Фармакокинетика Афрецзы

Афреза (инсулин человеческий) ингаляционный порошок представляет собой быстродействующий инсулин, доставляемый непосредственно в легочные альвеолы через небольшой ингалятор с дыхательной системой. В отличие от подкожных инсулинов, которые должны поглощаться из межпозвоночного пространства, Афреза быстро проходит через альвеолярно-капиллярную мембрану. Этот уникальный путь введения дает фармакокинетический профиль, который близко имитирует естественную секрецию инсулина первой фазы, наблюдаемую у здоровых людей после приема углеводов. Вдыхаемые частицы представляют собой сухие порошковые липосомы, содержащие рекомбинантный человеческий инсулин, сконструированные для высвобождения гормона почти мгновенно при достижении влажной среды глубокого легкого.

Ключевые фармакокинетические параметры Афрецзы определяются её быстрым всасыванием, коротким временем до пиковой концентрации (]T, максимальной, короткой продолжительностью действия., максимальной продолжительностью действия. После однократного вдыхания инсулин появляется в кровотоке в течение 10—15 минут. Пик концентрации инсулина в сыворотке крови достигается примерно через 53 минуты (диапазон 12—180 минут), а эффект снижается до исходного уровня примерно на 2,5—3 часа. Этот профиль резко контрастирует с подкожными аналогами быстрого действия, такими как инсулин лиспро или инсулин аспарт, которые обычно имеют наступление 15—30 минут, пик — через 1—2 часа, а продолжительность — через 3—5 часов. Для Афрецзы площадь под кривой концентрации инсулина-времени (AUC) изменяется линейно с ингаляционной дозой в клинически релевантном диапазоне (4—48 единиц), что указывает на предсказуемое системное воздействие.

Поглощение и биодоступность

Легочная абсорбция Afrezza быстрая из-за очень большой площади поверхности альвеол, тонкости альвеолярно-капиллярной мембраны и богатого кровоснабжения легкого. Абсолютная биодоступность Afrezza составляет примерно 27% относительно эквивалентной дозы подкожного введения обычного инсулина. Однако на это значение может влиять скорость вдоха пациента. Ингалятор предназначен для доставки последовательной дозы, когда пользователь делает сильный, глубокий вдох. В клинических испытаниях пик скорости вдоха (PIF) 40-60 л/мин. В то время как более медленные или слабые ингаляции снижают скорость и степень абсорбции. Производители поэтому инструктируют пациентов выполнять полный выдох, запечатывать губы вокруг мундштука и вдыхать как можно быстрее и глубже, а затем 5-секундный задержка дыхания.

Потребление пищи непосредственно перед или после ингаляции, по-видимому, не значительно изменяет общее поглощение Афрецзы, но время ингаляции в отношении приема пищи имеет решающее значение для гликемической эффективности. Поскольку начало действия быстрее, чем у инъекционных прандиальных инсулинов, пациенты должны вдыхать Афрецзу в начале еды - или даже до пяти минут после начала приема пищи - а не за 15-30 минут до, как рекомендуется для некоторых старых регулярных инсулинов. Это удобство помогает уменьшить беспокойство перед едой и упрощает планирование времени приема пищи.

Распределение

Попадая в кровоток, Афреза распределяется идентично эндогенному инсулину. Он широко распространен по всей внеклеточной жидкости, с объемом распределения примерно 0,2—0,4 л/кг. Около 20—30% циркулирующего инсулина связывается с белками плазмы, в первую очередь альбумином. Само легкое не действует как значительное депо; любой не всасываемый инсулин очищается легочными макрофагами или слизистым транспортом и впоследствии деградирует или проглатывается. Быстрый клиренс из легочного отделения гарантирует, что инсулиновый эффект приводится полностью в действие циркулирующим препаратом, а не длительным коллекторным эффектом.

Метаболизм и ликвидация

Афреза метаболизируется теми же ферментативными путями, которые разлагают эндогенный инсулин. У людей основным местом катаболиза инсулина является печень, где гормон расщепляется ферментом, разрушающим инсулин (IDE), а затем выводится в желчь. Почки также играют важную роль, фильтруя свободный инсулин в клубочке и поглощая и деградируя большую его часть в проксимальных трубчатых клетках. Общий клиренс подкожного обычного инсулина примерно 600-800 мл / мин. Конечный период полувыведения составляет около 1,2 часа - существенно короче, чем период полувыведения подкожных инсулинов быстрого действия (3-5 часов). Этот короткий период полувыведения является прямым следствием быстрого всасывания в сочетании с эффективным системным клиренсом, и он лежит в основе короткого фармакодинамического эффекта препарата.

Поскольку Афреза является белком, он не подвержен взаимодействиям препарата с лекарственными средствами на основе цитохрома P450. Однако любое состояние, которое изменяет печеночный или почечный кровоток, такое как прогрессирующий цирроз или терминальная стадия почечной болезни, теоретически может повлиять на клиренс инсулина, хотя в этих популяциях не проводилось никаких специальных исследований. У пациентов с тяжелыми нарушениями почек осторожность оправдана, потому что снижение метаболического клиренса может продлить продолжительность действия Афрезы по снижению уровня глюкозы, потенциально увеличивая риск гипогликемии в позднем после еды.

Влияние на уровень глюкозы в крови

Отличительная фармакокинетика Афреззы напрямую транслируется в уникальный фармакодинамический профиль: быстрое начало действия по снижению глюкозы, выраженный пиковый эффект, который совпадает с экскурсией по постпрандиальной глюкозе, и быстрое возвращение к почти базовой активности в течение 2-3 часов. Эта картина позволяет Афреззе специально нацеливаться на всплеск глюкозы, который происходит через 30-90 минут после еды, известный как постпрандиальная гипергликемия. Клинические исследования последовательно продемонстрировали, что Афрезза уменьшает 2-часовые постпрандиальные экскурсии глюкозы на 2,5-5,5 ммоль / л (45-100 мг / дл) , в зависимости от дозы и содержания углеводов в пище.

Постпрандиальный контроль глюкозы

Наиболее важным клиническим воздействием быстрого действия Афрецзы является ее способность притуплять пик глюкозы после еды. В исследовании, опубликованном в Diabetes Care (2015), пациенты с диабетом 1 типа, которые использовали Афрецзу с едой, достигли среднего 2-часового постпрандиального уровня глюкозы 8,0 ммоль/л (144 мг/дл) по сравнению с 9,7 ммоль/л (174 мг/дл) для пациентов, использующих подкожный инсулин в качестве аспарты. Снижение экскурсии глюкозы было наиболее выраженным в течение первых двух часов после ингаляции, после чего обе группы сходились. Аналогичные преимущества наблюдались при диабете 2 типа, где Афрецца добавлял к базальному инсулину значительно снижал голодание и постпрандиальную глюкозу без увеличения набора веса.

Риск гипогликемии и сроки

Одним из основных преимуществ Афрецзы является его низкий риск межъединенной гипогликемии. Поскольку активность инсулина возвращается к исходному уровню в течение 3 часов, существует небольшой остаточный эффект, вызывающий поздний приступ гипогликемии. В том же исследовании Лечение диабета частота ночной гипогликемии была значительно ниже при Афрецзе (2,1 события на пациент-год), чем при инсулине аспарт (5,3 события на пациент-год). Однако Ранняя постпрандиальная гипогликемия — в течение первых 2 часов после еды — может возникнуть, если доза слишком высока по отношению к содержанию углеводов в пище или если пациент задерживает прием пищи после вдоха. Поскольку эффект Афрецзы достигает пика около 53 минут, несоответствие между действием инсулина и поглощением углеводов может привести к быстрому падению глюкозы. Поэтому необходимо тщательное подсчет углеводов и коррекция дозы.

Пациенты, которые используют интенсивную инсулинотерапию с несколькими ежедневными инъекциями (MDI) или инсулиновыми помпами, часто борются с поздней гипогликемией из-за «хвоста» базальных или быстродействующих аналогов. Короткая продолжительность Афрецца полностью обходит эту проблему, что делает ее особенно привлекательным вариантом для людей с непредсказуемыми графиками приема пищи, тех, кто занимается постпрандиальной физической нагрузкой, или тех, кто имеет рецидивирующую гипогликемию в конце после еды. Клинические рекомендации Американской диабетической ассоциации теперь признают ингаляционный инсулин в качестве жизнеспособной альтернативы для охвата едой, особенно у пациентов, которые предпочитают вариант без игл или которые испытывают связанную с инъекцией липогипертрофию.

Сравнительная эффективность с другими прандиальными инсулинами

В ходе испытаний «голова к голове» сравнивали Афрецзу с инсулином лиспром, аспартом и обычным человеческим инсулином. При диабете 1 типа Афрецца обеспечивал сопоставимый общий гликемический контроль (измеренный снижением HbA1c) с подкожными аналогами быстрого действия с небольшим, но статистически значимым увеличением глюкозы натощак (около 0,3-0,5 ммоль / л), что может быть связано с отсутствием базального остаточного эффекта. Однако, учитывая, что Афрецза предназначен только для прандиального покрытия, пациенты всегда должны использовать фоновый базальный инсулин. При диабете 2 типа, где может все еще присутствовать эндогенная секреция инсулина, только Афрецца - или в сочетании с пероральными агентами - было показано, что снижение HbA1c на 0,4-0,8% в течение 24 недель, аналогично изменениям, наблюдаемым при приеме пищи подкожным инсулином.

Стоит отметить, что фармакокинетическая изменчивость Афреззы несколько выше, чем у подкожных инсулинов, в первую очередь из-за различий в функции легких, ПИФ и схемах осаждения от дозы к дозе.Тем не менее, коэффициент вариации для эффекта снижения глюкозы Афреззы (измеряется скоростью инфузии глюкозы в исследованиях эвгликемических зажимов) составляет примерно 30-40%, что сопоставимо с изменчивостью, наблюдаемой с подкожными аналогами инсулина в реальных условиях.

Клинические соображения для оптимального использования

Чтобы максимизировать преимущества Afrezza и минимизировать риски, медицинские работники должны тщательно выбирать пациентов, предоставлять подробные инструкции по технике ингаляции и обеспечивать соответствующий мониторинг.

Выбор пациента и противопоказания

Афреза противопоказана пациентам с хроническим заболеванием легких, таким как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма или легочный фиброз, из-за повышенного риска бронхоспазма. Спирометрия (ФЕВ1) должна проводиться до начала, после 6 месяцев терапии и ежегодно после этого. Если у пациента ФЕВ1 снижается на ≥20% относительно исходного уровня, Афреза также должна быть прекращена. Курильщики и недавние беженцы (в течение последних 6 месяцев) также исключены, поскольку курение изменяет проницаемость легких и всасывание инсулина непредсказуемо. Для пациентов с хорошо контролируемой астмой, которые не используют ингаляционные кортикостероиды, Афреза не рекомендуется. Беременные женщины с диабетом не были включены в основные испытания, поэтому препарат классифицируется как категория беременности С; использовать только при явной необходимости.

Идеальными кандидатами на Афрецзу являются некурящие взрослые с диабетом 1 или 2 типа, которые имеют нормальную функцию легких и ищут альтернативу без игл. Препарат особенно полезен для людей, которые испытывают беспокойство по поводу инъекций, тех, у кого есть липодитрофия, которая мешает вращению места инъекции, и тех, у кого неустойчивая ежедневная рутина, которая затрудняет предварительное время приема инсулина. Дети в возрасте до 18 лет не изучались, и Афрецца не одобрен для использования в педиатрии.

Техника вдоха и титрование дозы

Правильная техника ингаляции, возможно, является наиболее важным фактором для последовательной фармакокинетики. Пациентам следует проинструктировать: (1) полностью выдохнуть из ингалятора; (2) поместить мундштук в рот и плотно запечатать губы; (3) сильно и глубоко вдохнуть; (4) задержать дыхание на 5 секунд; и (5) выдох от ингалятора. Устройство выделяет один картридж на дозу, и каждый картридж содержит 4, 8 или 12 единиц инсулина. Доза подбирается путем введения соответствующего картриджа. Дозировка должна быть титрована на основе самоконтроля глюкозы, с начальной дозой 4 единицы для пациентов с диабетом 1 типа или 4-8 единиц для диабета 2 типа, скорректированная для достижения целевых 2-часовых постпрандиальных уровней.

Поскольку Афреза менее эффективен, чем подкожный инсулин на единице-единицной основе (биодоступность ~ 27%), маркированные «единицы» относятся к количеству препарата, которое дает приблизительную фармакодинамическую эквивалентность 1 единице подкожного инсулина. На практике многим пациентам требуется немного более высокая ингаляционная доза, чем их предыдущая подкожная прандиальная доза. Алгоритм преобразования, предложенный производителем: для тех, кто находится на инъекционном инсулине быстрого действия, начните с того же количества единиц Афрезы; для тех, кто находится на обычном инсулине, уменьшите дозу на 20%. Частое наблюдение каждые 2-3 дня во время начальной титрования рекомендуется для точной настройки дозы и для обучения распознаванию ранней постпрандиальной гипогликемии.

Мониторинг и неблагоприятные эффекты

Самоконтроль уровня глюкозы в крови (SMBG) необходим, особенно в течение начальных недель и после корректировки дозы. Пациенты должны проверять уровень глюкозы непосредственно перед едой, через 2 часа после еды и перед сном. Наиболее распространенным неблагоприятным эффектом является кашель (возникающий у 15-25% пациентов, обычно мягкий и преходящий). Другие легочные события включают боль в горле и дисфорию (неприятный вкус). Серьезные, но редкие неблагоприятные явления включают острый бронхоспазм и снижение легочной функции. Согласно рекомендациям FDA, базовое измерение FEV1 должно быть документально подтверждено, а тестирование функции легких должно повторяться через 6 месяцев и ежегодно. Если FEV1 снижается на ≥20%, препарат должен быть прекращен.

Следует отметить, что быстрое действие Афрецзы означает, что гипогликемия может возникать очень быстро после еды, если доза чрезмерна. Пациенты должны поддерживать быстродействующие источники глюкозы (например, таблетки глюкозы, сок) легко доступны, и они должны быть проинформированы о симптомах и лечении гипогликемии. Поскольку окно действия короткое, повторное лечение гипогликемии может быть ненужным, если источник глюкозы обеспечивает устойчивую контррегуляцию; тем не менее, разумно повторно проверить глюкозу через 15 минут.

Заключение

Уникальный фармакокинетический профиль Афреззы - быстрое всасывание легких, короткое время до пиковой концентрации и короткая 2-3-часовая продолжительность действия - предлагает новый инструмент для управления постпрандиальной гипергликемией при диабете. Близко имитируя естественное высвобождение инсулина первой фазы, Афрезза может эффективно снижать экскурсии глюкозы после еды, одновременно снижая риск поздней гипогликемии. Однако его использование требует тщательного отбора пациентов (исключая пациентов с заболеваниями легких или историей курения), безупречной техники ингаляции и строгого мониторинга глюкозы, чтобы избежать ранней гипогликемии после еды. При правильном использовании Афрезза обеспечивает ценный вариант без иглы для диабета 1 и 2 типа, улучшая удовлетворенность пациентов и приверженность к прандиальной инсулиновой терапии. Будущие исследования могут дополнительно прояснить его роль в специальных популяциях и долгосрочной безопасности доставки легочного инсулина.

Для дальнейшего чтения см. : ФДА предписывающая информация для Afrezza ; Клиническое исследование, сравнивающее Afrezza с инсулином аспартом (Diabetes Care, 2015) ; и Фармакокинетический профиль Afrezza у здоровых добровольцев (J Clin Pharmacol, 2015).