Роль циркулирующего липопротеина (а) в качестве биомаркера сердечно-сосудистого риска у пациентов с диабетом

Возникающая роль липопротеина (а) в сердечно-сосудистом риске среди пациентов с диабетом

Сахарный диабет остается одним из самых грозных хронических метаболических расстройств во всем мире, поражая более 537 миллионов взрослых по данным Международной диабетической федерации. Связь между диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) хорошо установлена, при этом люди, живущие с диабетом, сталкиваются с дву-четырехкратным повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с их недиабетическими аналогами. Несмотря на значительные успехи в гликемическом контроле, управлении кровяным давлением и терапии, снижающей уровень липидов, пациенты с диабетом продолжают испытывать непропорционально высокие показатели инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности. Этот постоянный разрыв в риске предполагает, что традиционные факторы риска сами по себе не могут полностью объяснить или предсказать сердечно-сосудистую уязвимость в этой популяции.

В поисках новых биомаркеров, которые могут совершенствовать стратификацию риска и направлять принятие терапевтических решений, липопротеин (а) привлек значительное внимание со стороны сердечно-сосудистых и эндокринных исследовательских сообществ. Эта отличительная частица липопротеина, впервые описанная Бергом в 1963 году, обладает уникальными структурными особенностями, которые придают как атерогенный, так и тромбогенный потенциал. Растущий объем доказательств, связывающих повышенные уровни Lp (а) с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, особенно в группах высокого риска, таких как люди с диабетом, вызвал призывы к более широкому клиническому принятию Lp (а) тестирования. Эта статья обеспечивает всестороннее исследование циркулирующего Lp (а) в качестве биомаркера сердечно-сосудистого риска у пациентов с диабетом, интегрируя современное понимание его молекулярной биологии, эпидемиологических ассоциаций, клинических соображений измерения и новых терапевтических стратегий.

Молекулярная архитектура и генетические основы липопротеина (а)

Липопротеин(а) представляет собой сложную липопротеиновую частицу, которая обладает значительной структурной гомологией с липопротеином низкой плотности (ЛПНП), обладая при этом отличительными признаками, лежащими в основе ее уникальных патогенных свойств. Каждая частица Lp(a) состоит из центрального ядра гидрофобных липидов, включая холестериловые эфиры и триглицериды, окруженная фосфолипидным монослоем, аналогичным тому, который обнаружен в ЛПНП. Ключевой отличительной особенностью Lp(a) [апо(а)] является наличие аполипопротеина(а) [апо(а)], большого, высоко гликозилированного белка, который ковалентно присоединен к аполипопротеину В-100 (апоВ-100) через единую дисульфидную связь. Эта ковалентная связь происходит на уровне домена kringle IV типа 9 апо(а) и карбоксил-терминальной области апоВ-100, создавая частицу, которая является одновременно структурно уникальной и функционально универсальной.

Компонент apo(a) проявляет замечательную гетерогенность по размеру, варьируя от приблизительно 300 кДа до более 800 кДа, в зависимости от количества повторов kringle IV типа 2 (KIV-2), кодируемых геном LPA. Домены Kringle представляют собой тройные лупы белковых структур, стабилизированные тремя внутренними дисульфидными связями, которые были впервые идентифицированы в плазминогене и впоследствии обнаружены как опосредующие белок-белковые взаимодействия. Число повторов KIV-2 изменяется обратно с концентрацией Lp(a) в плазме, что означает, что люди с меньшим количеством повторов производят меньшие изоформы apo(a), которые синтезируются и секретируются более эффективно печенью, что приводит к более высоким уровням циркулирующей Lp(a) в результате обратной связи между размером изоформы и концентрацией в плазме.

Генетические детерминанты и модели наследуемости

Концентрация Lp(a) в плазме является одной из наиболее наследственных количественных черт в биологии человека, при этом оценки наследуемости последовательно превышают 90% в различных популяциях. Ген LPA, расположенный на хромосоме 6q26-27, содержит удивительно полиморфную область, охватывающую повторяющиеся последовательности KIV-2. Более 30 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене LPA были надежно связаны с концентрациями Lp(a) посредством крупномасштабных исследований ассоциаций генома. Среди них rs10455872 и rs3798220 являются наиболее широко охарактеризованными вариантами, каждый из которых независимо связан с повышенными уровнями Lp(a) и повышенным сердечно-сосудистым риском.

Различия в численности населения в распределении Lp(a) являются существенными и генетически обусловленными. Лица африканского происхождения обычно имеют уровни Lp(a) в два-три раза выше, чем у европейских или азиатских предков, со средними концентрациями около 30-40 мг/дл по сравнению с 10-15 мг/дл в европейских популяциях. Эти различия отражают изменения частоты малых изоформ апо(a) и специфических связанных с риском SNP в группах предков. Важно отметить, что исследования менделевской рандомизации предоставили убедительные доказательства того, что генетически повышенный Lp(a) причинно связан с повышенным риском ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и кальцификационного стеноза аортального клапана, устанавливая Lp(a) как пожизненное, генетически определенное воздействие, которое способствует атеросклеротической сердечно-сосудистой болезни независимо от холестерина ЛПНП и других традиционных факторов риска.

Патофизиологические механизмы, связывающие Lp(a) с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Понимание множественных механизмов, посредством которых Lp(a) способствует сердечно-сосудистой патологии, имеет важное значение для оценки его особой значимости у пациентов с диабетом, которые уже проявляют повышенное провоспалительное и протромботическое состояние. Lp(a) действует по крайней мере по трем взаимосвязанным путям: прямой атерогенез, провоспалительная сигнализация и нарушение нормальной фибринолитической функции. Эти механизмы работают синергетически с метаболическими нарушениями, характерными для диабета, для усиления сердечно-сосудистого риска сверх того, что было бы предсказано только традиционной оценкой фактора риска.

Атерогенные механизмы на молекулярном уровне

Как и частицы ЛПНП, Lp(a) может пересекать эндотелиальный барьер и проникать в артериальную интиму, где они попадают в ловушку через взаимодействия с протеогликанами в субэндотелиальной матрице. Однако Lp(a) проявляет повышенное сродство связывания с протеогликанами по сравнению с ЛПНП из-за присутствия апо(а) фрагмента и связанных с ним окисленных фосфолипидов. После удержания в интиме частицы Lp(a) подвергаются окислительной модификации и поглощаются макрофагами через рецепторы-поглотители, включая CD36 и SR-A, что приводит к образованию пеноклеточных клеток и инициированию развития атеросклеротического бляшки.

Окисленные фосфолипиды, переносимые Lp(a), являются особенно важными медиаторами его атерогенных эффектов. Эти биоактивные липиды активируют эндотелиальные клетки, повышая экспрессию молекул адгезии сосудистых клеток, таких как молекула адгезии-1 (VCAM-1) и межклеточная молекула адгезии-1 (ICAM-1), которые способствуют рекрутированию циркулирующих моноцитов в стенку артерий. Кроме того, окисленные фосфолипиды стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов из сосудистых клеток и активируют развернутый белковый ответ в эндоплазматическом ретикулуме, способствуя эндотелиальной дисфункции и нестабильности бляшек. У пациентов с диабетом гипергликемия и продвинутые конечные продукты гликирования (AGE) независимо активируют многие из этих же путей, создавая синергетическое усиление сосудистого воспаления и прогрессирование атеросклероза.

Провоспаляющие и иммуномодулирующие эффекты

Помимо прямого атерогенного действия, Lp(a) функционирует как реагент острой фазы и модулятор воспалительных реакций. Компонент apo(a) может связываться с провоспалительными окисленными фосфолипидами и доставлять их к каскадам в стенке сосуда, где они активируют воспалительные сигнальные каскады с участием путей каназы ядерного фактора каппа-B (NF-κB) и митоген-активированной протеинкиназы (MAPK). Это приводит к увеличению производства интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-альфа и моноцитного хемоаттрактанта белка-1 из сосудистых клеток гладких мышц, эндотелиальных клеток и инфильтрации макрофагов.

Lp(a) также взаимодействует с компонентами врожденной иммунной системы. Исследования показали, что Lp(a) может связываться с белками комплемента и модулировать активацию комплемента, потенциально влияя на воспалительную среду внутри атеросклеротических бляшек. Кроме того, частицы Lp(a) могут быть распознаны по платоподобным рецепторам на иммунных клетках, дополнительно усиливая провоспалительные сигналы. В контексте диабета, где хроническое низкосортное воспаление является отличительной чертой, характеризующейся повышенным уровнем С-реактивного белка, интерлейкина-6 и других воспалительных маркеров, дополнительная воспалительная нагрузка, налагаемая повышенным Lp(a), может быть особенно вредной.

Тромботическое и фибринолитическое вмешательство

Структурная гомология между апо(а) и плазминогеном представляет собой одну из наиболее клинически значимых особенностей биологии Lp(a). Апо(а) содержит несколько крингл-доменов, которые очень похожи на крингл-IV-домен плазминогена, что позволяет Lp(a) конкурировать с плазминогеном за связывание с фибрином, клеточными поверхностями и другими плазминогеновыми рецепторами.Это конкурентное ингибирование ухудшает превращение плазминогена в плазмин активатором плазминогена тканевого типа, что приводит к снижению фибринолитической способности и относительному протромботическому состоянию.

Этот антифибринолитический эффект имеет важные клинические последствия для пациентов с диабетом, у которых уже наблюдается нарушение фибринолиза из-за повышенных уровней ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), связанных с резистентностью к инсулину и гипергликемией. Сочетание высоких уровней Lp(a) и связанной с диабетом фибринолитической дисфункции создает особенно неблагоприятный гемостатический баланс, который увеличивает риск образования окклюзионного тромба после разрыва атеросклеротического бляшки. Кроме того, Lp(a) может непосредственно способствовать активации тромбоцитов и агрегации посредством взаимодействия с рецепторами тромбоцитов, что дополнительно способствует тромботической тенденции.

Эпидемиологические данные, связывающие Lp(a) с сердечно-сосудистым риском при диабете

Взаимосвязь между Lp(a) и сердечно-сосудистым риском у пациентов с диабетом была тщательно исследована, хотя ранние исследования дали несколько противоречивые результаты. Некоторые первоначальные перекрестные и небольшие проспективные исследования показали, что уровни Lp(a) могут быть ниже у людей с диабетом по сравнению с теми, у кого их нет, что приводит к неопределенности относительно значимости Lp(a) в качестве фактора риска в этой популяции. Однако более поздние крупномасштабные проспективные когорты и мета-анализы с адекватными размерами выборки и более длительными периодами наблюдения предоставили надежные доказательства того, что повышенный Lp(a) является значительным предиктором сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом, с размерами эффекта, сопоставимыми или превышающими те, которые наблюдаются в недиабетических популяциях.

Основные перспективные когортные исследования и мета-анализы

В рамках проекта Emerging Risk Factors Collaboration, который включал данные более чем 126 000 участников в рамках нескольких проспективных исследований, были получены некоторые из наиболее убедительных доказательств связи между Lp(a) и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Этот анализ показал, что уровни Lp(a) выше 50 мг/дл были связаны с отношением опасности примерно 1,5 для ишемической болезни сердца после корректировки на традиционные факторы риска, без значительного ослабления ассоциации у пациентов с диабетом по сравнению с недиабетическими людьми. Эта связь была непрерывной и линейной по распределению уровней Lp(a), без признаков порогового эффекта.

Комплексный систематический обзор и метаанализ, специально изучающие взаимосвязь между Lp(a) и сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с диабетом, включали 12 проспективных исследований с более чем 100 000 участников и более 8 000 сердечно-сосудистых событий.Объединенный анализ показал, что каждое одностандартное отклонение увеличения Lp(a) было связано с 13% повышенным риском ишемической болезни сердца у лиц с диабетом (относительный риск 1,13, 95% доверительный интервал 1,05-1,21), размер эффекта удивительно похож на тот, который наблюдался у недиабетических участников. Важно отметить, что эта связь оставалась значительной после корректировки на холестерин ЛПНП, HbA1c и другие переменные, связанные с диабетом, поддерживая независимое прогностическое значение Lp(a) в этой популяции.

Диабет-специфическое повышение риска

Несколько исследований показали, что сердечно-сосудистый риск, связанный с повышенным Lp(a), может быть особенно выражен в определенных подгруппах пациентов с диабетом. Пациенты с диабетом типа 2 и уровнями Lp(a), превышающими 50 мг/дл, по-видимому, имеют примерно в два раза риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с более низкими уровнями, независимыми от холестерина ЛПНП и гликемического контроля. Взаимодействие между Lp(a) и диабетом может быть особенно актуальным у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, где повышенный Lp(a) идентифицирует людей с особенно высоким риском рецидивирующих событий, несмотря на оптимальную управляемую руководством медицинскую терапию.

Новые данные также свидетельствуют о том, что связь между Lp(a) и сердечно-сосудистым риском при диабете может варьироваться в зависимости от пола и этнической принадлежности. В некоторых исследованиях сообщалось о более сильных ассоциациях у женщин с диабетом по сравнению с мужчинами, хотя биологическая основа этого специфического для пола эффекта остается неясной. Кроме того, более высокие базовые уровни Lp(a), наблюдаемые у лиц африканского происхождения, вызывают вопросы о том, следует ли применять одинаковые пороги риска для разных этнических групп, проблема, которая требует дальнейшего изучения в различных группах исследования.

Факторы, осложняющие интерпретацию ЛП(а) при диабете

Несколько специфических для диабета факторов могут влиять на измерения Lp(a) и усложнять их интерпретацию в клинической практике. Гликемический контроль, по-видимому, оказывает скромное, но переменное влияние на уровни Lp(a). Некоторые исследования сообщили, что инсулинотерапия и улучшение гликемического контроля снижают концентрации Lp(a) на 10-20%, в то время как другие не обнаружили значительного эффекта. На взаимосвязь могут влиять тип диабета и конкретные используемые препараты, снижающие уровень глюкозы, с метформином и тиазолидиндионами, потенциально обладающими Lp(a)-понижающими эффектами, в то время как сульфонилмочевина может и не оказывать.

Диабетическая нефропатия представляет собой еще один важный фактор в отношении риска ЛП(а)-сердечно-сосудистой связи. По мере снижения функции почек нарушается катаболизм ЛП(а), что приводит к прогрессирующему повышению уровней ЛП(а), которые коррелируют с тяжестью нарушения функции почек. У пациентов с диабетической болезнью почек повышенный ЛП(а) может поэтому отражать как генетическую предрасположенность, так и приобретенное накопление из-за снижения клиренса. Это двойное происхождение повышенного ЛП(а) в условиях нефропатии усложняет оценку риска и подчеркивает необходимость тщательной интерпретации уровней ЛП(а) у пациентов с нарушенной функцией почек.

Само по себе сопротивление инсулину может модулировать метаболизм Lp(a) посредством воздействия на производство и клиренс печеночных апо. Некоторые исследования показали, что связь между Lp(a) и сердечно-сосудистым риском ослабляется при наличии выраженной резистентности к инсулину, возможно, из-за подавляющего влияния других метаболических аномалий. Однако этот вывод не был последовательно воспроизведен, и современные данные подтверждают полезность измерения Lp(a) по всему спектру резистентности к инсулину.

Клинические измерения и интерпретация Lp(a)

Клиническая полезность Lp(a) как биомаркера сердечно-сосудистого риска критически зависит от точных, воспроизводимых и стандартизированных методов измерения. Исторически наличие нескольких форматов анализа с различными антителами, калибраторами и единицами отчетности препятствовало сопоставимости результатов Lp(a) в лабораториях и клинических исследованиях. Недавние усилия международных организаций стремились решить эти проблемы и установить руководящие принципы для согласованного Lp(a) тестирования, которые могут поддержать основанное на фактических данных клиническое принятие решений.

Анализ технологий и усилия по стандартизации

Современные методы измерения Lp(a) включают иммунонефелометрию, иммунотурбидиметрию и иммуноферментные иммуносорбентные анализы, каждый из которых использует антитела, направленные против эпитопов на компоненте apo(a). Существенным ограничением этих иммуноанализов является то, что количество повторов KIV-2 в apo(a) влияет на связывание антител, что потенциально приводит к недооценке уровней Lp(a) у лиц с большими изоформами apo(a) и переоценке у лиц с малыми изоформами. Это изоформозависимое смещение может вводить систематические ошибки, которые различаются в разных популяциях пациентов и усложняют стратификацию риска.

Международная федерация клинической химии и лабораторной медицины (IFCC) разработала эталонный материал (IFCC SRM 2B), предназначенный для использования в качестве первичного калибратора для анализов Lp(a). Рекомендуемая единица измерения - это нмоль/л, который отражает молярную концентрацию частиц Lp(a) и меньше зависит от размера изоформы apo(a), чем единицы на основе массы (mg/dL). Факторы преобразования между нмоль/л и мг/дл варьируются в зависимости от анализа и изоформного состава образца, но обычно используется приближение, что 1 нмоль/л соответствует примерно 0,4 мг/дл. Принятие нмоль/л в качестве предпочтительного отчетного блока представляет собой важный шаг к гармонизации измерений Lp(a) на различных платформах и лабораториях.

Пороги риска и принятие клинических решений

Популяционные исследования установили несколько порогов риска для ЛП(а), которые могут направлять клиническую интерпретацию. Европейское общество атеросклероза рекомендует рассматривать уровни ЛП(а) выше 50 мг/дл (приблизительно 125 нмоль/л) как показатель высокого сердечно-сосудистого риска. Этот порог соответствует примерно 80-му процентилю в большинстве европейских популяций и идентифицирует людей с существенно повышенным риском сердечно-сосудистых событий в течение жизни. Американская кардиологическая ассоциация и Американский колледж кардиологии аналогичным образом одобрили измерение ЛП(а) в отдельных группах высокого риска, хотя они не указали ни одного универсального порога, признавая, что риск может быть непрерывным по всему распределению уровней ЛП(а).

Для пациентов с диабетом, в частности, некоторые эксперты предложили более низкий порог в 30 мг/дл (приблизительно 75 нмоль/л) для определения повышенного риска, основываясь на доказательствах того, что градиент риска, связанный с Lp(a), может быть более крутым в этой популяции. Однако этот более низкий порог не был повсеместно принят, и текущие руководящие принципы от крупных диабетических организаций не обеспечивают конкретные уровни риска на основе Lp(a) для пациентов с диабетом. Клиницисты должны учитывать уровни Lp(a) в контексте общего профиля риска пациента, включая возраст, пол, продолжительность диабета, гликемический контроль, кровяное давление, статус курения и наличие других липидных аномалий.

Текущие рекомендации по методу руководства для тестирования Lp(a)

Основные руководящие принципы по управлению сердечно-сосудистыми и липидными заболеваниями в настоящее время рекомендуют измерение ЛП(а) в конкретных клинических сценариях. Руководящие принципы Европейского общества кардиологии и Европейского общества атеросклероза предполагают измерение ЛП(а) по крайней мере один раз у всех взрослых с преждевременными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сильной семейной историей преждевременного атеросклероза, семейной гиперхолестеринемией или рецидивирующими сердечно-сосудистыми событиями, несмотря на оптимальную терапию снижения уровня липидов. Совсем недавно некоторые экспертные группы расширили эти рекомендации, чтобы включить пациентов с диабетом, особенно с дополнительными факторами риска или доказательствами субклинического атеросклероза.

Стандарты Американской диабетической ассоциации по медицинской помощи при диабете признают, что Lp(a) может быть полезным биомаркером для оценки сердечно-сосудистого риска у отдельных пациентов с диабетом. Ассоциация рекомендует рассмотреть измерение Lp(a) у взрослых с диабетом, у которых есть семейная история преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний, личная история сердечно-сосудистых событий или когда стандартная оценка риска предполагает промежуточный или высокий риск. Однако в настоящее время не рекомендуется рутинный универсальный скрининг для Lp(a) у всех пациентов с диабетом, ожидая дальнейших доказательств экономической эффективности и клинического воздействия такого подхода.

Современные и новые терапевтические стратегии для повышенного ЛП(а)

Одним из наиболее разочаровывающих аспектов управления ЛП(а) было относительное отсутствие эффективных фармакологических вмешательств. В отличие от холестерина ЛПНП, который может быть существенно снижен с помощью статинов, эзетимиба и ингибиторов PCSK9, ЛП(а) оказался устойчивым к большинству обычных липидоснижающих методов лечения. Однако разработка новых агентов, которые специально нацелены на производство ЛП(а), представляет собой важный терапевтический прогресс, который может трансформировать управление пациентами с повышенным уровнем, включая пациентов с диабетом.

Реакция на изменение традиционных факторов риска

Вмешательства в образ жизни, включая изменение рациона питания, потерю веса и повышение физической активности, оказывают минимальное влияние на уровни Lp(a). Большинство исследований сообщают о снижении менее чем на 10%, что вряд ли ощутимо изменит сердечно-сосудистый риск. Эта относительная устойчивость к изменению образа жизни отражает сильное генетическое определение уровней Lp(a) и отличает Lp(a) от других липидных параметров, которые более чувствительны к факторам окружающей среды.

Статины, краеугольный камень фармакологического управления липидами, не снижают Lp(a) и могут фактически повышать уровни на 10-20% у некоторых пациентов, особенно у тех, кто получает высокоинтенсивную терапию статинами. Механизм, лежащий в основе этого индуцированного статинами увеличения, не полностью понятен, но может включать в себя повышение экспрессии гена LPA или снижение печеночного клиренса частиц Lp(a). Эзетимиб, ингибитор поглощения холестерина, оказывает аналогичное нейтральное воздействие на Lp(a). Эти наблюдения подчеркивают важность измерения Lp(a) у пациентов, получающих терапию статинами, поскольку повышенный уровень в этой установке сигнализирует остаточный риск, который не рассматривается стандартным лечением, снижающим уровень липидов.

Ингибиторы PCSK9 (эволокумаб и алирокумаб) стали наиболее эффективными в настоящее время доступными агентами для снижения Lp(a), производя дозозависимые сокращения на 20-30% при добавлении к терапии статинами. Клиническое значение этого снижения было подтверждено послесходными анализами испытаний FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES, которые продемонстрировали, что пациенты с более высокими базовыми уровнями Lp(a) получают большую сердечно-сосудистую пользу от ингибирования PCSK9 и что снижение Lp(a) внесло независимый вклад в наблюдаемое снижение риска. Для пациентов с диабетом с повышенным Lp(a), которым требуется дополнительное снижение липидов за пределами терапии статинами, ингибиторы PCSK9 предлагают двойное преимущество снижения как холестерина ЛПНП, так и Lp(a).

Ниацин (никотиновая кислота) исторически был признан одним из немногих агентов, которые могут существенно уменьшить Lp(a), с типичным снижением на 20-30% в терапевтических дозах. Однако полезность ниацина ограничена высокой частотой беспокойных побочных эффектов, включая кожный промыв, зуд, желудочно-кишечный дискомфорт и гепатотоксичность. Кроме того, крупные клинические испытания результатов, включая исследование HPS2-THRIVE, не смогли продемонстрировать сердечно-сосудистую пользу с ниацином при добавлении к интенсивной терапии статинами, несмотря на значительное снижение Lp(a) и других липидных параметров. Это отсутствие пользы результата в сочетании с профилем побочных эффектов значительно уменьшило энтузиазм по поводу ниацина в качестве терапевтического варианта для снижения Lp(a).

Целенаправленная терапия в стадии развития

The most exciting developments in Lp(a)-targeted therapy involve antisense oligonucleotides (ASOs) and small interfering RNA (siRNA) molecules that directly inhibit hepatic production of apo(a). These agents represent a paradigm shift in the pharmacologic approach to Lp(a) elevation, moving from indirect and modest effects to potent and specific suppression of the primary source of Lp(a) production.

Пелакарсен (ранее TQJ230), ASO, который нацелен на LPA мРНК в гепатоцитах, показал замечательную эффективность в клинических испытаниях. В исследовании фазы 2 с участием пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенными уровнями Lp(a) выше 60 мг/дл, пелакарсен производил дозозависимые сокращения Lp(a) до 80% при еженедельном подкожном введении. Лечение в целом хорошо переносилось, при этом реакции места инъекции и легкая тромбоцитопения были наиболее заметными побочными эффектами. Пелакарсен в настоящее время оценивается в испытании сердечно-сосудистых исходов фазы 3 Lp(a) HORIZON, в котором регистрируются пациенты с повышенными уровнями Lp(a) и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, чтобы определить, приводит ли снижение Lp(a) к снижению сердечно-сосудистых событий.

Ольпасиран (AMG 890), терапевтический препарат siRNA, который также нацелен на LPA мРНК, продемонстрировал столь же впечатляющие сокращения Lp(a) в ранних фазовых испытаниях. В исследовании фазы 2 OCEAN(a)-DOSE были протестированы несколько режимов дозирования и было установлено, что олпасиран, вводимый подкожно каждые 12 недель, вызывал устойчивое снижение Lp(a) более чем на 80% при самых высоких дозах. Профиль переносимости был благоприятным, без серьезных побочных эффектов, приписываемых исследуемому препарату. В настоящее время проводится исследование фазы 3 OCEAN(a)-OUTCOMES для оценки сердечно-сосудистой эффективности олпасиран у пациентов с повышенным Lp(a) и установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.

Несколько дополнительных агентов, включая другие ASO и siRNAs, нацеленные на различные области гена LPA, а также подходы к редактированию генов с использованием технологии CRISPR-Cas9, находятся на различных стадиях доклинического и клинического развития.Если текущие испытания результатов продемонстрируют сердечно-сосудистую пользу, эти агенты могут создать новый класс терапии, специально показанный для снижения Lp(a), потенциально принося пользу миллионам пациентов во всем мире, включая значительную долю населения диабета.

Клинические последствия и практические рекомендации

Растущее количество доказательств, подтверждающих Lp(a) как независимый сердечно-сосудистый фактор риска у пациентов с диабетом, имеет важные последствия для клинической практики.В то время как широкое внедрение Lp(a)-тестирования требует дополнительных данных о экономической эффективности и результатах, несколько практических рекомендаций могут помочь врачам включить оценку Lp(a) в рутинную оценку сердечно-сосудистого риска пациентов с диабетом.

Измерение ЛП(а) следует рассматривать у пациентов с диабетом с сильной семейной историей преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний, личной историей атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний или когда стандартная оценка риска указывает на промежуточный или высокий риск. Одного измерения, как правило, достаточно, поскольку уровни ЛП(а) остаются относительно стабильными на протяжении всей взрослой жизни, с минимальными вариациями, связанными с возрастом, диетическими моделями или использованием лекарств. Тест может быть выполнен на нежирном образце крови и должен быть сообщен в нмоль/л с использованием изоформно-независимого анализа, когда это возможно.

При выявлении повышенного Lp(a) клиницисты должны интерпретировать результат в контексте общего профиля сердечно-сосудистого риска пациента. Для пациентов с диабетом с уровнями Lp(a) выше 50 мг/дл (125 нмоль/л) оправдано агрессивное управление другими модифицируемыми факторами риска, включая интенсивное снижение уровня холестерина ЛПНП со статинами и эзетимибом, оптимальный контроль артериального давления, прекращение курения и тщательное управление гликемией. Следует рассмотреть вопрос о добавлении ингибитора PCSK9, который предлагает двойное преимущество холестерина ЛПНП и снижение Lp(a), особенно у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или пациентов с очень высоким риском.

Пациентам следует проконсультироваться о генетической природе ЛП(а) и последствиях для членов семьи. Следует рассмотреть возможность тестирования родственников первой степени, особенно в семьях с сильной историей преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний. Для пациентов с постоянно повышенным ЛП(а), несмотря на оптимальное управление другими факторами риска, может быть уместно обращение к специалисту по липидам или клинике сердечно-сосудистой профилактики, особенно по мере того, как новые целевые методы лечения становятся доступными через клинические испытания или возможное одобрение регулирующих органов.

Будущие направления исследований и вопросы без ответа

Несмотря на значительный прогресс в понимании биологии Lp(a) и ее клинической значимости, несколько важных вопросов остаются без ответа.Взаимодействие между Lp(a) и гликемическим контролем заслуживает дальнейшего изучения, особенно вопрос о том, может ли интенсивное управление диабетом ослабить сердечно-сосудистый риск, связанный с повышенным Lp(a).Взаимосвязь между Lp(a) и специфическими осложнениями, связанными с диабетом, включая диабетическую болезнь почек, заболевание периферических артерий и сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, требует специального исследования в адекватно мощных потенциальных когортах.

Оптимальный порог вмешательства у пациентов с диабетом, учитывающий изменяющиеся эффекты продолжительности диабета, гликемический контроль и наличие осложнений, должен быть уточнен с помощью дополнительных исследований. Экономическая эффективность рутинного скрининга ЛП(а) в клиниках диабета, включая текущие затраты на подтверждающее тестирование, направление специалистов и потенциальные методы лечения, должна быть оценена в различных системах здравоохранения и популяциях. Кроме того, широкое внедрение тестирования ЛП(а) потребует постоянных усилий по стандартизации анализов, просвещению врачей о интерпретации результатов и разработке основанных на фактических данных алгоритмов для принятия клинических решений.

Результаты продолжающихся исследований сердечно-сосудистых исходов с пелакарсеном, олпасираном и другими целевыми методами лечения с нетерпением ожидаются и предоставят окончательные доказательства в отношении клинических преимуществ снижения Lp(a). Если эти испытания продемонстрируют положительные результаты, они установят Lp(a) не только как биомаркер риска, но и как терапевтическую цель, открывая новую эру персонализированной сердечно-сосудистой профилактики для пациентов с диабетом и другими заболеваниями высокого риска.

Заключение

Циркулирующий липопротеин (а) представляет собой независимый, генетически обусловленный сердечно-сосудистый фактор риска, который сохраняет и потенциально усиливает его прогностическую ценность у пациентов с сахарным диабетом. Его уникальные структурные особенности, сочетающие атерогенный потенциал частиц, подобных ЛПНП, с провоспалительными и антифибринолитическими свойствами, делают его особенно актуальным в контексте метаболических нарушений, характерных для диабета. Измерение Lp(a) может усилить стратификацию сердечно-сосудистых рисков за пределами традиционных факторов риска и направлять терапевтическое принятие решений в этой группе высокого риска.

В то время как текущие фармакологические варианты для снижения Lp(a) остаются ограниченными, появление целевых РНК-терапий, которые мощно и конкретно подавляют производство печеночных апо(a) предлагает беспрецедентные возможности для модификации риска. Результаты текущих исследований сердечно-сосудистых исходов будут определять, могут ли эти новые агенты уменьшить сердечно-сосудистые события и потенциально трансформировать клинический подход к управлению Lp(a). В то же время, клиницисты, ухаживающие за пациентами с диабетом, должны включать оценку Lp(a) в свою обычную сердечно-сосудистую оценку, особенно у лиц с сильной семейной историей преждевременных атеросклеротических заболеваний, личной историей сердечно-сосудистых событий или пограничными профилями риска, где дополнительная дискриминация риска может направлять управленческие решения. Поскольку доказательная база продолжает развиваться, тестирование Lp(a) вероятно станет все более важным компонентом комплексной оценки сердечно-сосудистого риска и персонализированных стратегий профилактики в лечении диабета.

Для дальнейшего чтения по этой теме обратитесь к консенсусному заявлению Европейского общества по атеросклерозу о Lp(a) , метаанализу Lp(a) и сердечно-сосудистого риска при диабете , обзору Американского колледжа кардиологии по новым методам лечения Lp(a)-понижения и перспектива лечения диабета на Lp(a) в лечении диабета .