbA1c), гипертонию, дислипидемию (особенно повышенный ЛПНП и триглицериды), хроническую болезнь почек и беременность. Кроме того, наличие более тяжелой диабетической ретинопатии - особенно пролиферативные изменения - сильно увеличивает вероятность развития DME. Например, пациенты с PDR имеют 30-50-процентный параллельный риск DME. Генетическая предрасположенность также играет роль; полиморфизмы в генах, кодирующих VEGF, альдоза-редуктазу и ренин-ангиотензиновую систему были связаны с повышенной восприимчивостью.

Понимание пролиферативной диабетической ретинопатии

Ишемический драйв и неоваскуляризация

PDR представляет собой продвинутую, угрожающую зрению стадию диабетической ретинопатии. В ответ на прогрессирующее закрытие капилляров сетчатки и неперфузии сетчатка становится гипоксической. Эта гипоксия стимулирует массивную регуляцию VEGF и других ангиогенных факторов (например, фактор роста плаценты [PlGF], фактор роста фибробластов-2), вызывая рост новых, аномальных кровеносных сосудов на зрительном диске, в другом месте на сетчатке или на радужной оболочке (рубеоз). Эти неовессели хрупкие, не имеют нормальной поддержки перицитов и склонны к утечке и кровоизлиянию. Получающееся стекловидное кровоизлияние может вызвать внезапные поплавки или потерю зрения. Со временем развивается фиброваскулярная пролиферация, сокращаясь и тяну сетчатку, что может привести к отслоению тяговой сетчатки (TRD) или комбинированному отслоению тяговой региматогенной.

Клиническая стадия PDR

Американская академия офтальмологии классифицирует диабетическую ретинопатию на непролиферативные (NPDR) и пролиферативные стадии. В рамках PDR характеристики высокого риска включают наличие неоваскуляризации диска (NVD) более одной трети площади диска, неоваскуляризации в другом месте (NVE) более половины площади диска или кровоизлияния в стекловидное/преретинальное. Быстрое выявление этих особенностей высокого риска имеет решающее значение, поскольку они предвещают 50% риск тяжелой потери зрения в течение пяти лет без лечения.

Взаимодействие DME и PDR

Общие патофизиологические водители

И DME, и PDR возникают из одной и той же первопричины: хроническая гипергликемия — индуцированный ущерб микрососудам сетчатки. В то время как DME — это в первую очередь воспалительный и экссудативный процесс, приводимый в действие VEGF и цитокинами, которые разрушают BRB, PDR — это ангиогенный ответ на ишемию. Однако пути значительно перекрываются. В глазах с DME часто существует неперфузия капилляров (ишемия), которая одновременно стимулирует производство VEGF, способствуя неоваскуляризации. И наоборот, PDR-ассоциированная ишемия может ухудшить воспалительную среду, усугубляя макулярный отек. Эти условия не являются взаимоисключающими; действительно, присутствие DME в глазу с PDR усложняет визуальный прогноз и усложняет решения о лечении.

Эпидемиология сопутствующих ДМЭ и ПДР

Крупные популяционные исследования, такие как Эпидемиологическое исследование диабетической ретинопатии в Висконсине, показали, что ДМЭ более распространен в глазах с более тяжелой ретинопатией. Среди пациентов с диабетом 1 типа с ПДР частота ДМЭ может превышать 40% в течение десятилетнего периода. При диабете 2 типа сосуществование одинаково высокое, особенно у людей с более длительной продолжительностью заболевания и плохим метаболическим контролем. Это перекрытие означает, что офтальмологи всегда должны оценивать оба состояния во время рутинных обследований.

Приоритетность лечения и проблемы

Когда сосуществуют ДМЭ и ПДР, возникает критический вопрос: какую проблему лечить в первую очередь? Исторически считалось, что панретинальная фотокоагуляция (ПРП) для ПДР усугубляет ДМЭ из-за индуцированного воспаления, но современная анти-VEGF терапия может одновременно решать обе. Анти-VEGF агенты снижают уровни VEGF, тем самым подавляя неоваскуляризацию (приносящую пользу ПДР) и снижая проницаемость сосудов (лечение ДМЭ). Во многих случаях предпочтительнее монотерапия против-VEGF или комбинированный анти-VEGF плюс фокальное / сетчатое лазерное лечение ДМЭ. Однако, если присутствует обширное стекловидное кровоизлияние или ТРД, может потребоваться ранняя витрэктомия. Анатомия каждого пациента, ответ на терапию и системное здоровье должны направлять последовательность лечения.

Факторы риска и патофизиология: более глубокое погружение

Системные вкладчики

Гипергликемия:] Длительность и тяжесть гипергликемии являются самыми сильными изменяемыми факторами риска.Каждое 1%-ное снижение HbA1c снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии на 35-40% (данные DCCT/EDIC).
Гипертония: Повышенное систолическое артериальное давление ускоряет повреждение капилляров сетчатки. UKPDS продемонстрировал 35%-ное снижение прогрессирования DR при жестком контроле артериального давления.
Дислипидемия: Высокий уровень ЛПНП и триглицеридов связан с более жесткими экссудатами и повышенным риском ДМЭ. Было показано, что фенофибрат замедляет прогрессирование ДМЭ независимо от его липидоснижающих эффектов.
Ожирение: Избыток жировой ткани способствует системному воспалению и резистентности к инсулину, ухудшая внутриглазный воспалительный каскад.
Курение: Никотин-индуцированный вазоконстрикция и окислительный стресс могут усугубить ишемическое повреждение, хотя доказательства более надежны для прогрессирования DR, чем специально для DME.

Клеточные механизмы

Помимо VEGF, несколько других медиаторов способствуют распаду BRB и неоваскуляризации. Рецептор для продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE) усиливает воспалительную сигнализацию. Дисрегуляция ренин-ангиотензиновой системы в сетчатке способствует сужению сосудов и фиброзу. Разъединение эндотелиальной оксида азота синтазы уменьшает защитный оксид азота при увеличении супероксида. Эти пути взаимодействуют с VEGF, создавая цикл травмы, воспаления и ангиогенеза. Понимание этой сложности стимулировало исследования в многоцелевой терапии.

Симптомы и диагностическая оценка

Узнать знаки

DME часто представляет коварно. Пациенты могут заметить медленно прогрессирующее размытие, трудности с чтением мелкого шрифта, изменение цветового восприятия или центральное темное пятно (скотома). Поскольку DME может быть бессимптомным на ранних стадиях, особенно когда еще не задействована фовеа, жизненно важны обычные скрининговые обследования глаз. Симптомы PDR могут быть более драматичными: внезапное появление поплавков (часто описываемых как паутина или черные точки), мигающие огни или занавеска в поле зрения от кровоизлияния в стекловидное тело или отслоения сетчатки. Любой из этих симптомов должен немедленно оценить.

Модальности изображения

Расширенное исследование фундуса: Биомикроскопия с щелевой лампой с контактной линзой позволяет стереоскопическую оценку утолщения желтого пятна, кровоизлияний в сетчатку, микроаневризм, жестких экссудатов и признаков неоваскуляризации.
Оптическая когерентная томография (OCT): Эта неинвазивная визуализация обеспечивает поперечное сечение сетчатки с высоким разрешением. OCT количественно определяет центральную макулярную толщину, идентифицирует цистоидные пространства и обнаруживает субретинальную жидкость. OCT необходим для диагностики DME и мониторинга реакции лечения. Современные системы SD-OCT также позволяют визуализировать внешнюю ограничивающую мембрану и эллипсоидную зону, которые являются маркерами целостности фоторецептора.
OCT Angiography (OCTA): OCTA визуализирует сетчаточный и хороидальный сосудистый поток без инъекции красителя. Он может выявить области неперфузии, неоваскуляризации и степень увеличения фовеальной сосудистой зоны. Хотя OCTA менее чувствительна, чем флуоресцеиновая ангиография для обнаружения утечки, она предоставляет подробную структурную информацию.
Ангиография флуоресцеина (FA):] ФА остается золотым стандартом для оценки утечки капилляров и неперфузии. В DME ФА показывает позднефазное объединение красителя в макуле; в ПДР он очерчивает неоваскулярные фронды, области ишемии и позволяет идентифицировать излечимые поражения для лазерной или анти-VEGF терапии.
Широкополосная визуализация: Ультраширокополосная фундусная фотография и ангиография захватывают периферическую сетчатку, где существует большая часть ишемической нагрузки в PDR. Периферическая ишемия коррелирует с тяжестью DME и может направлять целенаправленную лазерную терапию.

Стратегии лечения

Анти-VEGF терапия: подход первой линии

Интравитреальные инъекции против VEGF произвели революцию в управлении как DME, так и PDR. В настоящее время одобренные агенты включают ранибизумаб (Lucentis), афлиберцепт (Eylea) и бевацизумаб (Avastin, используемый вне маркировки). Эти препараты ингибируют VEGF-A, снижая проницаемость сосудов и подавляя неоваскуляризацию. Для центр-вовлекающих DME с потерей зрения, ежемесячные или двухмесячные инъекции являются стандартными изначально, за которыми следует режим лечения и продления. Для PDR, клинический исследовательский сетевой протокол S Диабетической ретинопатии показал, что ранибизумаб не был хуже PRP для предотвращения потери зрения в течение двух лет, с дополнительным преимуществом меньшего количества стекловидных кровоизлияний и меньшего развития DME. Высокодозированные афлиберцепт (8 мг) и фарицимаб (биспецифическое антитело, нацеленное на VEGF-A и ангиопойетин-2) являются более

Лазерная фотокоагуляция

Фокальная/сеточная лазерная фотокоагуляция когда-то была основой для DME. Она работает путем коагуляции протекающих микроаневризм и снижения метаболической потребности внешней сетчатки, тем самым уменьшая стимул VEGF. Однако в настоящее время она в основном зарезервирована для нецентро-вовлекающего DME или в качестве дополнения, когда анти-VEGF терапия недостаточна. PRP остается эффективным для PDR, особенно когда присутствуют обширные ишемии или характеристики высокого риска, а анти-VEGF неосуществим. Лазер имеет преимущество в том, что он является одноразовым или ограниченным сеансом лечения, но он несет риски потери периферического зрения, проблем ночного видения и потенциала осаждения или ухудшения DME в краткосрочной перспективе.

Кортикостероиды

Внутривитреальные кортикостероиды (например, дексаметазоновый имплантат [Ozurdex], флуоцинолоновый ацетонидный имплантат [Iluvien]) обеспечивают альтернативу или дополнение для DME, особенно у пациентов, которые являются анти-VEGF неответчиками или у которых воспаление является доминирующим драйвером. Стероиды уменьшают множественные воспалительные цитокины и стабилизируют BRB. Однако они несут риски повышенного внутриглазного давления (требующего мониторинга и часто терапии глаукомы) и ускоренного образования катаракты. Имплантат флуоцинолона обеспечивает устойчивое высвобождение в течение трех лет и одобрен для хронического DME.

Витрэктомия хирургия

Парс плана витрэктомия показана при осложнениях ПДР, таких как стойкое стекловидное кровоизлияние (после по крайней мере одного месяца наблюдения или анти-VEGF терапии), тяговое отслоение сетчатки, угрожающее макуле, или комбинированное тягово-регматогенное отслоение. Витрэктомия также может принести пользу DME, когда есть значительная витреомакулярная тяга (очевидна на OCT). Во время витрэктомии хирург удаляет стекловидный гель (который действует как каркас для неоваскуляризации) и полоски эпиретинальных мембран. Анти-VEGF может быть введен внутриоперационно для уменьшения интраоперационного кровотечения и остаточной нагрузки VEGF.

Новые методы терапии и исследования

В настоящее время исследуется несколько перспективных направлений. Долгодействующие анти-VEGF составы (например, бролуцизумаб, 8 мг афлиберцепта, фарисимаб) направлены на увеличение интервалов инъекций до трех или четырех месяцев, снижение бремени лечения. Геновая терапия для устойчивого внутриглазного производства белков анти-VEGF находится в клинических испытаниях. Антивоспалительные агенты , нацеленные на интегрины, PKC или систему ренин-ангиотензина, исследуются. Нейропротекторные стратегии направлены на сохранение функции ганглиозных клеток сетчатки независимо от сосудистых изменений. Клеточная терапия стволовых клеток для восстановления сетчатки остается доклинической, но подчеркивает долгосрочную цель восстановления жизнеспособности фоторецепторов при запущен

Роль системного менеджмента

Независимо от того, насколько сложно лечение глаз, долгосрочный контроль диабета и его системных сопутствующих заболеваний имеет важное значение для остановки прогрессирования и предотвращения рецидива. Знаковые испытания DCCT и UKPDS однозначно показали, что интенсивный гликемический контроль снижает заболеваемость и прогрессирование ДР. Современные руководящие принципы Американской диабетической ассоциации рекомендуют целевой показатель HbA1c < 7,0% для большинства взрослых с индивидуализированной релаксацией для людей с запущенными осложнениями или частой гипогликемией.

Контроль артериального давления — в идеале < 130/80 мм рт.ст. — снижает как прогрессирование DR, так и риск DME. Ингибиторы ангиотензинов-преобразующих ферментов или блокаторы рецепторов ангиотензина предпочтительны из-за дополнительных ренопротекторных эффектов. Управление липидами со статинами и/или фенофибратом показало пользу в снижении твердых экссудатов и прогрессии DME. Модификации образа жизни, включая средиземноморскую диету, регулярную физическую активность и прекращение курения, еще больше снижают системное воспаление и улучшают метаболические профили.

Мультидисциплинарная модель лечения — интеграция эндокринолога, поставщика первичной медицинской помощи, нефролога и диетолога вместе с офтальмологом — имеет решающее значение. Пациенты с одновременным ДМЭ и ПДР часто имеют значительное системное бремя заболеваний, и координация управления может предотвратить госпитализацию и улучшить качество жизни.

Профилактический скрининг и обучение пациентов

Американская академия офтальмологии рекомендует, чтобы взрослые с диабетом 1 типа имели первоначальное расширенное обследование глаз в течение пяти лет после постановки диагноза, а те, у кого диабет 2 типа на момент постановки диагноза. Ежегодное наблюдение является стандартным, но более частые обследования (каждые 3-6 месяцев) необходимы, когда ретинопатия умеренная или хуже, или когда присутствует DME / PDR. Телеофтальмология и искусственный интеллект - с помощью оценки фотографий глазного дна расширяют доступ к скринингу в недостаточно обслуживаемых группах населения.

Обучение пациентов должно выходить за рамки симптомов зрения. Люди с диабетом должны понимать, что ДМЭ и ПДР могут прогрессировать молча, что даже мягкое размытие требует расследования, и что строгое соблюдение лекарств, диеты и графиков наблюдения является самой мощной защитой от слепоты. Группы поддержки и службы низкого зрения могут помочь тем, кто уже испытал значительную потерю зрения, адаптироваться и поддерживать независимость.

Заключение

Диабетический макулярный отек и пролиферативная диабетическая ретинопатия - это два лица одной и той же диабетической болезни глаз, каждая из которых способна вызывать глубокую зрительную инвалидность. Их частое сосуществование требует комплексного диагностического подхода и плана лечения, который учитывает как утечку сосудов, так и неоваскуляризацию, вызванную ишемией. Анти-VEGF терапия стала краеугольным камнем, который может одновременно решать обе проблемы, в то время как лазер, кортикостероиды и витрэктомия сохраняют важные роли в конкретных клинических условиях. В конечном счете, наиболее эффективной стратегией является профилактика посредством строгого системного метаболического контроля. Раннее выявление, расширение возможностей пациентов и сотрудничество по медицинским специальностям предлагают наилучшие шансы сохранить зрение и улучшить долгосрочные результаты для миллионов людей, пострадавших от этих угрожающих зрению осложнений диабета.