Введение

Терапия замещения гормонов (ЗГТ) незаменима для лечения болезни Аддисона, редкого аутоиммунного состояния, при котором надпочечники не в состоянии производить достаточное количество кортизола и альдостерона. Восстанавливая эти необходимые гормоны, ЗГТ резко улучшает качество жизни и предотвращает опасные для жизни кризисы надпочечников. Однако, когда болезнь Аддисона сосуществует с диабетом - или когда замена глюкокортикоидов маскирует скрытую резистентность к инсулину - взаимодействие между терапией и метаболизмом глюкозы становится сложным. Мисстепс в дозировании может привести к опасной гипергликемии или тяжелой гипогликемии. Эта статья обеспечивает углубленное, основанное на фактических данных исследование ЗГТ при болезни Аддисона, его влияние на контроль уровня сахара в крови и практические стратегии управления для двойного диагноза.

Понимание болезни Аддисона

Болезнь Аддисона, или первичная надпочечниковая недостаточность, чаще всего является результатом аутоиммунного разрушения коры надпочечников. Потеря кортизола и альдостерона вызывает совокупность симптомов: глубокая усталость, потеря веса, ортостатическая гипотензия, тяга к соли, гиперпигментация (особенно в складках кожи и десен) и желудочно-кишечное расстройство. Без лечения пациенты уязвимы к кризису надпочечников - неотложная медицинская помощь, характеризующаяся гипотензией, шоком, рвотой и нарушениями электролита. Впервые описанное Томасом Аддисоном в 1855 году, состояние затрагивает примерно 1 из 100 000 человек в развитых странах, хотя недодиагностика распространена из-за неспецифических ранних симптомов.

Диагностика опирается на низкий утренний кортизол (<3 мкг/дл) в сочетании с неадекватным ответом на тестирование стимуляции козинтропином. Повышенная активность плазмы ренин и уровни АКТГ подтверждают первичную надпочечниковую недостаточность. После выявления требуется пожизненная ЗГТ, и необходимо уделять пристальное внимание метаболическим эффектам этих гормонов, особенно в контексте диабета.

Гормональная заместительная терапия: принципы и практика

Цель ЗГТ при болезни Аддисона — репликация естественного циркадного ритма секреции кортизола в организме при замене альдостерона. Стандартная терапия включает глюкокортикоид (гидрокортизон, преднизолон или реже дексаметазон), принимаемый в двух или трех разделенных дозах. Гидрокортизон предпочтительнее многих эндокринологов, потому что его короткий период полувыведения позволяет более физиологическое дозирование. Для замены альдостерона флудрокортизон назначается один раз в день для регулирования баланса натрия и калия.

Дозировка должна быть индивидуализирована — факторы включают возраст, вес, уровень стресса и одновременные лекарства. Необходимым компонентом управления является обучение пациентов «правилам больного дня»: удвоение или утроение дозы глюкокортикоидов во время лихорадочного заболевания, травмы или операции для предотвращения кризиса надпочечников. Однако чрезмерное замещение может привести к синдрому ятрогенного Кушинга и ухудшить резистентность к инсулину. Национальный институт диабета и болезней пищеварения и почек предоставляет подробные рекомендации для пациентов и поставщиков.

Типы препаратов глюкокортикоидов

Гидрокортизон (кортизол) является наиболее физиологическим вариантом, доступным в таблетках немедленного высвобождения (обычно 10-20 мг после пробуждения, 5-10 мг во время обеда и 2,5-5 мг в ранний вечер). Модифицированные препараты высвобождения, такие как один раз в день гидрокортизон (Пленадрен), направлены на лучшее имитирование циркадного ритма и могут уменьшить гипергликемические экскурсии у пациентов с диабетом. Преднизон и преднизолон имеют более длительный период полувыведения и иногда используются для удобства, но они производят менее физиологический профиль и могут вызывать более выраженную постпрандиальную гипергликемию. Дексаметазон с его очень длительным периодом полувыведения редко используется для базовой терапии из-за высокого риска передозировки и метаболических побочных эффектов.

Замена альдостерона

Флудрокортизон (0,05–0,2 мг в сутки) восстанавливает минералокортикоидную активность. У пациентов с диабетом необходим тщательный мониторинг артериального давления и калия в сыворотке крови, поскольку диабетическая нефропатия может изменять обращение с электролитами. Кроме того, поскольку флудрокортизон не обладает значительной глюкокортикоидной активностью, он не оказывает непосредственного влияния на метаболизм глюкозы, но изменения состояния объема могут косвенно влиять на глюконеогенез почек и клиренс лекарств.

Пересечение болезни Аддисона и диабета

Болезнь Аддисона часто сосуществует с другими аутоиммунными эндокринными расстройствами, явление, известное как аутоиммунный полиэндокринный синдром типа 2 (APS-2). Диабет типа 1 является общим компонентом АПС-2, наряду с аутоиммунитетом щитовидной железы. Пациенты с установленным диабетом типа 1 могут коварно развиваться Аддисон; подсказки включают необъяснимое снижение требований к инсулину, рецидивирующая необъяснимая гипогликемия и ухудшение усталости. И наоборот, пациенты с болезнью Аддисона подвергаются повышенному риску развития диабета типа 1 (или диабета типа 2, особенно если они несут специфические гаплотипы HLA или имеют метаболические факторы риска). Долгосрочная глюкокортикоидная терапия также может разоблачать или ухудшать резистентность к инсулину, что приводит к новому началу гипергликемии у предрасположенных лиц. Обзор 2019 года в Обзоры природы в эндокринологии

Патофизиология Глюкокортикоид-индуцированной гипергликемии

Глюкокортикоиды ухудшают гомеостаз глюкозы через множественные механизмы: стимулируют глюконеогенез в печени, способствуют гликогенолизу, снижают периферическое поглощение глюкозы путем ингибирования передачи сигналов инсулина в мышечной и жировой ткани, и могут непосредственно нарушать функцию бета-клеток поджелудочной железы, вызывая окислительный стресс. Это приводит к синдрому «стероидного диабета», характеризующегося выраженной постпрандиальной гипергликемией, особенно после глюкокортикоидной дозы. У пациентов с ранее существовавшим диабетом 1 или 2 типа даже физиологические замещающие дозы могут нарушать гликемический контроль. Эффект дозозависим: более высокие дозы глюкокортикоидов вызывают более значительную резистентность к инсулину. Интересно, что преднизолон и дексаметазон вызывают более устойчивую гипергликемию, чем дифференцированная доза гидрокортизона, из-за их более длительного периода полураспада и менее физиологических профилей.

Аутоиммунный полиэндокринный синдром и общая генетика

Связь между Аддисоном и диабетом коренится в общей генетической восприимчивости, особенно в области HLA на хромосоме 6. APS-2 обычно присутствует во взрослом возрасте с двумя или более эндокринными аутоиммунными расстройствами - чаще всего диабетом 1 типа, аддисоном и аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Пациенты с одним из этих состояний должны быть обследованы на другие, если возникают симптомы, указывающие на надпочечниковую недостаточность. Кроме того, неэндокринные аутоиммунные состояния (такие как витилиго, пернициозная анемия и целиакия) могут сосуществовать, добавляя дополнительную сложность в управлении.

Стратегии клинического управления диабетом при болезни Аддисона

Управление диабетом у пациента с болезнью Аддисона требует скоординированного, многодисциплинарного подхода. Лечащий эндокринолог должен тесно сотрудничать со специалистом по диабету или поставщиком первичной медицинской помощи для корректировки схем инсулина и мониторинга тенденций глюкозы. Рекомендуется следующие стратегии, основанные на фактических данных:

  • Частый мониторинг глюкозы: Пациенты должны проверять уровень глюкозы в крови не менее четырех раз в день, с дополнительными проверками вокруг времени дозирования глюкокортикоидов. Системы непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) особенно ценны для захвата последниковых экскурсий глюкозы и ночной гипогликемии. Многие платформы CGM теперь позволяют удаленно делиться с группами по уходу, что особенно полезно во время болезни или корректировки дозы.
  • Коррекция инсулина при диабете 1 типа:] Базальный инсулин может потребоваться увеличить, особенно у пациентов, использующих гидрокортизон в сплит-дозе. Для лечения постпрандиальной гипергликемии после утренних и полуденных доз глюкокортикоидов часто требуется титрование в сторону повышения. И наоборот, при снижении дозы глюкокортикоидов (например, во время выздоровления или после операции) дозы инсулина следует снижать проактивно, чтобы избежать гипогликемии. Некоторые пациенты получают преимущества от двухбазального подхода с отдельными дозами для глюкокортикоид-доминантного и недоминантного периодов дня.
  • Устные агенты при диабете 2 типа: Метформин в целом безопасен. Сульфонилуреасу или мегалитинидам может потребоваться коррекция дозы для снижения риска гипогликемии. Ингибиторы SGLT2 могут использоваться с осторожностью из-за риска истощения объема и гипотонии — уже вызывает беспокойство у Аддисона — и потенциала для кетоза. Агонисты рецепторов GLP-1 могут оказывать благотворное влияние на вес и чувствительность к инсулину без увеличения риска гипогликемии.
  • Избегание гипогликемии:] Это является основным приоритетом, поскольку дефицит кортизола сам по себе может снизить выработку глюкозы в печени. Пациенты должны быть обучены отличать симптомы гипогликемии от надпочечниковой недостаточности (оба могут вызывать путаницу, слабость и потоотделение). Протоколы дня болезни должны включать как повышенные дозы глюкокортикоидов, так и тщательный мониторинг глюкозы. Необходим низкий порог для контакта с командой здравоохранения.

Роль технологии и самоуправление

Инсулиновые насосы со встроенным CGM могут автоматизировать многие корректировки и уменьшить нагрузку на частый мониторинг. У пациентов с обоими состояниями использование автоматизированной системы доставки инсулина (AID) может улучшить время в диапазоне при одновременном снижении риска гипогликемии. Однако пользователи должны быть проинформированы о том, что стрессовые дозы глюкокортикоидов могут переопределить автоматизированные коррекции насоса, требуя временного ручного увеличения базальных и болюсных настроек. Приложения для смартфонов, которые отслеживают как дозирование глюкокортикоидов, так и уровень глюкозы, могут помочь идентифицировать закономерности и облегчить общение с командой по уходу.

Особые соображения

Кризис надпочечников у диабетического пациента

Кризис надпочечников представляет собой диагностическую и терапевтическую проблему у кого-то с диабетом. Гипогликемия от чрезмерного инсулина или недостаточного глюкокортикоида может имитировать многие особенности кризиса надпочечников: измененное психическое состояние, гипотония и слабость. Тестирование глюкозы в пункте ухода обязательно для дифференциации этих двух. В истинном кризисе надпочечников быстрое введение инъекционного гидрокортизона (100 мг внутримышечно) является спасительным. Экстренные наборы должны быть доступны всем пациентам, и члены семьи должны быть обучены технике инъекции. Наличие диабета не изменяет введение стероидов со стрессовой дозой; скорее, уровень глюкозы должен тщательно контролироваться, и внутривенная декстроза должна назначаться, если гипогликемия сохраняется. После стабилизации дозы инсулина должны быть временно снижены для учета стероидов со стрессовой дозой и возвращения производства эндогенного кортизола (в частичных случаях) или сужения высоких доз глюкокортикоидов.

Беременность и послеродовой период

Женщины с болезнью Аддисона и диабетом, которые забеременели, нуждаются в специализированной помощи. Глюкокортикоидные дозы часто необходимо увеличить в третьем триместре для удовлетворения повышенного метаболического спроса, но степень эскалации дозы должна быть сбалансирована с ухудшением гипергликемии. Существующие диабетическая нефропатия, гипертония и преждевременный риск родов усугубляются. Рекомендуется многопрофильная команда, включая медицину матери и плода, эндокринологию и неонатологию. Цели глюкозы во время беременности более строгие (употребление в пищу < 95 мг / дл, 1 час постпрандиального < 140 мг / дл). Требования к инсулину обычно повышаются во втором и третьем триместре, но добавленные глюкокортикоидные эффекты могут потребовать дальнейшей корректировки вверх.

Послеродовые дозы глюкокортикоидов обычно снижаются до уровня до беременности в течение недели, что может ускорить гипогликемию, если лекарства от диабета не отнимаются одновременно. Грудное вскармливание, как правило, безопасно, но матери должны быть проинформированы о возможном прохождении глюкокортикоидов в грудное молоко и должны контролировать вес и рост ребенка. Послеродовое наблюдение в течение 2 недель имеет важное значение для переоценки как доз гормонов, так и лечения диабета.

Хирургия и стресс дозировка

Выборочная или экстренная хирургия у пациентов с болезнью Аддисона и диабетом требует тщательного периоперационного планирования. Должны быть реализованы стандартные протоколы стресс-дозы (например, 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов в день операции, затем быстрое сужение в течение 24-48 часов). Предоперационно следует скорректировать режим приема лекарств от диабета: пероральные средства обычно проводятся утром операции, и могут потребоваться инфузии инсулина. Стресс-доза глюкокортикоидов вызовет значительную гипергликемию, часто требующую увеличения доставки инсулина в течение периоперационного периода - иногда до 1-2 единиц в час выше обычной базальной скорости пациента. Послеоперационное управление глюкозой должно быть проактивным, с почасовыми проверками в восстановительном блоке и переходом на подкожный инсулин после того, как пациент стабилен и ест. Клиническое руководство по клинической практике Эндокринного общества по надпочечниковой недостаточности предлагает подробные периоперационные рекомендации для стрессовой дозировки.

Влияние на диабетические осложнения

Появляются данные, что хроническая замена глюкокортикоидов может ускорить микрососудистые осложнения при диабете, в частности ретинопатию и нефропатию, из-за прямого воздействия глюкокортикоидов на сосудистый фактор роста эндотелия и гемодинамику почек.Наоборот, оптимальный контроль над надпочечниковой недостаточностью может уменьшить общее системное воспаление и потенциально замедлить прогрессирование некоторых осложнений.Регулярный скрининг на диабетическую ретинопатию, нефропатию и нейропатию должен проводиться ежегодно, а клиницисты должны иметь низкий порог для направления на офтальмологию, если подозревается изменение внутриглазного давления, вызванное глюкокортикоидами.

Образование пациентов и совместное принятие решений

Расширение прав и возможностей пациентов является центральным фактором успешного двойного управления. Ключевые образовательные компоненты включают:

  • Понимание взаимодействия: Пациенты должны знать, почему дозы глюкокортикоидов могут повышать уровень сахара в крови и почему отсутствующие дозы могут вызывать гипогликемию. Визуальные средства, показывающие время пиков и впадин как для гидрокортизона, так и для инсулина, могут помочь.
  • Протоколы дня больного: Письменные инструкции по удвоению или утроению доз глюкокортикоидов во время болезни, а также конкретные указания о том, когда проверять глюкозу и когда обращаться в команду. Многие центры рекомендуют 24-часовую телефонную линию для срочной консультации.
  • Беспрецедентная готовность: Пациенты должны иметь при себе аптечку, содержащую инъекционный гидрокортизон, глюкагон (если на инсулине), и браслет медицинского оповещения, в котором перечислены оба состояния. Члены семьи должны быть обучены введению обеих инъекций.
  • Модификации образа жизни: Последовательное время приема пищи, сбалансированное потребление углеводов и регулярные физические упражнения могут стабилизировать уровень глюкозы. Поскольку кортизол влияет на циркадные ритмы, пациенты должны стремиться к согласованному графику сна-бодрствования, чтобы минимизировать изменчивость.

Новые методы терапии и будущие направления

Исследования продолжают совершенствовать гормональную замену и управление диабетом для этой сложной популяции. Хронотерапия с однократным ежедневным модифицированным высвобождением гидрокортизона (Пленадрен) может улучшить гликемические показатели, лучше имитируя циркадный ритм кортизола. Непрерывная подкожная инфузия гидрокортизона через насос исследуется у отдельных пациентов, хотя она остается экспериментальной. С точки зрения диабета новые агенты с благоприятными метаболическими профилями, такие как базальные инсулины ультра-длинного действия и комбинированные агонисты рецепторов GLP-1 / GIP, изучаются при глюкокортикоидном диабете. Кроме того, системы доставки инсулина замкнутого цикла, которые интегрируют информацию о дозировке глюкокортикоидов, могут однажды автоматизировать деликатный баланс, необходимый для этих пациентов. Клинические испытания продолжаются для оценки этих передовых стратегий.

Заключение

Терапия замещения гормонов является жизненно важной для болезни Аддисона, но ее влияние на метаболизм глюкозы требует тщательного, индивидуального управления, особенно для многих пациентов, которые также имеют диабет. Многодисциплинарный подход, тщательный мониторинг и активная корректировка как глюкокортикоидных, так и диабетических препаратов приводят к лучшим результатам, меньшему количеству госпитализаций и улучшению качества жизни. При правильных знаниях и инструментах пациенты с обоими состояниями могут достичь стабильного гормонального баланса и отличного гликемического контроля, что позволяет им вести полноценную, активную жизнь. Поскольку исследования продолжают совершенствовать стратегии дозирования и интегрировать новые технологии, цель остается ясной: безопасная, эффективная замена гормонов без ущерба для метаболического здоровья.