Table of Contents

Понимание двойной терапии диабетической болезни глаз

Двойная терапия при диабетической ретинопатии (DR) и диабетическом макулярном отеке (DME) представляет собой стратегический подход, который сочетает в себе два различных метода лечения, такие как сопряжение антисосудистых эндотелиальных факторов роста (анти-VEGF) агентов с лазерной фотокоагуляцией, внутривитреальными кортикостероидами или системными методами лечения, чтобы одновременно нацеливаться на различные пути заболевания. В то время как монотерапия с анти-VEGF агентами остается стандартом первой линии для большинства пациентов, двойная терапия получила все большее внимание для людей с постоянным, непокорным или сложным заболеванием, которые не достигают адекватного анатомического и функционального контроля только с одной модальностью лечения.

Обоснование этого подхода основывается на многофакторной природе диабетической болезни глаз. Хроническая гипергликемия вызывает каскад метаболических, гемодинамических и воспалительных изменений, которые не могут быть полностью устранены путем блокирования VEGF в одиночку. Вовлекая дополнительные механизмы, двойная терапия может преодолеть компенсаторную регуляцию альтернативных ангиогенных факторов, снизить нагрузку на лечение и улучшить долгосрочные результаты для выбранных пациентов.

Патофизиология комбинированных стратегий вождения

Диабетическая болезнь глаз возникает из-за устойчивой гипергликемии, которая нарушает тонкий баланс гомеостаза сетчатки. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является основным фактором ангиогенеза и проницаемости сосудов, но это не единственный посредник в игре. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6), моноцитный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), фактор роста плаценты (PlGF) и реактивные виды кислорода, способствуют макулярному отеку, капиллярному отсева и неоваскуляризации. Кортикостероиды подавляют многие из этих воспалительных путей в целом, в то время как лазерная фотокоагуляция снижает потребность в кислороде сетчатки, способствует реабсорбции субретинальной жидкости и стабилизирует гемато-ретинальный барьер.

Сами анти-VEGF агенты имеют различные фармакокинетические профили. Афлиберцепт и бролуцизумаб предлагают более высокую аффинность связывания и более длительную продолжительность действия, чем ранибизумаб или бевацизумаб. Добавление второго метода, такого как лазер или кортикостероид, может компенсировать более короткий период полувыведения определенных агентов, увеличение интервалов лечения и снижение частоты инъекций - критическое соображение для пациентов, которые борются с частыми посещениями и для систем здравоохранения, управляющих ограничениями ресурсов.

Исторический контекст и развивающаяся практика

До эпохи анти-VEGF лазерная фотокоагуляция была основой лечения как для DME, так и для пролиферативного DR (PDR). Знаковое исследование DRCR.net Protocol I продемонстрировало, что ранибизумаб в сочетании с быстрым лазером достигал более быстрого снижения центральной макулярной толщины (CMT), чем один только ранибизумаб, хотя визуальные результаты в один год были сопоставимы. Последующие испытания, включая RESTORE, RELIGHT и BEVORDEX, усилили потенциал комбинированной терапии для снижения частоты отступления при сохранении визуальных достижений. Эволюция от лазерного подхода к анти-VEGF-первому, а теперь и к селективной двойной терапии, отражает зрелое понимание биологической сложности, лежащей в основе диабетической болезни глаз и необходимости персонализированных алгоритмов лечения.

Современные рекомендации по использованию двойной терапии

Крупные профессиональные организации, включая Американскую академию офтальмологии (AAO), Европейское общество специалистов по сетчатке (EURETINA) и Международный совет офтальмологии, выпустили консенсусные рекомендации, которые позиционируют двойную терапию как зарезервированную стратегию для конкретных клинических сценариев, а не универсальный подход первой линии. В модели AAO Preferred Practice Pattern for Diabetic Retinopathy (2023) явно говорится, что комбинированная терапия может рассматриваться, когда нет достаточного ответа на монотерапию против VEGF, особенно в глазах с субретинальной жидкостью или значительным воспалительным компонентом.

Показания, основанные на представлении болезни

Клинические рекомендации определяют несколько сценариев, где двойная терапия является целесообразной:

  • После 3-6 ежемесячных инъекций против VEGF: Определено как снижение CMT менее чем на 20% или отсутствие значимого улучшения зрения. Рекомендуется добавление фокальной или сетчатой лазерной фотокоагуляции или внутривитреального кортикостероида (дексаметазон или флуоцинолоновый ацетонидный имплантат).
  • Распространяющие DME с выраженными воспалительными особенностями: Глаза с субретинальной жидкостью, плотными твердыми экссудатами, цистоидными изменениями или историей увеита часто отражают воспалительный фенотип. Кортикостероиды особенно полезны в этом контексте, и руководящие принципы предлагают рассмотреть переключатель после 3-4 инъекций против VEGF, если ответ неоптимальный.
  • Высокориск PDR с активной неоваскуляризацией: Комбинация фотокоагуляции панретина (PRP) с анти-VEGF может ускорить регрессию неоваскуляризации и снизить риск развития кровоизлияния в стекловидное тело, особенно у пациентов с плохим соблюдением или агрессивным заболеванием.
  • Непереносимость бремени инъекций: Пациенты, которым требуется более 6 инъекций в год, могут извлечь выгоду из добавления кортикостероидного имплантата с длительным высвобождением (Ozurdex или Iluvien) для продления интервалов лечения до 3-6 месяцев при сохранении контроля над заболеванием.

Противопоказания и соображения безопасности

Комбинированная терапия кортикостероидами несет хорошо документированные риски: повышенное внутриглазное давление (ВГД) и ускоренное образование катаракты. Пациенты с уже существующей глаукомой, глазной гипертензией или семейной историей глаукомы требуют тщательной базовой оценки и частого мониторинга ВГД. Активная глазная инфекция, неконтролируемая системная инфекция или развитая медианепрозрачность являются противопоказаниями к внутривитреальным инъекциям. Лазерная терапия вблизи фовеи может вызывать парацентральные скотомы, хотя современные навигационные лазерные системы и микропульсная лазерная технология существенно снижают этот риск. Системная антикоагуляция или антитромбоцитарная терапия не является абсолютным противопоказанием, но требует осторожности, чтобы минимизировать геморрагические осложнения.

Доказательные рекомендации для клинической практики

Для успешного осуществления двойной терапии требуется систематический подход, основанный на фактических данных и учитывающий индивидуальные особенности пациентов. В следующих рекомендациях обобщены результаты крупных клинических испытаний и рекомендации экспертов по достижению консенсуса.

Комплексная базовая оценка

Перед началом двойной терапии необходима тщательная базовая оценка, чтобы направлять принятие решений и устанавливать контрольные показатели для мониторинга:

  • Тестирование визуальных функций: Наилучше скорректированная острота зрения (BCVA) с использованием ETDRS или диаграммы Снеллена и контрастная чувствительность при наличии.
  • Окулярная визуализация: Спектрально-доменная ОКТ (SD-OCT) для количественной оценки CMT, характеристики внутриретинальной и субретинальной жидкости и выявления витреомакулярной тяги.Окт-ангиография (OCTA) обеспечивает неинвазивную оценку фовеальной сосудистой зоны и областей неперфузии или неоваскуляризации.
  • Флуоресцеин ангиография (FA): Полезно для картирования утечки, ишемии и активной неоваскуляризации, особенно когда рассматривается лазерная терапия.
  • Измерение ИОП и гониоскопия: Необходимы, если планируется применение кортикостероидов, чтобы исключить недиагностированные угловые отклонения.
  • Статус линз: Пациенты с факией должны получить консультацию по поводу риска катаракты, связанного с использованием кортикостероидов.
  • Системная оптимизация факторов риска:] Гемоглобин A1c, артериальное давление, липиды сыворотки и функция почек должны быть оценены и управляемы. Оптимальный контроль диабета и управление гипертонией и гиперлипидемией являются обязательными для максимизации результатов лечения и снижения прогрессирования заболевания.

Выбор подходящей комбинированной модальности

Выбор второго метода лечения должен быть обусловлен клиническим фенотипом и приоритетами пациента.

  • Глаза с активной неоваскуляризацией, макулярной утечкой на FA и относительно тонкой сетчаткой лучше всего подходят для добавления целевого фокусного или сеточного лазера к анти-VEGF. Исследования показывают, что лазер может уменьшить потребность в последующих инъекциях на 30-40%.
  • Преимущественно воспалительный рисунок: Глаза с цистоидным макулярным отеком, толстой сетчаткой, плотными твердыми экссудатами или историей предшествующей витрэктомии или увеита хорошо реагируют на кортикостероидные имплантаты. Испытание BEVORDEX показало, что имплантат дексаметазона достиг сопоставимого улучшения зрения с ранибизумабом с меньшим количеством инъекций, хотя чаще требовался спасательный лазер.
  • Смешанный или неопределенный фенотип:] Разумным является поэтапный подход — инициировать монотерапию для 3-4 инъекций, затем переоценить. Если CMT остается выше 300 мкм или BCVA ниже 20/40, рассмотрите возможность добавления лазера. Если заметные цистоидные изменения сохраняются, переключитесь на кортикостероид.
  • Высокая нагрузка на инъекции: Для пациентов, которым требуется более 8 инъекций в год, кортикостероид с устойчивым высвобождением может значительно снизить частоту посещения.Флуоцинолон ацетонид (Илювьен) обеспечивает покрытие до 3 лет, но несет более высокие риски повышения ВГД и образования катаракты.

Сроки и последовательность вмешательства

Были изучены две основные стратегии:

  • Одновременное применение двойной терапии: Введение анти-VEGF инъекции с последующим односессионным лазером. Такой подход обеспечивает удобство и экономическую эффективность, а данные свидетельствуют о более быстром анатомическом улучшении. Он особенно полезен в ПДР, где желательна быстрая регрессия неоваскуляризации.
  • Секвентивная двойная терапия: Начиная с инъекций против VEGF и добавляя лазер или кортикостероид после 3-6 процедур, если ответ неадекватен. Эта пошаговая стратегия минимизирует чрезмерное лечение и выявляет пациентов, которые хорошо реагируют на монотерапию.

Большинство рекомендаций рекомендуют начальную монотерапию в течение 3-6 месяцев. Однако в глазах с очень толстым СМТ (выше 400 мкм) или ПДР высокого риска некоторые эксперты выступают за авансовую комбинацию. Данные протокола DRCR.net I показали, что ранибизумаб плюс быстрый лазер снижают СМТ быстрее, но визуальные улучшения в один год были похожи между группами. Индивидуальное клиническое суждение остается важным.

Структурированный мониторинг и последующее применение

После начала двойной терапии, строгий график наблюдения имеет решающее значение для безопасности и эффективности:

  • Ежемесячные визиты в течение первых 3 месяцев, включая BCVA, IOP и SD-OCT.
  • После стабилизации, перехода на каждые 2–3 месячных посещения.Для пациентов, получающих кортикостероидные имплантаты, ВГД следует проверять на 1 неделе, 1 месяце, а затем ежемесячно в течение 3 месяцев после инъекции.
  • Если ВГД повышается более чем на 5 мм рт.ст. от исходного уровня, инициировать местную терапию глаукомы. Если ВГД превышает 30 мм рт.ст. несмотря на лекарства, рассмотреть вопрос об удалении имплантата или переходе на нестероидный режим.
  • Выполняйте ФА или ОКТА, если подозревается новая неоваскуляризация или ухудшение отеков.
  • Переоценка необходимости двойной терапии каждые 6 месяцев.Если болезнь остается вялой в течение 6-12 месяцев, рассмотрите возможность деэскалации до монотерапии или продления интервалов лечения.

Образование пациентов и совместное принятие решений

Эффективная коммуникация является краеугольным камнем успешной двойной терапии. Пациенты должны понимать обоснование добавления второго лечения - более быстрое улучшение, более длительные интервалы между инъекциями, улучшенные анатомические результаты - и потенциальные компромиссы, включая повышение ВГД, образование катаракты и постлазерные скотомы. Использование визуальных средств, таких как изображения ОКТ, помогает пациентам понять, почему необходим второй агент. Общие инструменты принятия решений позволяют пациентам расставлять приоритеты в своих предпочтениях: например, пациент, который ценит меньше инъекций, может принять более высокий риск катаракты, в то время как пациент, обеспокоенный ВГД, может предпочесть добавление лазера по сравнению со стероидами. Поощряйте приверженность последующим посещениям и подчеркивайте важность системного диабета и контроля артериального давления в рамках комплексного лечения заболеваний.

Новые доказательства и будущие направления

Ландшафт двойной терапии продолжает быстро развиваться с новыми фармакологическими агентами, новыми системами доставки и биомаркерными подходами, которые обещают усовершенствовать протоколы отбора и лечения пациентов.

Новые стратегии комбинирования на горизонте

Несколько новых платформ для терапии и доставки меняют возможности для двойной терапии:

  • Brolucizumab plus laser: Brolucizumab предлагает высокую потенцию и увеличенную долговечность, снижая частоту инъекций. Ранние данные свидетельствуют о том, что добавление целевого лазера к бролуцизумабу в PDR может дополнительно снизить скорость отступления и улучшить регрессию неоваскуляризации.
  • Фарицимаб: В качестве первого биспецифического антитела, нацеленного как на VEGF-A, так и на ангиопоэтин-2 (Ang-2), в исследованиях фазы 3 (YOSEMITE, RHINE) фарицимаб показал, что монотерапия может достигать 12-недельных интервалов дозирования. Добавление лазера может продлить интервалы или улучшить результаты в DME.
  • Супрахороидальная доставка кортикостероидов:] Супрахороидное пространство позволяет целенаправленно доставлять кортикостероиды, такие как триамцинолон ацетонид, через микроинжектор SCS, с более низкой системной абсорбцией и потенциально меньшим количеством всплесков IOP.Сочетание с анти-VEGF расследуется в исследовании SCORE2 для DME.
  • Системный фенофибрат:] Исследования FIELD и ACCORD продемонстрировали, что фенофибрат снижает прогрессирование DR. Хотя и не глазная двойная терапия как таковая, добавление фенофибрата к внутривитреальным инъекциям может обеспечить синергетические ретинопротекторные преимущества.

Биомаркеры и путь к персонализированной медицине

Выявление того, какие пациенты получат наибольшую пользу от двойной терапии, является активной областью исследования. Было показано, что биомаркеры ОКТ, такие как наличие гиперрефлексивных очагов, субретинальной жидкости и нарушения эллипсоидной зоны, предсказывают ответ кортикостероидов. Генетические полиморфизмы в VEGFR2, IL-6 и CFH могут влиять на результаты лечения. Алгоритмы машинного обучения, анализирующие исходные изображения ОКТ, теперь могут с умеренной точностью предсказать, потребует ли пациент двойной терапии в течение первого года лечения. Эти инструменты позволят клиницистам адаптировать терапию с самого начала, а не полагаться на метод проб и ошибок, уменьшая бремя неоптимального лечения как для пациентов, так и для систем здравоохранения.

Долгосрочные данные по безопасности и эффективности затрат

Долгосрочные результаты исследования DRCR.net Protocol I не показали повышенного риска эндофтальмита или системных нежелательных явлений при комбинированной терапии в течение пяти лет наблюдения, и пациенты в группе ранибизумаб-плюс-лазер получали меньше инъекций с течением времени. Исследования в реальном мире подтверждают, что имплантаты с устойчивым высвобождением кортикостероидов снижают частоту инъекций, нагрузку на посещение и совокупные расходы на лекарства. Экономический анализ из Соединенного Королевства и Соединенных Штатов сообщают, что комбинированная терапия является экономически эффективной для пациентов, требующих более 6 инъекций в год, особенно когда рассматриваются скорректированные по качеству годы жизни (QALYs). Однако долгосрочные данные о рисках, таких как хирургия глаукомы, связанная с ВГД, или расширенная экстракция катаракты с повторным использованием кортикостероидов, продолжают собираться и будут совершенствовать будущие рекомендации.

Заключение

Двойная терапия предлагает мощный вариант лечения для пациентов с диабетической болезнью глаз, которые не достигают адекватного контроля с монотерапией. Используя дополнительные механизмы действия, клиницисты могут достичь более надежных и длительных улучшений в макулярной анатомии и зрительной функции при потенциальном снижении частоты и нагрузки лечения. Текущие руководящие принципы AAO и EURETINA обеспечивают практическую основу для выбора пациентов, резервируя двойную терапию для стойкого DME, высокого риска PDR и случаев непереносимости бремени инъекций. Успешная реализация требует тщательной базовой оценки, тщательного выбора комбинированной модальности на основе клинического фенотипа, структурированного мониторинга побочных эффектов и активного участия пациентов в совместном принятии решений. По мере того, как новые методы лечения и алгоритмы, основанные на биомаркерах, будут продолжать расширяться, переходя к более персонализированному и устойчивому подходу к управлению этой ведущей причиной предотвратимой слепоты. Клиницисты поощряются оставаться в курсе текущих испытаний и реальных доказательств для оптимизации результатов для своих пациентов.

Для дальнейшего чтения, обратитесь к Американской академии офтальмологии Предпочтительный образец практики для диабетической ретинопатии , Национальный институт глаз диабетической ретинопатии ресурс , и DRCR.net протокол I долгосрочные результаты . Дополнительные руководящие принципы доступны от Европейского общества специалистов по сетчатке и Американской диабетической ассоциации . Для подробных результатов от исследования BEVORDEX, см. эта публикация .