Table of Contents

Эффективное управление диабетом 2 типа часто требует поэтапной эскалации фармакотерапии, когда меры образа жизни и монотерапия не достигают гликемических целей. Одной из таких передовых стратегий является тройная терапия, которая объединяет три различных класса пероральных и инъекционных агентов для устранения множественных патофизиологических дефектов, лежащих в основе гипергликемии. Понимание компонентов и обоснование тройной терапии вооружает клиницистов и студентов знаниями для оптимизации результатов лечения пациентов при минимизации рисков. Эта статья предоставляет всеобъемлющий обзор тройной терапии в управлении диабетом, включая ее основные компоненты, клинические данные, соображения выбора пациентов и будущие направления.

Что такое тройная терапия?

Тройная терапия при лечении диабета относится к одновременному использованию трех препаратов, снижающих уровень глюкозы, из разных классов лекарств. Обычно она зарезервирована для пациентов, которые не достигли адекватного гликемического контроля при двойной терапии, как определено уровнями гемоглобина A1c (HbA1c), остающимися выше целевого, несмотря на оптимальное дозирование и приверженность. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) рекомендуют пациентоцентрированный подход с тройной терапией, рассматриваемой после отказа метформина плюс один дополнительный агент, или в качестве начальной комбинированной терапии у отдельных лиц с заметно повышенным HbA1c (например, ≥9,0%).

Обоснование для тройной терапии

Обоснование тройной терапии заключается в гетерогенной природе диабета 2 типа. Гипергликемия возникает в результате множественных механизмов: нарушения секреции инсулина, увеличения выработки глюкозы в печени, периферической резистентности к инсулину, дефицита или резистентности к инкретину и чрезмерной реабсорбции глюкозы в почках. Один агент не может исправить все эти аномалии. Тройная терапия направлена на одновременное нацеливание на различные пути, тройная терапия направлена на получение аддитивного или синергетического воздействия на гликемический контроль, часто с более низким риском гипогликемии, чем схемы на основе инсулина, и с дополнительными преимуществами, такими как потеря веса и защита сердечно-сосудистой системы.

Когда показана тройная терапия?

Тройная терапия показана для пациентов с диабетом 2 типа, у которых неадекватный гликемический контроль при двойной пероральной терапии через 3-6 месяцев. Она также может быть рассмотрена ранее у пациентов с высоким исходным уровнем HbA1c (например, >9,0%) или у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническим заболеванием почек или ожирением, где конкретные классы лекарств (ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов GLP-1) предлагают органозащитные эффекты. Клинические рекомендации от ADA рекомендуют испытание тройной терапии перед продвижением к инъекционному инсулину, особенно у пациентов, которые предпочитают откладывать начало инсулина.

Основные компоненты тройной терапии

Три наиболее часто используемых класса в современной тройной терапии являются метформин, ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2) и глюкагоноподобные агонисты рецепторов пептида-1 (GLP-1). Каждый класс вносит свой вклад в уникальный механизм действия и предлагает различные профили безопасности и эффективности.

Метформин

Метформин остается краеугольным камнем начальной фармакотерапии диабета 2 типа. Он в первую очередь действует путем подавления печеночного глюконеогенеза, тем самым снижая выход глюкозы в печень. Кроме того, он улучшает периферическую чувствительность к инсулину и скромно усиливает поглощение глюкозы в скелетных мышцах. Метформин является нейтральным по весу и связан с низким риском гипогликемии. Общие желудочно-кишечные побочные эффекты могут быть смягчены с помощью постепенной титрования дозы и препаратов с расширенным высвобождением. Метформин обычно хорошо переносится и имеет длинный послужной список безопасности, хотя он противопоказан пациентам с прогрессирующим нарушением функции почек (eGFR <30 мл / мин/1,73 м2) из-за риска развития лактоацидоза. В тройных схемах терапии метформин обычно поддерживается в качестве фонового агента, в то время как другие препараты добавляются.

Ингибиторы SGLT2

Ингибиторы SGLT2 (например, эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин) снижают гипергликемию, блокируя реабсорбцию глюкозы в проксимальной почечной канальце, тем самым увеличивая выведение глюкозы из мочи. Этот инсулиннезависимый механизм приводит к умеренному снижению HbA1c (0,5-1,0%), потере веса (2-4 кг) и небольшому снижению артериального давления. Важно отметить, что крупные испытания сердечно-сосудистых исходов (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) продемонстрировали, что ингибиторы SGLT2 снижают риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также медленное прогрессирование хронической болезни почек. Класс несет риск генитальных микотических инфекций, редких случаев эвгликемического диабетического кетоацидоза и, с некоторыми агентами, повышенный риск ампутаций нижних конечностей. ингибиторы SGLT2 являются отличным дополнением к

GLP-1 рецепторы агонистов

Агонисты рецепторов GLP-1 (например, лираглутид, семаглутид, дулаглутид) имитируют действие эндогенного гормона инкретина GLP-1. Они стимулируют глюкозозависимое выделение инсулина, подавляют ненадлежащим образом повышенное высвобождение глюкагона, медленное опорожнение желудка и способствуют сытости посредством центрального подавления аппетита. Эти эффекты приводят к существенному снижению HbA1c (1,0-2,0%), значительной потере веса (3-8 кг) и низкому риску гипогликемии. Знаковые испытания (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND) показали, что агонисты рецепторов GLP-1 снижают риск MACE и смертности от всех причин у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким риском. Они также придают почечную пользу, в первую очередь, за счет снижения альбуминурии. Общие побочные эффекты включают транзиторную тошноту, рвоту и диарею, которые теперь предпочтительнее агонистов рецепторов GLP-1 в качестве дополнительной терапии во многих

Зачем комбинировать метформин, ингибитор SGLT2 и агонист рецептора GLP-1?

Сочетание этих трех классов препаратов особенно привлекательно, поскольку их механизмы дополняют друг друга и синергетичны, одновременно устраняя множественные основные дефекты диабета 2 типа.

Дополнительные механизмы

  • Метформин снижает выработку глюкозы в печени и улучшает чувствительность к инсулину.
  • Ингибитор SGLT2 увеличивает выведение глюкозы из мочи независимо от инсулина.
  • Агонист рецептора GLP-1 усиливает секрецию инсулина и подавляет глюкагон глюкозозависимой манерой, а также улучшает сытость и задерживает поглощение питательных веществ.

Этот тройной штурм гипергликемии нацелен на печень, почки, поджелудочную железу и желудочно-кишечный тракт, обеспечивая надежное снижение HbA1c, часто сопоставимое с тем, что достигается с помощью инсулинотерапии, но с меньшим увеличением веса (на самом деле, потеря веса является распространенным явлением) и значительно более низким риском гипогликемии.

Преимущества добавок помимо глюкозы

Помимо гликемического контроля, комбинация предлагает дополнительные преимущества для массы тела, артериального давления и сердечно-сосудистых исходов. ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов GLP-1 способствуют потере веса, а их эффекты являются аддитивными. ингибиторы SGLT2 скромно снижают систолическое артериальное давление, в то время как агонисты рецепторов GLP-1 имеют нейтральный и слегка полезный эффект. Самое главное, пациенты с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек получают существенное снижение риска от комбинированного использования ингибитора SGLT2 и агониста рецептора GLP-1. Недавние испытания (например, EMPA-KIDNEY, FLOW) еще больше укрепили роль этих классов в защите почек, что делает тройную терапию идеальным вариантом для пациентов с высоким риском.

Клинические доказательства и результаты

Растущее количество доказательств подтверждает эффективность и безопасность тройной терапии метформином, ингибитором SGLT2 и агонистом рецепторов GLP-1. Хотя большие рандомизированные контролируемые испытания, специально сравнивающие тройную терапию с двойной терапией или инсулином, ограничены, несколько исследований и мета-анализов дают ценную информацию.

Гликемический контроль

Наблюдательные исследования и послесходный анализ исследований сердечно-сосудистых исходов показывают, что добавление ингибитора SGLT2 к метформину и агониста рецептора GLP-1 (или наоборот) приводит к дополнительному снижению HbA1c примерно на 0,4-0,6%. Метаанализ, проведенный Maruthur et al. (2020) , показал, что комбинированная терапия метформином, ингибитором SGLT2 и агонистом рецептора GLP-1 достигла среднего HbA1c между 6,5% и 7,0% у многих пациентов с низким уровнем гипогликемии. Эта степень гликемического контроля сопоставима с базальной инсулиновой терапией, но без связанного с ней увеличения веса и с более низким риском ночной гипогликемии.

Сердечно-сосудистые и почечные преимущества

Кардиоренальные преимущества ингибиторов SGLT2 и агонистов рецепторов GLP-1 были задокументированы в отдельных исследованиях исхода. В отсутствие специального исследования с тройной терапией экстраполяция из доказательств двойной терапии является убедительной. Например, в исследовании DURATION-8 эксенатид один раз в неделю плюс дапаглифлозин (оба добавлены к метформину) вызывал большее снижение HbA1c, массы тела и систолического артериального давления по сравнению с любым агентом. Аналогичные результаты были представлены для семаглутида плюс эмпаглифлозин. Стандарты лечения ADA теперь рекомендуют, чтобы у пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, ингибитор SGLT2 и агонист рецептора GLP-1 должны рассматриваться для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от HbA1c.

Сравнение с интенсификацией инсулина

Тройная терапия этими неинсулиновыми агентами предлагает жизнеспособную альтернативу интенсивным схемам инсулина. В исследовании AWARD-10 добавление дулаглутида пациентам на метформин и сульфонилмочевину (или ингибитор SGLT2) было эффективным, но более современные исследования показывают, что тройная терапия метформином-SGLT2-GLP-1 может отсрочить потребность в инсулине на 2-4 года. Для пациентов, которые резистентны к инсулину или имеют значительное ожирение, преимущество потери веса этой тройной комбинации часто делает ее предпочтительной для инсулинотерапии.

Соображения по выбору пациента

Не каждый пациент с диабетом 2 типа является идеальным кандидатом для тройной терапии.Клиницисты должны индивидуализировать решения о лечении на основе сопутствующих заболеваний, образа жизни, стоимости и предпочтений пациента.

Коморбидность и защита органов

Тройная терапия особенно полезна для пациентов с:

  • Созданное сердечно-сосудистое заболевание: И ингибиторы SGLT2, и агонисты рецепторов GLP-1 снижают MACE, при этом наибольшую пользу они получают при использовании обоих.
  • Хроническое заболевание почек:Ингибиторы SGLT2 замедляют снижение EGFR. Агонисты рецепторов GLP-1 снижают альбуминурию.
  • Ожирение: Оба класса способствуют потере веса.
  • Высокий риск гипогликемии:Сочетание имеет очень низкий риск развития внутренней гипогликемии (если не использовать сульфонилмочевину или инсулин).

    • Противопоказания и медикаментозные меры предосторожности

    Противопоказания включают:

    • Метформин: eGFR <30 mL/min/1.73 m², acute metabolic acidosis, severe hepatic impairment.
    • SGLT2 ингибиторы:СДГТ2 (не помеченный риск), история диабетического кетоацидоза, рецидивирующих половых инфекций, хирургического вмешательства или длительного голодания.
    • Агонисты рецепторов GLP-1: Личная или семейная история медуллярной карциномы щитовидной железы, множественной эндокринной неоплазии типа 2, тяжёлого гастропареза.
      • Клиницисты также должны знать о необходимости корректировать диуретические дозы при запуске ингибиторов SGLT2, чтобы избежать истощения объёма, и предупреждать пациентов о желудочно-кишечных

      Стоимость, страхование и соблюдение

      Тройная терапия может быть дорогостоящей, особенно для новых агентов. Во многих системах здравоохранения требуется предварительное разрешение на страхование. Появляются комбинации фиксированных доз (например, метформин / эмпаглифлозин, семаглутид / дапаглифлозин) и могут улучшить приверженность, уменьшая нагрузку на таблетки. Обучение пациентов технике инъекции (для агонистов рецепторов GLP-1) и мониторинг побочных эффектов имеет важное значение для долгосрочного присоединения.

      Управление неблагоприятными эффектами и мониторинг

      Тройная терапия, как правило, хорошо переносится, но побочные эффекты действительно возникают и требуют проактивного управления.

      Общие побочные эффекты

      • Гастроинтестин: Тошнота, рвота, диарея (в первую очередь из-за агонистов рецепторов GLP-1). Титратные дозы медленно и принимать с пищей. Метформин может вызывать подобные симптомы; переход на состав с расширенным высвобождением помогает.
      • Гениторинг: Повышенная частота генитальных микотических инфекций с ингибиторами SGLT2. Советует хорошую гигиену и быстрое лечение; рецидивирующие случаи могут потребовать местных или пероральных противогрибковых средств.
      • Исчерпание объема: Ингибиторы SGLT2 могут вызывать ортостатическую гипотензию, особенно у пожилых людей или у тех, кто принимает диуретики. Мониторинг артериального давления и корректировка сопутствующих препаратов.

      Риск гипогликемии

      Тройная терапия метформином, ингибитором SGLT2 и агонистом рецептора GLP-1 имеет низкий внутренний риск гипогликемии, поскольку ни один из этих препаратов не стимулирует секрецию инсулина при низких уровнях глюкозы (агонисты GLP-1 зависят от глюкозы). Однако, если использовать вместе с сульфонилмочевиной или инсулином, риск увеличивается. Стандартной практикой является снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина при добавлении ингибитора SGLT2 или агониста GLP-1 для предотвращения гипогликемии.

      Лабораторный мониторинг

      Пациенты, принимающие тройную терапию, должны иметь функцию почек (eGFR, креатинин сыворотки) и электролиты, проверенные через 2-4 недели после начала применения ингибитора SGLT2, особенно у лиц, подверженных риску острого повреждения почек. HbA1c следует измерять каждые 3-6 месяцев. Мониторинг кетонов не рекомендуется регулярно, но пациентам следует информировать о симптомах эвгликемического диабетического кетоацидоза (тошнота, рвота, недомогание) и рекомендовать остановить ингибитор SGLT2 во время острого заболевания или длительного голодания.

      Будущие направления в тройной терапии

      Пейзаж фармакотерапии диабета продолжает развиваться. На горизонте находятся несколько перспективных разработок:

      Фиксированные дозы и однократные инъекции

      Комбинированные таблетки, содержащие метформин и ингибитор SGLT2, уже доступны (например, Synjardy, Xigduo). Более новые инъекционные комбинации, такие как ингибитор GLP-1 / SGLT2 с фиксированной дозой (например, комбинация семаглутида / дапаглифлозина), находятся в клинической разработке. Эти упрощают дозирование и могут улучшить приверженность.

      Новые агенты с несколькими целями

      Двойные агонисты рецепторов GLP-1/GIP (например, тирзепатид) показали еще большее снижение HbA1c и веса, чем только агонисты GLP-1. Сочетание тирзепатида с ингибитором SGLT2 может стать новым стандартом для тройной терапии, возможно, заменив потребность в метформине у некоторых пациентов. Клинические испытания продолжаются.

      Расширение показателей помимо диабета

      Ингибиторы SGLT2 и агонисты GLP-1 в настоящее время одобрены для сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса и хроническим заболеванием почек даже у пациентов без диабета. Это расширяет популяцию, которая может извлечь выгоду из тройной терапии, и будущие исследования могут оценить ее использование при преддиабете или метаболическом синдроме.

      Резюме

      Тройная терапия с использованием метформина, ингибитора SGLT2 и агониста рецептора GLP-1 представляет собой мощную, ориентированную на рекомендации стратегию лечения диабета 2 типа. Она нацелена на печеночные, почечные, панкреатические и желудочно-кишечные пути дисрегуляции глюкозы, предлагая надежный гликемический контроль с потерей веса, минимальной гипогликемией и доказанной защитой сердечно-сосудистой системы. Клиницисты должны рассмотреть этот режим у пациентов, которые не проходят двойную терапию, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек или ожирение. Индивидуализация, основанная на характеристиках пациента, переносимости, стоимости и предпочтениях, по мере появления новых комбинаций фиксированных доз и двойных агонистов, тройная терапия станет еще более удобной и эффективной, что еще больше улучшит результаты для людей, живущих с диабетом.