Table of Contents
Понимание метформина: от корнерстоуна диабета до нейропротекторного кандидата
Метформин уже давно является терапией первой линии для диабета 2 типа, назначаемой более 120 миллионам человек во всем мире. Его основной механизм — снижение производства глюкозы в печени и улучшение периферической чувствительности к инсулину — сделал его одним из наиболее изученных и надежных лекарств в современной медицине. Производный из французского сиреневого растения (FLT:0) Galega officinalis ], метформин используется в клиническом применении с 1950-х годов и может похвастаться профилем безопасности, с которым могут сравниться немногие другие препараты. Он недорог, обычно хорошо переносится и связан с минимальным риском гипогликемии при использовании в одиночку.
Но биологический охват метформина выходит далеко за рамки метаболизма глюкозы. За последние два десятилетия все большее количество исследований показало, что метформин влияет на фундаментальные клеточные процессы: восприятие энергии, воспаление, аутофагию, функцию митохондрий и даже эпигенетическую регуляцию. Эти эффекты позиционировали метформин как кандидат на перепрофилирование в возрастных условиях, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенерацию. Возможность того, что безопасный, непатентованный препарат может замедлить или предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройств, вызвала интенсивный научный и клинический интерес.
В этой статье рассматриваются механистические обоснования нейропротекторного потенциала метформина, рассматривается текущее состояние доклинических и клинических данных, взвешиваются проблемы и оценивается, что может ожидать будущее для этой перспективной стратегии перепрофилирования.
Нейродегенеративные заболевания и пробелы в профилактике
Нейродегенеративные заболевания представляют собой одну из самых больших медицинских проблем 21-го века. Болезнь Альцгеймера поражает примерно 55 миллионов человек во всем мире, при этом прогнозы достигают 78 миллионов к 2030 году и 139 миллионов к 2050 году. Болезнь Паркинсона, самое быстрорастущее неврологическое расстройство, зафиксировала 35%-й рост распространенности за последнее десятилетие. Эти условия не только разрушительны для пациентов и семей, но и налагают огромное экономическое бремя - по оценкам, более 1 триллиона долларов в год во всем мире только для деменции.
Терапевтический ландшафт унылый. Современные методы лечения болезни Альцгеймера, такие как ингибиторы холинэстеразы и недавно одобренные антиамилоидные антитела, обеспечивают в лучшем случае скромное симптоматическое облегчение и не останавливают прогрессирование заболевания. Для болезни Паркинсона заместительная терапия дофамином управляет двигательными симптомами, но не решает основную нейродегенерацию. Ни один препарат не был доказан для предотвращения или задержки начала любого состояния в общей популяции. Этот пробел в профилактике подчеркивает срочную необходимость в безопасных, масштабируемых и механически обоснованных вмешательствах.
Дело метформина основывается на его плейотропных эффектах — идее о том, что один препарат, действующий на нескольких путях, может более эффективно решать сложную биологию нейродегенерации, чем агенты, нацеленные на один механизм. Учитывая длинный послужной список метформина по безопасности и низкой стоимости, даже скромный профилактический эффект будет иметь огромные последствия для общественного здравоохранения.
Механистические пути метформина в мозге
Активация AMPK и гомеостаз клеточной энергии
Центральная молекулярная мишень метформина — AMP-активированная протеинкиназа (AMPK), главный датчик состояния клеточной энергии. Когда уровни клеточной энергии падают — что указывает на увеличение AMP по отношению к ATP — AMPK активируется и сдвигает клетку к катаболическим процессам, которые генерируют ATP, ингибируя анаболические пути, которые его потребляют. Метформин активирует AMPK косвенно, ингибируя комплекс I митохондриальной транспортной цепи электронов, что приводит к скромному снижению производства ATP и последующему повышению соотношения AMP:ATP.
В мозге активация AMPK имеет комплексные эффекты. Острая сверхактивация может быть вредной, особенно в контексте экситотоксичности, но хроническая, умеренная активация — как продуцируется метформином — по-видимому, способствует устойчивости нейронов. Активация AMPK подавляет передачу сигналов mTOR, что, в свою очередь, стимулирует аутофагию и снижает синтез белка, сдвигая клеточные ресурсы в сторону поддержания и восстановления. Эта ось AMPK-mTOR теперь признана центральным регулятором старения и возрастного заболевания, и ее модуляция метформином является ключевой причиной, по которой препарат исследуется как геропротекторное средство.
Ослабление нейровоспаления
Хроническое нейровоспаление является отличительной чертой болезни Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных состояний. Активированные микроглии и астроциты высвобождают провоспалительные цитокины, в том числе фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкин-1 бета (IL-1β) и интерлейкин-6 (IL-6), которые способствуют повреждению нейронов и способствуют агрегации патологических белков. Было показано, что метформин подавляет активацию микроглии посредством множества механизмов, включая ингибирование пути NF-κB и активацию AMPK-зависимой противовоспалительной сигнализации. В моделях грызунов лечение метформином снижает уровни воспалительных маркеров в мозге и защищает от когнитивного снижения, вызванного воздействием липополисахарида (LPS) или бета-амилоида.
Улучшение митохондриальной функции и митофагии
Нейроны сильно зависят от митохондриальной функции для производства АТФ, буферизации кальция и синаптической передачи. Митохондриальная дисфункция, характеризующаяся нарушением окислительного фосфорилирования, увеличением реактивных форм кислорода (ROS) и дефектной митофагией, является ранней и последовательной особенностью патологии Альцгеймера и Паркинсона. Метформин улучшает митохондриальный биогенез и функцию посредством AMPK-опосредованной активации PGC-1α, транскрипционного коактиватора, который координирует экспрессию митохондриальных генов, кодируемых ядром. В доклинических исследованиях животные, получавшие метформин, показывают повышенное содержание митохондриальной ДНК, повышенную дыхательную способность и снижение окислительного повреждения в ткани мозга. Кроме того, метформин способствует митофагии, селективной деградации поврежденных митохондрий, тем самым предотвращая накопление дисфункциональных органелл, которые могут вызвать апоптоз.
Улучшение чувствительности мозга к инсулину
Мозг имеет собственную систему передачи сигналов инсулина, которая регулирует выживаемость нейронов, синаптическую пластичность, энергетический обмен и формирование памяти. При болезни Альцгеймера резистентность к инсулину мозга настолько заметна, что некоторые исследователи называют состояние «диабетом 3 типа». Резистентность к инсулину ухудшает поглощение глюкозы нейронами, снижает синаптическую пластичность и способствует накоплению синаптической пластичности, а также способствует гиперфосфорилированию тау и бета-амилоида. Метформин улучшает чувствительность к инсулину в периферических тканях, и растущие данные свидетельствуют о подобных эффектах в мозге. Восстанавливая нормальную передачу сигналов инсулина, метформин может уменьшить патологию тау, улучшить синаптическую функцию и улучшить когнитивные функции. Обсервационные исследования показали, что у пациентов с диабетом, принимающих метформин, более низкие уровни фосфорилирования тау в спинномозговой жидкости по сравнению с пациентами с другими лекарствами от диабета, обеспечивая прямые биохимические доказательства центральных эффектов.
Аутофагия и протеостаз
Аутофагия — клеточный процесс, посредством которого происходит деградация и рециркуляции поврежденных белков и органелл. Она необходима для поддержания протеостаза, особенно в постмитотических клетках, таких как нейроны, которые не могут разбавлять агрегированные белки через деление клеток. Аутофагия снижается с возрастом и нарушается при нейродегенеративных заболеваниях, приводя к накоплению амилоидно-бета-бляшек, тау-клубков и альфа-синуклеиновых агрегатов. Метформин активирует аутофагию через AMPK-mTOR-зависимые и независимые пути, усиливая клиренс этих патологических белков. В трансгенных мышиных моделях болезни Альцгеймера лечение метформином снижает нагрузку на амилоидные бляшки и улучшает когнитивные функции. В моделях Паркинсона метформин способствует клиренсу альфа-синуклеина и защищает дофаминергические нейроны от токсин-индуцированной дегенерации.
Модуляция оси кишечника-мозга
Новые данные свидетельствуют о том, что нейропротекторные эффекты метформина могут быть частично опосредованы через микробиоту кишечника. Метформин изменяет состав кишечной микробиоты, увеличивая обилие короткоцепочечных бактерий, продуцирующих жирные кислоты, таких как Akkermansia muciniphila и Butyricicoccus spp. Эти метаболиты могут влиять на функцию мозга через несколько путей, включая модуляцию иммунной системы, регуляцию проницаемости гематоэнцефалического барьера и прямую передачу сигналов через блуждающий нерв. Доклинические исследования показали, что трансплантация фекальной микробиоты от мышей, получавших метформин, дает когнитивные преимущества мышам-реципиентам, предполагая, что микробные изменения достаточны для опосредования, по крайней мере, некоторых из центральных эффектов метформина. Эта ось кишечника представляет собой новое и захватывающее измерение
Сосудистая защита и снижение гликации
Цереброваскулярная дисфункция способствует когнитивному снижению и деменции. Метформин улучшает эндотелиальную функцию, снижает артериальную жесткость и снижает кровяное давление — эффекты, которые могут защитить мозг, поддерживая мозговой кровоток и снижая риск сосудистой деменции. Кроме того, метформин уменьшает образование передовых конечных продуктов гликирования (AGE), которые участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера. AGEs перекрестно-сшивающие белки, способствуют окислительному стрессу и связываются с рецептором для продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE), вызывая воспалительную сигнализацию. Путем снижения уровней AGE метформин может уменьшить этот патологический каскад.
Доказательства доклинических моделей
Модели болезни Альцгеймера
Значительное количество исследований на животных поддерживает нейропротекторный потенциал метформина при болезни Альцгеймера. У трансгенных мышей APP/PS1 — модели, которая развивает амилоидные бляшки и когнитивный дефицит — лечение метформином улучшает производительность в лабиринте воды Морриса и новых тестах на распознавание объектов, снижает уровни бета-амилоида и снижает гиперфосфорилирование тау. Исследования, использующие модель 3xTg-AD, которая развивает как бляшки, так и клубки, сообщили о аналогичных результатах, причем метформин также уменьшает нейровоспаление и окислительный стресс. Важно отметить, что эти эффекты наблюдаются в дозах, которые производят концентрации плазмы, сопоставимые с теми, которые достигаются у людей в стандартных терапевтических дозах, поддерживая транслябельность.
Модели болезни Паркинсона
В моделях болезни Паркинсона у животных метформин показал защитные эффекты против ряда нейротоксинов. У мышей, получавших МПТП, метформин уменьшает потерю дофаминергических нейронов в черной субстанции, ослабляет двигательный дефицит и уменьшает агрегацию альфа-синуклеина. В моделях с ротеноном метформин предотвращает дисфункцию митохондрий и окислительное повреждение. Исследования с использованием крыс с поражением 6-OHDA сообщили, что метформин улучшает двигательную функцию и повышает уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF), ключевого промотора выживаемости нейронов и пластичности. Эти доклинические данные обеспечивают сильное обоснование для клинического исследования метформина при болезни Паркинсона.
Другие нейродегенеративные состояния
Появляющиеся доклинические данные свидетельствуют о том, что нейропротекторные эффекты метформина могут распространяться на другие состояния. В моделях болезни Хантингтона метформин улучшает двигательную функцию и увеличивает выживаемость, возможно, за счет АМФК-опосредованного усиления аутофагии и клиренса мутантного белка хантингтина. В моделях рассеянного склероза метформин уменьшает нейровоспаление и способствует ремиелинизации. При амиотрофическом боковом склерозе (ALS) метформин показал смешанные результаты, при этом в некоторых исследованиях сообщается о пользе, а в других нет эффекта или даже ухудшения. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения условий, при которых метформин, скорее всего, обеспечит пользу.
Наблюдения за людьми и их ограничения
Эпидемиологические исследования дают обнадеживающие, но неубедительные доказательства. Многочисленные когортные исследования изучали связь между использованием метформина и риском деменции у пациентов с диабетом 2 типа. Большой анализ британского биобанка, в котором участвовало более 200 000 участников, показал, что использование метформина было связано с 20% снижением заболеваемости деменцией по сравнению с другими лекарствами, снижающими уровень глюкозы. Аналогичные результаты были представлены в исследованиях из Тайваня, США и Европы, с некоторыми предположениями о зависимости доза-реакция — более высокое кумулятивное воздействие метформина связано с большим снижением риска.
Наблюдательные исследования болезни Паркинсона дали более смешанные результаты. Некоторые исследования сообщают о более низком риске болезни Паркинсона среди пользователей метформина, в то время как другие не находят никакой связи или даже повышенного риска при высоких дозах. Вариабельность может отражать различия в дизайне исследования, характеристиках населения и сложной взаимосвязи между диабетом и риском болезни Паркинсона.
Критически, обсервационные исследования не могут доказать причинно-следственную связь. Пациенты, которым назначают метформин, могут отличаться от тех, которым назначают другие лекарства от диабета способами, влияющими на риск деменции, включая лучший гликемический контроль, более здоровый образ жизни, большую грамотность в отношении здоровья и более высокий социально-экономический статус. Эти факторы могут вызывать ложные ассоциации или маскировать реальные. Только рандомизированные контролируемые испытания могут предоставить окончательные доказательства.
Проводимые рандомизированные контролируемые испытания
В настоящее время проводится несколько рандомизированных контролируемых испытаний для оценки влияния метформина на снижение когнитивных функций и риск развития деменции как у диабетических, так и у недиабетических групп населения. В исследовании Метформин в профилактике деменции Альцгеймера (MAP) включены пожилые люди с семейной историей болезни Альцгеймера, но без когнитивных нарушений, рандомизация их на метформин или плацебо в течение нескольких лет. Первичный результат - частота умеренных когнитивных нарушений или деменции. Другое крупное исследование, Метформин для профилактики болезни Альцгеймера (MPAD) , тестирует метформин у лиц с умеренными когнитивными нарушениями, группа с высоким риском прогрессирования деменции.
При болезни Паркинсона испытание фазы II тестирует метформин у пациентов на ранней стадии, с результатами, включая двигательную функцию, когнитивные функции и изменения биомаркеров. Более мелкие исследования, подтверждающие концепцию, также изучают влияние метформина на биомаркеры спинномозговой жидкости патологии Альцгеймера, резистентность к инсулину мозга, измеренную с помощью ПЭТ-визуализации, и когнитивные характеристики у здоровых пожилых людей. Результаты этих испытаний ожидаются в течение следующих трех-пяти лет и будут иметь решающее значение для определения того, играет ли метформин роль в профилактике нейродегенерации. Обновления можно отслеживать на ClinicalTrials.gov с использованием поисковых терминов, таких как «метформин Альцгеймера», «метформин Паркинсона» и «познание метформина».
Проблемы и нерешенные вопросы
Дозировка, биодоступность и проникновение барьеров в мозг
Ключевой вопрос заключается в том, достигает ли метформин достаточных концентраций в мозге для оказания нейропротекторных эффектов. Метформин представляет собой гидрофильную молекулу с низкой пассивной проницаемостью через гематоэнцефалический барьер. Однако он является субстратом для органических транспортеров катионов (ОКТ), в том числе ОКТ1, ОКТ2 и ОКТ3, которые экспрессируются на гематоэнцефалическом барьере и в паренхиме мозга. Исследования на животных показывают, что метформин поступает в мозг через эти транспортеры, достигая концентраций, которые составляют примерно 10-20% от уровней плазмы. Достаточна ли это для описанных выше механизмов, пока не ясно. Текущие испытания решают этот вопрос путем измерения уровней метформина в спинномозговой жидкости и с использованием ПЭТ-визуализации с радиомаркированным метформином.
Риск-польза в недиабетических популяциях
Метформин в целом безопасен, но не лишен побочных эффектов. Желудочно-кишечные симптомы — тошнота, диарея, дискомфорт в животе — затрагивают до 25% пользователей и являются наиболее распространенной причиной прекращения. Редкие, но серьезные неблагоприятные эффекты включают лактоацидоз, особенно у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью или другими состояниями, предрасполагающими к гипоксии. Также возникают опасения по поводу влияния метформина на уровень витамина B12; длительное применение связано с дефицитом B12 у некоторых пациентов, что само по себе может вызывать неврологические симптомы. Для профилактического лечения, предназначенного для здоровых людей, порог приемлемого риска очень низок. Расчет риска-польза будет зависеть от величины нейропротекторного эффекта, продолжительности требуемого лечения и идентификации популяций с самым высоким риском.
Генетические и демографические модификаторы эффектов
Эффекты метформина могут варьироваться в зависимости от генетического фона. Аллеля APOE4, самый сильный генетический фактор риска для болезни Альцгеймера с поздним началом, может влиять на эффективность метформина. Некоторые исследования показывают, что когнитивные преимущества метформина более выражены у носителей APOE4, в то время как другие сообщают об отсутствии взаимодействия. Варианты в генах, кодирующих транспортеры OCT и другие метформин-метаболизирующие ферменты, также могут влиять на воздействие лекарств и реакцию. Сообщалось о половых различиях, причем некоторые исследования показывают большую пользу у женщин, чем у мужчин. Понимание этих модификаторов эффекта будет иметь важное значение для персонализированных стратегий профилактики.
Необходимость испытаний, проводимых на биомаркерах
Одна из проблем при проведении профилактических испытаний заключается в том, что значимые конечные точки, такие как заболеваемость деменцией, требуют длительного периода наблюдения и больших размеров выборки. Биомаркеры, которые отражают механизм действия метформина в мозге, могут позволить проводить меньшие, более короткие испытания, обеспечивая при этом механистическое понимание. Кандидаты включают ПЭТ-визуализацию бета-амилоида и тау, маркеры цереброспинальной жидкости нейровоспаления и нейродегенерации и меры резистентности к инсулину мозга. Включение этих биомаркеров в текущие и будущие испытания поможет установить дозу-реакцию, выявить ответчиков и укрепить механистический случай.
Последствия для общественного здравоохранения и будущие направления
Если текущие испытания дадут положительные результаты, потенциал общественного здравоохранения преобразует. Метформин является непатентованным, недорогим — стоит копейки за дозу — и доступен практически в каждой стране мира. Он может быть использован в качестве недорогого профилактического вмешательства, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, где бремя деменции растет быстрее всего и где доступ к дорогостоящей специализированной помощи ограничен. Скромное снижение заболеваемости деменцией даже на 10-20% приведет к миллионам случаев, предотвращенных во всем мире.
Комбинационные подходы могут усиливать преимущества метформина. Вмешательства в образ жизни, включая физические упражнения, средиземноморскую диету, когнитивные тренировки и социальное взаимодействие, остаются наиболее подтвержденными стратегиями снижения риска деменции. Совмещение метформина с этими вмешательствами может обеспечить аддитивные или синергетические эффекты. Аналогичным образом, сочетание метформина с другими геропротективными препаратами, такими как рапамицин, сенолитики или предшественники NAD +, может одновременно нацеливаться на несколько путей старения. Доклинические исследования, тестирующие такие комбинации, уже ведутся.
Помимо болезни Альцгеймера и Паркинсона, исследовательское сообщество изучает эффекты метформина в других неврологических состояниях, включая рассеянный склероз , болезнь Хантингтона , , и , и , снижение когнитивных функций, связанное с химиотерапией . Ранние клинические испытания начинают сообщать о результатах, и эта область быстро развивается. Ассоциация Альцгеймера и другие правозащитные организации внимательно следят за данными и подчеркивают, что в настоящее время факторы образа жизни обеспечивают наиболее подтвержденную доказательствами защиту. Однако перспектива добавления безопасного, доступного лекарства в инструментарий профилактики стимулирует постоянные инвестиции в исследования. Для получения обновленной информации о стратегиях профилактики и текущих исследованиях, такие ресурсы, как Ассоциация Альцхаймера и Национальный институт по проблемам старения обеспечивают регулярные обновления.
Заключение
Потенциальная роль метформина в предотвращении нейродегенеративных заболеваний представляет собой один из самых многообещающих рубежей в нейротерапии. Его плейотропные эффекты - снижение нейровоспаления, усиление митохондриальной функции, улучшение чувствительности к инсулину мозга, стимуляция аутофагии, модуляция кишечного микробиома и защита сосудистой системы - нацелены на множественные пути, которые управляют нейродегенерацией. Доклинические данные являются надежными на ряде моделей животных, и обсервационные исследования в диабетических популяциях согласуются с защитным эффектом. Однако окончательное доказательство из рандомизированных контролируемых испытаний у недиабетических людей имеет важное значение, прежде чем метформин может быть рекомендован для этого показания.
Ближайшие годы будут иметь решающее значение, поскольку крупномасштабные испытания завершены, и исследовательское сообщество объединяет всеобъемлющую картину центральных эффектов метформина, оптимального дозирования и населения, которое, скорее всего, выиграет. Если эти испытания увенчаются успехом, метформин может стать одним из первых фармакологических вмешательств на основе фактических данных для предотвращения болезней Альцгеймера и Паркинсона - безопасной, недорогой, масштабируемой стратегией, которая может изменить глобальные подходы общественного здравоохранения к нейродегенерации. На данный момент данные подтверждают осторожный оптимизм, признавая, что путешествие от скамейки до постели еще не завершено.