Table of Contents

Растущее бремя диабетических микрососудистых осложнений

Сахарный диабет в настоящее время поражает более 537 миллионов взрослых во всем мире, число, по прогнозам, возрастет до 783 миллионов к 2045 году. Среди наиболее разрушительных последствий хронической гипергликемии являются микрососудистые осложнения, которые постепенно повреждают мелкие кровеносные сосуды в глазах, почках и периферических нервах. Диабетическая ретинопатия остается ведущей причиной предотвратимой слепоты у взрослых трудоспособного возраста, затрагивая примерно одного из трех человек с диабетом. Диабетическая нефропатия развивается у 20-40% пациентов и выступает в качестве единственной наиболее распространенной причины терминальной стадии заболевания почек, требующей диализа или трансплантации. Диабетическая периферическая нейропатия, которая проявляется как боль, онемение и в конечном итоге изъязвление, поражает до половины людей после десяти или более лет болезни и является основным фактором нетравматических ампутаций нижних конечностей.

Эти осложнения имеют конвергентную патофизиологию: устойчивая гипергликемия активирует поток полиольных путей, увеличивает образование конечных продуктов гликирования и усиливает окислительный стресс. Эти метаболические нарушения повреждают эндотелиальные клетки, способствуют потере перицитов, утолщают мембраны подвала и вызывают аберрантный ангиогенез. Рутинные методы скрининга, такие как фундоскопическое исследование, соотношение альбумина к креатинину в моче и исследования нервной проводимости, могут обнаруживать установленные заболевания, но часто пропускают ранние, потенциально обратимые стадии. Этот разрыв мотивировал интенсивный поиск циркулирующих биомаркеров, которые могли бы сигнализировать о зарождающемся микрососудистом повреждении, причем ангиопоэтин-2 в сыворотке крови становится одним из наиболее интенсивно изучаемых кандидатов.

Анатомия сигнальной оси Ангиопойетин-Тие

Молекулярная механика стабилизации и дестабилизации сосудов

Семейство ангиопойетинов включает факторы роста, которые связываются с рецепторами Tie2, экспрессируемыми преимущественно на эндотелиальных клетках. Ангиопойетин-1 функционирует как конститутивный агонист, способствуя фосфорилированию рецепторов и передаче сигналов вниз по течению, что поддерживает выживание эндотелия, целостность переходов и рекрутирование перицитов. Этот тонизирующий сигнал поддерживает сосудистое смирение и предотвращает утечку в физиологических условиях. Ангиопойетин-2, напротив, действует в первую очередь как контекстно-зависимый антагонист. Он конкурирует с ангиопойетином-1 за связывание Tie2, но обычно не индуцирует активацию надежных рецепторов, тем самым блокируя стабилизирующий сигнал и делая сосуды пластичными и реагирующими на ангиогенные стимулы.

При наличии фактора роста эндотелия сосудов ангиопоэтин-2 облегчает миграцию, пролиферацию и прорастание эндотелиальных клеток, позволяя формировать новые капиллярные образования.Отсутствующий фактор роста эндотелия сосудов ангиопоэтин-2 способствует регрессии сосудов и апоптозу эндотелиальных клеток.Этот двойной поведенческий репертуар делает ангиопоэтин-2 критическим привратником сосудистого ремоделирования в развитии, заживлении ран и заболевании.В диабетической среде баланс между ангиопоэтином-1 и ангиопоэтином-2 резко смещается в сторону доминирования ангиопоэтина-2, толкая микроваскулатуру в состояние хронической нестабильности, характеризующейся утечкой, воспалением и неупорядоченным ангиогенезом.

Механизмы повышения регуляции ангиопойетина-2 при диабете

Множественные связанные с диабетом оскорбления сходятся для повышения экспрессии ангиопоэтина-2 в эндотелиальных клетках, перицитах и подоцитах. Высокая глюкоза непосредственно активирует промотор ангиопоэтина-2 через транскрипционные факторы, такие как гипоксии-индуцируемый фактор-1 альфа и вилочный ящик O1. Продвинутые гликирующие конечные продукты, связывающиеся с их рецептором, запускают провоспалительные сигнальные каскады, которые дополнительно усиливают продуцирование ангиопоэтина-2. Окислительный стресс и сдвигающий стресс от гипертонии обычно сосуществуют с диабетом и усугубляют этот эффект. После высвобождения ангиопоэтин-2 можно измерить в сыворотке с помощью ферментно-связанных иммуносорбентных анализов, обеспечивая минимально инвазивное окно в состояние периферической и органоспецифической микроваскулатуры.

Серум Ангиопойетин-2 в качестве биомаркера для диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия прогрессирует через распознаваемые стадии. Раннее непролиферативное заболевание характеризуется микроаневризмами, кровоизлияниями сетчатки и пятнами хлопчатобумажной шерсти, отражающими капиллярную окклюзию и ишемию. По мере усиления гипоксии резко возрастает фактор роста эндотелия сосудов и уровень ангиопоэтина-2, что приводит к образованию хрупких новых сосудов на поверхности сетчатки и оптическом диске. Эта пролиферативная фаза несет высокий риск стекловидного кровоизлияния и отслоения тяговой сетчатки. Многочисленные исследования поперечного сечения показали, что концентрации ангиопоэтина-2 в сыворотке возрастают по ступенчатой схеме с тяжестью ретинопатии, причем самые высокие уровни наблюдаются у пациентов с пролиферативным заболеванием.

Мета-анализ, объединяющий 18 исследований, показал, что циркулирующий ангиопойетин-2 отличался у диабетиков с ретинопатией и без нее и показал сильную корреляцию с классом заболевания (]Li et al., 2019. Появляющиеся данные из продольных когорт показывают, что исходный ангиопойетин-2 предсказывает прогрессирование от непролиферативной до пролиферативной ретинопатии независимо от гемоглобина A1c, продолжительности диабета и артериального давления. В вложенном анализе контроля случаев из исследования по контролю диабета и осложнений участники с самым высоким квартилем ангиопойетина-2 имели значительно повышенный риск развития клинически значимого макулярного отека и пролиферативной ретинопатии в течение последующего наблюдения (]Kowluru et al., 2018].

Потенциал для стратификации риска в уходе за глазами

В нынешних руководящих принципах рекомендуется ежегодно проводить расширенные обследования глазного дна для всех пациентов с диабетом, однако показатели соблюдения рекомендаций остаются неоптимальными, и такой подход создает большой объем рефералов с низким риском. Добавление скрининга ангиопоэтина-2 в сыворотке крови может позволить более персонализированные интервалы. Пациенты с низким уровнем ангиопоэтина-2 и отсутствие ретинопатии могут безопасно продлить скрининг каждые два года, в то время как пациенты с повышенным уровнем могут быть приоритетными для ускоренной офтальмологической оценки. Такая стратегия может снизить нагрузку на клинику и поймать заболевание, угрожающее зрению, на более ранней, более излечимой стадии.

Ангиопойетин-2 и диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия предполагает прогрессирующее повреждение барьера клубочковой фильтрации. Подоциты, эндотелиальные клетки и клубочковая подвальная мембрана вместе поддерживают избирательную проницаемость. Ось ангиопоэтин-Тие играет в этом барьере непосредственную роль: ангиопоэтин-1 поддерживает здоровье подоцитов и целостность эндотелиальной фенестрации, а ангиопоэтин-2 дестабилизирует эти структуры и способствует утечке белка. Высоты ангиопоэтина-2 сыворотки сильно коррелируют с тяжестью альбуминурии по всему спектру от нормоальбуминурии до макроальбуминурии, и они обратно коррелируют с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации.

Раннее обнаружение до появления протеинурии

Возможно, наиболее клинически значимым открытием является то, что ангиопойетин-2 может повышаться до того, как мочевой альбумин станет обнаруживаемым. В проспективной когорте лиц с диабетом 2 типа и нормоальбуминурией на исходном уровне, те, у кого уровень ангиопойетина-2 выше медианы, были значительно более склонны к переходу к микроальбуминурии в течение четырех лет (] Tsai et al., 2020 . Эта способность идентифицировать ранний гломерулярный капиллярный стресс может обеспечить превентивные ренопротекторные вмешательства, такие как интенсивный контроль артериального давления и блокада ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, ангиопойетин-2 независимо предсказывает быстрое снижение функции почек как при диабете 1 типа, так и при диабете 2 типа после корректировки для базовой оценки скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии, предполагая добавленную стоимость за пределами обычных маркеров.

Потенциальная роль в фенотипировании болезни почек

Диабетическая болезнь почек все чаще признается гетерогенной, у некоторых пациентов наблюдается прогрессирующий фиброз без существенной альбуминурии. Уровни ангиопойетина-2 могут помочь отличить гемодинамическое повреждение сосудов от других патологических процессов. В сочетании с биомаркерами, такими как молекула-1 повреждения почек и рецептор фактора некроза опухоли-1, ангиопойетин-2 может способствовать созданию многомаркерной панели, которая более точно фиксирует активность и траекторию заболевания, чем одна только альбуминурия.

Ангиопойетин-2 при диабетической нейропатии

Диабетическая периферическая нейропатия возникает в результате сочетания метаболической токсичности для нейронов и ишемического повреждения эндонейральных микрососудов, которые их снабжают. Нервная сеть сосудов, специализированная микрососудистая сеть, зависит от неповрежденной эндотелиальной функции и покрытия перицитов для перфузии нервов. Опосредованная сосудистая дестабилизация Ангиопойетина-2, вероятно, способствует эндонейрической гипоксии и нарушенной регенерации нервных волокон. Клинические исследования, хотя и меньше, чем для ретинопатии и нефропатии, последовательно сообщают о более высоких уровнях ангиопойетина-2 в сыворотке крови у людей с диабетической периферической нейропатией по сравнению с теми, у кого нет.

В перекрестном анализе, включающем более 200 участников с диабетом 2 типа, у тех, у кого диагностирована нейропатия на основе показателей симптомов нейропатии и сниженной скорости проводимости секулярного нерва, были значительно более высокие уровни ангиопоэтина-2. Кроме того, ангиопоэтин-2 коррелировал с интенсивностью нейропатической боли на визуальных аналоговых масштабах (]Сундар и др., 2021 . Продольные исследования, изучающие, предсказывает ли ангиопоэтин-2 начало или прогрессирование нейропатии, остаются недостаточными, но биологическое обоснование является сильным. Если подтвердится, маркер на основе крови для нейропатии будет особенно ценным, поскольку современные методы диагностики в значительной степени зависят от отчета пациента о симптомах и электрофизиологического тестирования, которое не является универсально доступным.

Комплексная клиническая полезность измерения Ангиопойетина-2

  • Раннее предупреждение в системах органов — повышение уровня ангиопойетина-2 можно обнаружить до появления клинических признаков ретинопатии, нефропатии или нейропатии, создавая окно для усиленного метаболического контроля, оптимизации артериального давления и модификаций образа жизни, которые могут замедлить или предотвратить прогрессирование заболевания.
  • Неинвазивная и повторяемая — Простая венипункция гораздо менее обременительна, чем расширенные глазные обследования, требующие фармакологического мидриаза, множественных 24-часовых сборов мочи или исследований нервной проводимости.
  • Руководство по выбору лечения — Терапии, которые непосредственно нацелены на ось ангиопоэтина-Тие, такие как биспецифическое антитело Faricimab, которое нейтрализует как ангиопоэтин-2, так и сосудистый эндотелиальный фактор роста-A, уже получили одобрение регулирующих органов для диабетического макулярного отека. Повышенный сывороточный ангиопоэтин-2 может идентифицировать пациентов, которые, скорее всего, выиграют от этих агентов по сравнению со стандартной монотерапией антисосудистого эндотелиального фактора роста. Аналогично, фенофибрат, который снижает экспрессию ангиопоэтина-2, замедляет прогрессирование ретинопатии и уровни ангиопоэтина-2 могут помочь выбрать кандидатов для этого лечения.
  • Обогащение композитных оценок риска — Комбинирование ангиопоэтина-2 с установленными биомаркерами, такими как отношение альбумин-креатинин в моче, расчетная скорость клубочковой фильтрации и гемоглобин A1c, может привести к созданию композитных моделей риска с превосходной дискриминацией для микрососудистых исходов. Алгоритмы машинного обучения, обученные на больших когортах, могут совершенствовать эти модели дальше, производя индивидуализированные оценки риска, которые поддерживают совместное принятие решений.

Остающиеся проблемы для клинического применения

Несмотря на устойчивое механистическое обоснование и растущие клинические данные, необходимо устранить несколько барьеров, прежде чем ангиопойетин-2 войдет в обычную практику. Наиболее актуальным является отсутствие международно стандартизированного анализа. Связанные с ферментами наборы иммуносорбента, используемые в исследованиях, различаются по парам антител, калибраторам и методам обнаружения, производя переменные абсолютные значения и контрольные диапазоны. Для определения клинически значимых порогов скрининга и категоризации риска необходима одна большая когорта с нормативными данными, охватывающими возраст, пол и этнические группы.

Смущение сопутствующими заболеваниями представляет собой вторую значительную проблему. Повышение уровня ангиопойетина-2 при гипертонии, сердечной недостаточности, заболеваниях периферических артерий, системных инфекциях и раке, все из которых распространены у стареющей популяции сахарного диабета. Интерпретация индивидуального результата потребует корректировки этих условий или разработки контекстно-специфических порогов. В-третьих, большинство опубликованных доказательств исходит из перекрестных или краткосрочных проспективных исследований со средним последующим наблюдением в течение пяти лет. Данные, охватывающие десятилетия, необходимы для установления того, обеспечивает ли одно измерение или траектория ангиопойетина-2 с течением времени большую прогностическую ценность. Наконец, необходимо формальное медико-экономическое моделирование для определения того, снижает ли включение ангиопойетина-2 скрининг заболеваемости слепотой, терминальной стадией заболевания почек и ампутации по приемлемой цене по сравнению с текущими парадигмами скрининга.

Будущие направления исследований и перевода

Анализ стандартизации и нормативных данных

Международный консорциум исследователей диабета и биомаркеров должен согласовать протоколы измерений ангиопоэтина-2, установить справочные материалы и подтвердить один высокопроизводительный анализ. Крупные многоцентровые исследования с повторным отбором проб в течение десятилетия или более могут затем определить возрастные и половые специфичные контрольные интервалы и определить оптимальные значения отсечки для клинического действия.

Интеграция с Advanced Imaging

Оптическая когерентная томография ангиография теперь позволяет количественную оценку плотности капилляров сетчатки и перфузии способами, которые дополняют циркулирующие биомаркеры. Комбинирование сывороточного ангиопоэтина-2 с измерениями капиллярного выпадения сетчатки может идентифицировать различные фенотипы диабетической ретинопатии с различными рисками и ответами на лечение. Аналогично, в нефропатии сочетание ангиопоэтина-2 с почечной ультразвуковой эластографией или мочевыми протеомными панелями может улучшить раннее выявление фиброзных изменений до снижения скорости клубочковой фильтрации.

Ангиопойетин-2 как тераностический маркер

Концепция использования биомаркера для одновременного выявления состояния заболевания и прогнозирования ответа на целевую терапию имеет большую привлекательность. Клинические испытания, оценивающие новые модуляторы ангиопоэтина-Тие, должны включать предварительно определенные анализы того, изменяют ли базовые уровни ангиопоэтина-2 эффекты лечения. Если их проверить, ангиопоэтин-2 может стать сопутствующей диагностикой, которая направляет использование новых методов лечения диабетических микрососудистых заболеваний, перемещая область в сторону более точного, биомаркерного ухода.

Заключение

Серум ангиопоэтин-2 находится на пересечении сосудистой биологии и клинической потребности в лечении диабета. Его роль как посредника и индикатора эндотелиальной нестабильности тесно связывает его с общей патофизиологией, лежащей в основе ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Значительный объем данных в настоящее время демонстрирует, что повышенный уровень ангиопоэтина-2 предшествует клиническому заболеванию, коррелирует с тяжестью и предсказывает прогрессирование этих осложнений. Способность получать эту информацию из рутинного анализа крови предлагает практические преимущества по сравнению с текущими анализами на конкретные органы. Перевод этих результатов в рутинную клиническую практику потребует стандартизированных анализов, долгосрочных перспективных данных и доказательств экономической эффективности. Поскольку эти пробелы близки, измерение ангиопоэтина-2 может стать стандартным компонентом скрининга осложнений диабета, позволяя более ранние и более точные вмешательства для сохранения зрения, функции почек и здоровья нервов у миллионов людей, живущих с диабетом во всем мире.