Введение в новые пероральные гипогликемические агенты

Управление диабетом 2 типа значительно эволюционировало за последние два десятилетия, вырвавшись за рамки традиционных методов лечения, таких как метформин, сульфонилмочевина и тиазолидиндионы. Появление новых пероральных гипогликемических агентов (OHA) расширило терапевтический арсенал, предлагая механизмы действия, которые нацелены на множественные патофизиологические дефекты. Три класса на переднем крае - ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) Эти агенты не только улучшают гликемический контроль, но часто обеспечивают благотворное влияние на вес тела, кровяное давление и сердечно-сосудистые исходы. Однако введение любого нового класса лекарств в клиническую практику требует тщательной оценки его профиля безопасности посредством хорошо продуманных клинических испытаний. В этой статье рассматриваются данные о безопасности, возникающие в результате крупных клинических испытаний новых OHA, уделяя особое внимание общим нежелательным явлениям, специфическим для класса рискам, долгосрочным результатам

Клинические фазы испытаний и конечные точки безопасности

Оценка безопасности при разработке лекарств начинается в доклинических исследованиях и продолжается в ходе клинических испытаний фазы I, II, III и IV. Для новых ОГА испытания фазы III обычно включают тысячи пациентов и способны обнаруживать различия в гликемической эффективности и общих неблагоприятных событиях. Конечные точки безопасности включают частоту и тяжесть возникающих при лечении неблагоприятных событий (TEAEs), серьезные нежелательные явления (SAEs), прекращение лечения из-за неблагоприятных событий и изменения лабораторных параметров (например, почечная функция, ферменты печени, электролиты). Сердечно-сосудистая безопасность стала обязательным компонентом разработки лекарств от диабета с 2008 года FDA руководство, требующее, чтобы новые агенты демонстрировали отсутствие избыточного сердечно-сосудистого риска. Это привело к крупным испытаниям сердечно-сосудистых исходов (CVOTs), таких как EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS, LEADER, SUSTAIN-6 и REWIND. Эти испытания предоставляют самые надежные данные о безопасности, часто регистрируя пациентов с высоким риском с

Общие неблагоприятные события в классах

Несмотря на различные механизмы, новые ОГК имеют некоторые перекрывающиеся неблагоприятные явления. Наиболее часто регистрируются нарушения желудочно-кишечного тракта, особенно с агонистами рецепторов GLP-1, которые вызывают тошноту, рвоту и диарею в дозозависимом режиме. Ингибиторы SGLT2 и ингибиторы DPP-4 имеют более низкие показатели побочных эффектов ГИ, но могут вызывать другие проблемы, такие как головная боль, головокружение и усталость. Общая частота гипогликемии низка по сравнению с сульфонилмочевиной или инсулином, но она может возникать, когда эти агенты сочетаются с другими гипогликемическими методами лечения. В следующем списке обобщены общие неблагоприятные явления, наблюдаемые в клинических испытаниях новых ОГК:

  • Желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, запоры)
  • Инфекции мочеполовой системы (особенно с ингибиторами SGLT2)
  • Головная боль и головокружение
  • Назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей
  • Артралгия (особенно с ингибиторами DPP-4)
  • Гипогликемия (обычно мягкая, встречающаяся только при одновременном применении инсулина или сульфонилмочевины)

Большинство из этих событий являются умеренными и имеют тенденцию к разрешению с продолжением лечения или корректировкой дозы.Однако появились редкие, но серьезные нежелательные явления, требующие постоянного контроля.

Классовые профили безопасности

Ингибиторы SGLT2

Ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин, работают путем блокирования реабсорбции глюкозы в проксимальной канальце почки, что приводит к гликозурии. В то время как этот механизм придает уникальные преимущества - сердечно-сосудистой и почечной защите - он также вводит различные проблемы безопасности. Наиболее известным является повышенный риск генитальных микотических инфекций, особенно у женщин и необрезанных мужчин. Инфекции мочевыводящих путей также более распространены, хотя абсолютный риск является скромным. Важным серьезным неблагоприятным явлением является диабетический кетоацидоз (DKA), который может возникать у пациентов с нормальным или слегка повышенным уровнем глюкозы в крови (эвгликемический DKA). Этот риск выше у пациентов с диабетом 1 типа, но он также возникает у пациентов 2 типа в периоды острого заболевания, операции или резкого ограничения углеводов. CVOTs выявил другие сигналы безопасности: увеличение скорости ампутаций нижних конечностей с канаглифлозином в программе

Ингибиторы DPP-4

Ингибиторы DPP-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, вилдаглиптин) в целом хорошо переносятся с желудочно-кишечным профилем побочных эффектов, подобным плацебо. Однако несколько проблем безопасности были подняты. Панкреатит изначально был отмечен ситаглиптином, но последующие крупные CVOT (TECOS, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE) не подтвердили статистически значимого увеличения острого панкреатита. Тем не менее, постмаркетинговые отчеты продолжают отмечать случаи. Саксаглиптин и алоглиптин были связаны с повышенным риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности в испытаниях SAVOR-TIMI 53 и EXAMINE соответственно. Об этом не сообщалось с ситаглиптином или линаглиптином. Артралгия, иногда тяжелая, была зарегистрирована с ингибиторами DPP-4, особенно ситаглиптином. Механизм неясен. Кроме того, ингибиторы DPP-4 могут повышать риск тяжелого буллезного пемфигоида,

GLP-1 рецепторы агонистов

Агонисты рецепторов GLP-1 (эксенатид, лираглутид, семаглутид, дулаглутид, ликсисенатид) связаны с самыми высокими показателями желудочно-кишечных побочных эффектов, включая тошноту, рвоту, диарею и запор. Эти эффекты наиболее заметны во время эскалации дозы и могут привести к прекращению. Панкреатит был опасен, но мета-анализы крупных испытаний не показали значительного увеличения. Более серьезная озабоченность - это потенциал опухолей C-клеток щитовидной железы, наблюдаемый в исследованиях на грызунах; в то время как это не было подтверждено у людей, агонисты рецепторов GLP-1 противопоказаны пациентам с личной или семейной историей медуллярной карциномы щитовидной железы (MTC). В исследовании LEADER лираглутид был связан с увеличением событий, связанных с желчным пузырем (холелитиаз, холецистит). Семаглутид в исследовании SUSTAIN-6 показал более высокий риск осложнений диабетической ретинопатии, возможно, из-за быстрого улучшения гликемии

Сердечно-сосудистая безопасность: центральная проблема

Руководство FDA 2008 года предписывало испытания сердечно-сосудистых исходов (CVOT) для всех новых препаратов от диабета, чтобы исключить неприемлемый сердечно-сосудистый риск. Результаты были обнадеживающими и во многих случаях впечатляющими. Ингибиторы SGLT2 продемонстрировали снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, особенно эмпаглифлозина (EMPA-REG OUTCOME) и канаглифлозина (CANVAS). Дапаглифлозин показал нейтральное влияние на MACE в DECLARE-TIMI 58, но уменьшил сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию по сердечной недостаточности. Ингибиторы DPP-4 в целом были нейтральными для MACE, но ингибиторы DPP-4 показали повышенный риск госпитализации по сердечной недостаточности, сигнал безопасности, который не был отклонен. Агонисты рецепторов GLP-1, особенно лираглутид, семаглутид и дулаглутид, снизили MACE у пациентов с установленным или высоким риском заболевания, как показано в LEADER, SUSTAIN-6 и REWIND. Эти преимущества

Вопросы безопасности почек

Функция почек является критическим соображением при использовании новых ОГА. Ингибиторы SGLT2 снижают внутриглазное давление и, как было показано, замедляют прогрессирование диабетической болезни почек, уменьшают альбуминурию и снижают риск конечной стадии почечной недостаточности. Однако существует начальное падение оценочной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) и риска острого повреждения почек, особенно у пациентов с истощением объема или острым заболеванием. Коррекция дозирования требуется для многих ингибиторов SGLT2, когда eGFR падает ниже определенных порогов. Ингибиторы DPP-4, как правило, безопасны, но большинство требуют корректировки дозы при нарушении функции почек, за исключением линаглиптина, который в первую очередь выводится печеночным путем. Агонисты рецепторов GLP-1 могут использоваться с осторожностью при умеренном нарушении функции почек, но опыт тяжелых почечных заболеваний ограничен; лираглутид и семаглутид изучались у пациентов с eGFR до 15 мл/мин/1,73 м2, но желудочно-кишечные побочные эффекты могут

Риск гипогликемии

Одним из основных преимуществ новых ОГА является низкий внутренний риск гипогликемии. Ингибиторы SGLT2 и ингибиторы DPP-4 не стимулируют секрецию инсулина глюкозонезависимым способом и не связаны с гипогликемией при использовании в качестве монотерапии. Агонисты рецепторов GLP-1 усиливают глюкозозависимое секрецию инсулина и подавляют глюкагон, делая гипогликемию редкой. Однако при сочетании этих агентов с сульфонилмочевиной или инсулином риск гипогликемии значительно возрастает. В клинических испытаниях более часто встречались тяжелые события гипогликемии у пациентов, получающих сульфонилмочевину или инсулин в качестве фоновой терапии. Поэтому при инициировании нового ОГА часто рекомендуется снижение дозы инсулина или сульфонилмочевины. Преимущество безопасности в отношении гипогликемии является ключевой причиной, по которой эти агенты предпочтительны у пожилых пациентов и пациентов с историей тяжелой гипогликемии.

Особые группы населения

Пожилые пациенты

Пожилая популяция с диабетом 2 типа часто имеет множественные сопутствующие заболевания, полифармактерию и сниженную функцию почек. Клинические испытания включали пожилых людей, хотя представление пациентов старше 75 лет ограничено. Как правило, новые ОГА хорошо переносятся, но особое внимание следует уделять истощению объема ингибиторами SGLT2 (риск падения), переносимости желудочно-кишечного тракта с агонистами GLP-1 и корректировке почек на ингибиторы DPP-4. Риск гипогликемии низок, что полезно для этой возрастной группы. Однако лекарственные взаимодействия и потенциал для потери веса с агонистами GLP-1 и ингибиторами SGLT2 могут быть нежелательными у хрупких пожилых людей.

Почечные нарушения

Ингибиторы почечной недостаточности обычно противопоказаны, когда EGFR ниже 30 мл / мин/1,73 м2, и корректировки дозы рекомендуются при более низких порогах для некоторых агентов. Ингибиторы DPP-4 требуют снижения дозы, за исключением линаглиптина. Агонисты GLP-1 могут использоваться до eGFR 15 мл / мин для некоторых, но они часто имеют ограниченную эффективность и переносимость на поздних стадиях. Данные по почечной безопасности от CVOTs были влиятельными; например, дапаглифлозин уменьшил прогрессирование заболевания почек у пациентов с диабетом 2 типа или без него (исследование DAPA-CKD). Для краткого изложения рекомендаций по дозированию почек обратитесь к одобренной FDA информации о назначении для каждого лекарства.

Печеночное нарушение

Данные о безопасности при печеночных нарушениях ограничены. Большинство новых ОГА не противопоказаны при умеренно-мягких печеночных нарушениях, но осторожность оправдана агонистами рецепторов GLP-1 из-за желудочно-кишечных эффектов и потенциала событий желчного пузыря. Линаглиптин, который в первую очередь выводится без изменений в кале, не требует корректировки дозы печеночной кислоты. ингибиторы SGLT2, как правило, безопасны, но есть отдельные сообщения о травме печени канаглифлозином, что приводит к предупреждающей метки.

Долгосрочная безопасность и постмаркетинговое наблюдение

Клинические испытания, даже CVOT, как правило, ограничиваются 3-5 годами наблюдения. Долгосрочные данные о безопасности поступают из открытых расширений, реестров и реальных доказательств. Постмаркетинговое наблюдение выявило редкие, но серьезные нежелательные явления для каждого класса. Для ингибиторов SGLT2, эвгликемического DKA и гангрены Фурнье (некротический фасциит промежности) были зарегистрированы, что побудило FDA предупреждения. Для ингибиторов DPP-4, сильная боль в суставах и буллезный пемфигоид продолжают контролироваться. Для агонистов рецепторов GLP-1, панкреатит, болезнь желчного пузыря и опухоли щитовидной железы C-клетки остаются под наблюдением. Исследования в реальном мире в значительной степени подтвердили профили безопасности, наблюдаемые в испытаниях, но они также подчеркивают важность выбора пациентов и образования. Текущая фармаконадзор через системы, такие как FDA Неблагоприятные события Система отчетности (FAERS) имеет важное значение для выявления редких событий, которые могут быть замечены только в больших популяциях с течением времени.

Сравнительная безопасность с традиционными агентами

По сравнению с традиционными пероральными агентами, такими как сульфонилмочевины и тиазолидиндионы, новые ОГК проявляют более благоприятный профиль безопасности с точки зрения гипогликемии и увеличения веса. Однако они имеют уникальные риски, требующие клинической осведомленности. Сетевые мета-анализы показали, что ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов GLP-1 имеют самый низкий риск гипогликемии среди всех препаратов, снижающих уровень глюкозы, в то время как сульфонилмочевины несут самый высокий. Увеличение веса является отличительной чертой сульфонилмочевины и тиазолидиндионов, тогда как ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов GLP-1 способствуют потере веса. Риск сердечно-сосудистых событий снижается с ингибиторами SGLT2 и агонистами GLP-1, тогда как сульфонилмочевины могут иметь нейтральные или даже вредные эффекты. С другой стороны, традиционные агенты имеют десятилетия постмаркетинговых данных и в целом хорошо известны клиницистам. Выбор между новыми и традиционными агентами должен учитывать индивидуальные факторы пациента, включая базовый сердечно-сосудистый и по

Будущие направления в исследованиях безопасности

Оценка безопасности новых ОГА является развивающейся областью. Будущие исследования будут сосредоточены на персонализированных подходах к медицине, используя биомаркеры и генетические данные для прогнозирования индивидуальной восприимчивости к неблагоприятным явлениям (например, выявление лиц, подверженных риску развития ДКА, с помощью ингибиторов SGLT2). Цифровые инструменты, такие как непрерывный мониторинг глюкозы и носимые устройства, могут улучшить обнаружение гипогликемии. Более долгосрочные испытания и крупномасштабные обсервационные исследования с использованием электронных медицинских записей обеспечат более подробные данные о безопасности в течение десятилетия или более. Кроме того, текущие исследования изучают комбинацию новых ОГА, таких как использование агониста рецептора GLP-1 и ингибитора SGLT2 вместе. Предварительные данные предполагают дополнительные преимущества без основных новых сигналов безопасности, но требуется подтверждение из специальных испытаний. Интеграция искусственного интеллекта в фармаконадзоре может помочь быстрее идентифицировать редкие неблагоприятные явления. В конечном счете, динамический профиль безопасности будет продолжать совершенствоваться по мере расширения реального использования.

Заключение

Данные клинических испытаний новых пероральных гипогликемических агентов систематически демонстрировали приемлемые профили безопасности, с преимуществами сердечно-сосудистой и почечной защиты, низким риском гипогликемии и управлением весом, перевешивающими связанные с ними риски для большинства пациентов. Ингибиторы SGLT2 несут риски генитальных инфекций, DKA и истощения объема; ингибиторы DPP-4 связаны с панкреатитом и сердечной недостаточностью (саксаглиптин / алоглиптин); и агонисты рецепторов GLP-1 вызывают желудочно-кишечные побочные эффекты и редкие опасения по поводу ретинопатии и событий желчного пузыря. Однако эти риски можно контролировать с помощью соответствующего отбора пациентов, тщательного мониторинга и обучения пациентов. Для поставщиков медицинских услуг долгосрочная информация о безопасности от постмаркетингового наблюдения продолжает улучшать наше понимание. Для поставщиков медицинских услуг интеграция новых OHA в клиническую практику представляет собой значительное продвижение, но она требует бдительности и индивидуализированного подхода. Дальнейшие исследования специальных популяций и комбинированных методов лечения помогут оптимизировать безопасность и эффективность для всех пациентов с диабетом 2 типа. Профили безопасности, установленные