Связанный с ожирением диабет, часто классифицируемый как сахарный диабет 2 типа (T2DM), достиг эпидемических масштабов во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 90% людей с диабетом имеют T2DM, и значительная часть этого бремени обусловлена избыточным весом и ожирением. Избыточная ожирение вызывает резистентность к инсулину, хроническое воспаление низкой степени и прогрессирующая дисфункция бета-клеток поджелудочной железы, создавая порочный круг гипергликемии и увеличения веса. Управление этой двойной патологией требует стратегии лечения, которая не только снижает уровень глюкозы в крови, но и способствует значимой потере веса и снижает сердечно-сосудистый риск. Ингибиторы натрия-глюкозы 2 (SGLT2) появились в качестве краеугольного камня терапии, потому что они обращаются ко всем трем столпам одновременно. В этой статье рассматривается фармакологический профиль ингибиторов SGLT2, их клинические данные в диабете, связанном с ожирением, связанных с ними рисках и их развивающейся роли в современных терапевтических алгоритмах.

Понимание ингибиторов SGLT2: механизм и фармакология

Ингибиторы SGLT2, также известные как глифлозины, являются пероральными антидиабетическими агентами, которые нацелены на белок котранспортера натрия-глюкозы 2, расположенный в проксимальной извилистой канальце почки. При нормальных физиологических условиях почки фильтруют примерно 180 граммов глюкозы в день, из которых почти 90% повторно поглощаются через SGLT2, а остаток через SGLT1 в дистальной канальце. Ингибируя SGLT2, эти препараты снижают почечный порог для экскреции глюкозы, как правило, от примерно 180 мг/дл до примерно 120 мг/дл, что приводит к глюкозурии. Количество глюкозы, выделяемой в день, может достигать 60-100 граммов, что коррелирует с калорийной потерей 240-400 килокалорий в день. Этот дефицит калорий является основным фактором потери веса, наблюдаемой при терапии ингибитором SGLT2.

В настоящее время в США и Европе широко одобрены четыре ингибитора SGLT2: канаглифлозин (Инвокана), дапаглифлозин (Фарксига), эмпаглифлозин (Ярдение) и эртуглифлозин (Стеглатро). Каждый агент имеет несколько иной фармакокинетический профиль, но все имеют схожий механизм действия. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин имеют самые надежные данные исследования сердечно-сосудистых исходов, в то время как канаглифлозин связан с небольшим, но статистически значимым риском ампутаций нижних конечностей. Все четыре агента требуют корректировки дозы, когда предполагаемая скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже 45 мл / мин/1,73 м2, и они, как правило, не рекомендуются для инициации ниже eGFR 30 мл / мин/1,73 м2 из-за снижения эффективности при запущенном хроническом заболевании почек.

Эффекты потери веса: как ингибиторы SGLT2 борются с ожирением

Связь между ингибиторами SGLT2 и снижением веса является многофакторной. Наиболее прямым эффектом является потеря калорий, вызванная гликозурией, которая обычно приводит к средней потере веса на 2-4 кг в течение 6-12 месяцев у пациентов с T2DM. Эта потеря веса больше, чем наблюдается с ингибиторами метформина или дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), и сопоставима с потерей веса, наблюдаемой с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), хотя механизмы различаются. Важно отметить, что потеря веса с ингибиторами SGLT2, по-видимому, поддерживается до тех пор, пока продолжается прием препарата, хотя плато часто достигается через 6-12 месяцев из-за компенсаторного увеличения аппетита и снижения расхода энергии.

Дополнительные метаболические эффекты могут способствовать снижению веса. Ингибиторы SGLT2 повышают чувствительность к печеночному инсулину, снижают печеночный глюконеогенез и сдвигают использование субстрата от глюкозы к окислению жирных кислот. Эти изменения способствуют более благоприятному энергетическому балансу. Кроме того, потеря глюкозы в моче снижает общую жировую массу тела, включая запасы висцерального жира. Исследование, опубликованное в журнале клинической эндокринологии и метаболизма , показало, что вызванная эмпаглифлозином потеря веса была связана с предпочтительным сокращением висцеральной жировой ткани, которая является особенно вредным жировым депо, связанным с резистентностью к инсулину и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Некоторые данные также предполагают, что ингибиторы SGLT2 могут снижать аппетит или изменять пищевые предпочтения, хотя это не наблюдается последовательно и, вероятно, представляет собой незначительный компонент общего эффекта веса.

Клинические испытания доказательств веса и гликемического контроля

Крупномасштабные испытания сердечно-сосудистых исходов предоставили надежные доказательства эффективности ингибиторов SGLT2 у пациентов с T2DM и ожирением. В исследовании EMPA-REG OUTCOME рандомизировано более 7000 пациентов с T2DM и установлено сердечно-сосудистое заболевание с эмпаглифлозином 10 мг, 25 мг или плацебо. Руки эмпаглифлозина показали снижение массы тела на 3-5 кг в течение трех лет, снижение HbA1c примерно на 0,5% и значительное снижение сердечно-сосудистой смертности на 38%. Аналогичным образом, программа CANVAS (canagliflozin) сообщила о средней потере веса на 2,5 кг и уменьшении HbA1c на 0,6%, наряду с 14% снижением основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE). Исследование DECLARE-TIMI 58 с дапаглифлозином продемонстрировало потерю веса на 2 кг и снижение сердечно-сосудистой смерти или госпитализации при сердечной недостаточности, хотя оно не показало статистически значимого снижения MACE в общей популяции. Во всех этих исследованиях потеря веса была устойчива в течение продолжительности наблюдения и сопровождалась уменьшением окруж

Для пациентов, особенно страдающих диабетом, связанным с ожирением, анализы подгруппы из этих испытаний показали последовательные преимущества независимо от базового индекса массы тела (ИМТ). В исследовании EMPA-REG OUTCOME соотношение риска сердечно-сосудистой смерти было аналогичным у пациентов с ИМТ ≥ 30 кг / м2 по сравнению с пациентами с более низким ИМТ. Эти данные поддерживают использование ингибиторов SGLT2 в качестве терапии первой линии или второй линии у пациентов с Т2ДМ и ожирением, особенно когда потеря веса является терапевтической целью.

Сердечно-сосудистые и почечные преимущества: за пределами контроля глюкозы

Одной из наиболее убедительных причин выбора ингибитора SGLT2 при диабете, связанном с ожирением, является снижение сердечно-сосудистых и почечных событий, не зависящих от гликемического снижения. Механизмами этих преимуществ являются улучшение сердечной энергии (так называемый эффект «обмена натрием-водородом»), снижение преднагрузочной и посленагрузочной нагрузки желудочков, усиление диуреза и натриуреза и подавление активности симпатической нервной системы. Кроме того, ингибиторы SGLT2 увеличивают гематокрит за счет уменьшения объема плазмы и стимулирования эритропоэза, что улучшает доставку кислорода к тканям. Чистым эффектом является снижение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти.

Испытания DAPA-HF и EMPEROR-Reduced расширили эти преимущества для пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) независимо от статуса диабета. В этих знаковых исследованиях дапаглифлозин и эмпаглифлозин снизили первичную составную конечную точку сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности на 25-30%. Это открыло дверь для использования ингибитора SGLT2 у лиц с сердечной недостаточностью. Аналогично, исследование CREDENCE с канаглифлозином и DAPA-CKD с дапаглифлозином продемонстрировало значительную ренопротекцию у пациентов с хроническим заболеванием почек (CKD) с или без T2DM. Эти преимущества особенно актуальны для пациентов с диабетом, связанным с ожирением, у которых высокая распространенность сердечной недостаточности и CKD из-за метаболического синдрома и гипертонии.

Преимущества помимо глюкозы, веса и сердечно-сосудистой защиты

В дополнение к уже описанным первичным эффектам ингибиторы SGLT2 предлагают ряд вспомогательных преимуществ, которые клинически значимы при диабете, связанном с ожирением. Они последовательно снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на 3-5 мм рт.ст., частично за счет осмотического диуреза и частично за счет улучшения артериального соответствия. Это снижение артериального давления может снизить потребность в антигипертензивных препаратах в популяции, которая часто требует полифармации. Ингибиторы SGLT2 также снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови на 15-20% за счет увеличения экскреции мочевой кислоты, что может снизить риск развития подагры. Кроме того, они способствуют снижению активности неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), что демонстрируется серийными исследованиями печени и ферментами печени. Это особенно важно, потому что NAFLD присутствует у 70% пациентов с диабетом, связанным с ожирением, и может прогрессировать до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Еще один интересный эффект — улучшение гликемической изменчивости. Увеличивая глюкозурию, ингибиторы SGLT2 снижают как голодание, так и постпрандиальные глюкозоэкскурсии, приводя к более стабильным суткам глюкозопрофилей. Это может быть особенно ценно для пациентов, которые испытывают широкие колебания уровня сахара в крови из-за нерегулярных режимов питания или непоследовательного соблюдения лекарств. Наконец, ингибиторы SGLT2 были связаны с уменьшением альбуминурии, которая является независимым маркером риска почечной и сердечно-сосудистой системы. Антипротеинуриновый эффект, по-видимому, дозозависим и по меньшей мере частично независим от действия SGLT2 по снижению уровня глюкозы.

Риски, побочные эффекты и выбор пациента

Несмотря на благоприятный профиль, ингибиторы SGLT2 не лишены рисков. Наиболее распространенными неблагоприятными последствиями являются мочеполовые инфекции. Из-за глюкозурии мочевыводящие пути становятся более гостеприимной средой для роста бактерий и грибков. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) встречаются у 4-6% пациентов, а генитальные микотические инфекции (например, баланит, вульвовагинальный кандидоз) встречаются у 5-8% женщин и 3-4% мужчин. Эти инфекции обычно мягкие и реагируют на стандартную противогрибковую или антибактериальную терапию, но в редких случаях могут стать серьезными, включая гангрену Фурнье, угрожающее жизни некротизирующее заражение промежности. Пациенты должны быть осведомлены о симптомах (болезнь в области половых органов, отек, лихорадка) и рекомендуется немедленно обратиться за медицинской помощью.

Истощение объема и обезвоживание являются дополнительными проблемами, особенно у пожилых людей или тех, кто принимает петлевые диуретики. Осмотический диурез, вызванный гликозурией, может привести к падению EGFR, ортостатической гипотензии и нарушениям электролита. По этой причине ингибиторы SGLT2 обычно не рекомендуются пациентам с историей рецидивирующего обезвоживания или тем, кто нетерпим к сдвигам объема. Кроме того, существует небольшой, но важный риск эвгликемического диабетического кетоацидоза (DKA), определяемого как кетоацидоз с уровнем глюкозы в крови менее 250 мг/дл. Это чаще встречается, когда ингибиторы SGLT2 используются в условиях снижения потребления углеводов, острого заболевания, хирургического вмешательства или употребления алкоголя. Пациентам следует проконсультироваться о правилах «больного дня», которые включают временное прекращение приема препарата в периоды рвоты, диареи или голодания.

Канаглифлозин был специально связан с повышенным риском ампутаций нижних конечностей (в первую очередь пальцев ног и ног) в испытаниях CANVAS и CANVAS-R. Это привело к предупреждению в коробке от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для канаглифлозина. Хотя риск является самым высоким у пациентов с историей предшествующей ампутации, периферическими сосудистыми заболеваниями, нейропатией или диабетической язвой стопы, механизм остается неясным. Для других агентов риск ампутации, по-видимому, не повышен. Кроме того, ингибиторы SGLT2 могут вызывать временное снижение минеральной плотности костей и увеличивать риск переломов, особенно с канаглифлозином, хотя эта связь не наблюдается со всеми агентами.

Противопоказания и меры предосторожности

Ингибиторы SGLT2 противопоказаны пациентам с диабетом 1 типа, тяжелыми нарушениями функции почек (eGFR < 30 мл / мин/1,73 м2 для большинства агентов), терминальной стадией заболевания почек и пациентами на диализе. Их следует использовать с осторожностью у пожилых пациентов старше 85 лет, пациентов с гипотензией или гиповолемией и пациентов с историей рецидивирующих генитальных инфекций. Перед началом лечения необходима тщательная оценка функции почек, включая базовое соотношение eGFR и альбумин мочи к креатинину. Также рекомендуется регулярный мониторинг во время терапии, особенно для eGFR, калия сыворотки и признаков инфекции. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) рекомендуют ингибиторы SGLT2 в рамках комплексного подхода, который включает модификацию образа жизни и метформин, особенно у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью, ХБП или сильной потребностью в потере веса.

Клинические рекомендации и практическое управление

Современные стандарты ADA по уходу рекомендуют ингибитор SGLT2 в качестве начальной терапии (в сочетании с метформином) у пациентов с T2DM и ожирением, у которых есть повышенный риск или установленная сердечная недостаточность или CKD. Для пациентов без этих сопутствующих заболеваний ингибиторы SGLT2 являются разумным вариантом второй или третьей линии, особенно если желательно снижение веса. Препарат следует титровать до утвержденной дозы (например, эмпаглифлозин 10 или 25 мг в день, дапаглифлозин 10 мг в день, канаглифлозин 100 или 300 мг в день или эртуглифлозин 5 или 15 мг в день). Выбор дозы зависит от переносимости eGFR и конкретной клинической цели. Важно отметить, что ингибиторы SGLT2 не рекомендуются для использования в качестве монотерапии у пациентов, которые не пробовали метформин, если только метформин не противопоказан.

Обучение пациентов является критическим компонентом безопасного назначения. Пациентам следует рекомендовать поддерживать адекватную гидратацию, особенно в жаркую погоду или во время физических упражнений, и следить за признаками обезвоживания. Они должны понимать, как осуществить временное прекращение во время заболеваний, чтобы свести к минимуму риск эвгликемического ДКА. Кроме того, женщин следует предупреждать о необходимости поддерживать область промежности чистой и сухой, а мужчин следует консультировать о надлежащей гигиене. Для тех, у кого в анамнезе повторяющиеся ИМП или генитальные инфекции, может быть рассмотрена более низкая начальная доза или может быть выбран ингибитор SGLT2 с немного более низким профилем риска инфекции, хотя различия между агентами невелики.

Будущие направления и новые приложения

Терапевтический ландшафт для ингибиторов SGLT2 продолжает развиваться. Комбинированная терапия агонистом рецепторов GLP-1 является привлекательным вариантом для пациентов с диабетом, связанным с ожирением, потому что два класса лекарств имеют взаимодополняющие механизмы. Агонисты рецепторов GLP-1 способствуют сытости и медленному опорожнению желудка, в то время как ингибиторы SGLT2 вызывают потерю калорий через почки. Ранние клинические испытания, такие как исследование DURATION-8, показали, что комбинация эксенатида один раз в неделю плюс дапаглифлозин производят добавочное снижение веса (приблизительно 4-6 кг) и лучший гликемический контроль, чем любой из агентов. Текущие исследования изучают комбинации фиксированных доз, и один такой продукт (дапаглифлозин и эксенатид) находится в разработке.

Еще одним перспективным направлением является использование ингибиторов SGLT2 у пациентов с ожирением, но без диабета. Поскольку препараты вызывают глюкозурию глюкозозависимой манерой, они менее эффективны, когда уровень глюкозы в крови нормальный. Однако в состояниях пограничной гипергликемии (преддиабет или резистентность к инсулину) ингибиторы SGLT2 все еще могут вызывать небольшой, но последовательный дефицит калорий. Несколько небольших исследований показали, что эмпаглифлозин может вызывать потерю веса 2-3 кг у лиц с недиабетическим избыточным весом или ожирением, и проводятся более крупные испытания. Если это будет успешным, это может привести к показанию для управления ожирением в отсутствие диабета, хотя опасения по поводу баланса риска и пользы потребуют тщательной оценки.

Кроме того, исследуется роль ингибиторов SGLT2 при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Ранние данные свидетельствуют о том, что эмпаглифлозин снижает содержание жира в печени и улучшает биомаркеры фиброза у пациентов с T2DM и НАЖБП. Аналогичным образом, существует интерес к использованию ингибиторов SGLT2 для поддержания потери веса после метаболической хирургии или интенсивных вмешательств в образ жизни. По мере углубления понимания взаимодействий лекарственных питательных веществ и метаболической адаптации ингибиторы SGLT2 могут стать основой не только в лечении диабета, но и в более широкой области фармакотерапии ожирения.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 представляют собой значительный фармакологический прогресс в лечении диабета, связанного с ожирением. Их двойная способность снижать уровень глюкозы в крови и способствовать потере веса в сочетании с сильными сердечно-сосудистыми и почечными защитными эффектами делает их незаменимым инструментом в современном терапевтическом арсенале. Для пациентов с ожирением и T2DM эти агенты предлагают беспрецедентную возможность для решения основных метаболических нарушений, одновременно снижая риск опасных для жизни осложнений. Тем не менее, их использование требует тщательного отбора пациентов, тщательного изучения потенциальных побочных эффектов и бдительного мониторинга. Поскольку продолжающиеся исследования продолжают совершенствовать клинические показания и исследовать новые применения - включая использование в недиабетическом ожирении и комбинированных стратегиях - ингибиторы SGLT2 готовы играть все более центральную роль в глобальной борьбе с пандемией ожирения и диабета.