Table of Contents

Понимание Canagliflozin и SGLT2 Inhibition

Канаглифлозин относится к классу ингибиторов сотранспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2), группе пероральных антигипергликемических средств, одобренных для лечения диабета 2 типа. Селективно блокируя белки SGLT2 в проксимальной почечной канальце, препарат снижает реабсорбцию глюкозы, что приводит к гликозурии и последующему снижению уровня глюкозы в крови. Этот механизм также индуцирует мягкий осмотический диурез, который может изменять электролитный и минеральный баланс. Класс ингибиторов SGLT2 включает канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, причем каждый из них проявляет тонкие различия в селективности, фармакокинетике и профилях неблагоприятного эффекта.

Хотя канаглифлозин эффективно улучшает гликемический контроль, способствует снижению веса и снижению артериального давления, его профиль безопасности был тщательно изучен. Одной из областей, вызывающих особую озабоченность, является потенциал для неблагоприятного воздействия на здоровье костей, включая повышенный риск переломов и негативное воздействие на минеральную плотность костей (BMD). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) обновило информацию о назначении канаглифлозина в 2015 году, чтобы включить предупреждение о повышенном риске переломов костей, на основе данных программы CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS). Последующие исследования дополнительно изучили эти ассоциации, что делает необходимым для врачей и пациентов понять основные механизмы и клинические последствия.

Клинические доказательства, связывающие Канаглифлозин с переломами костей

Несколько крупномасштабных клинических испытаний и обсервационных исследований предоставили данные о связи между использованием канаглифлозина и частотой переломов. Наиболее влиятельные доказательства получены в рамках программы CANVAS, которая интегрировала два родственных испытания — CANVAS и CANVAS-R — и включала более 10 000 пациентов с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском.

Результаты программы CANVAS

Исследование CANVAS продемонстрировало статистически значимое увеличение риска переломов, в первую очередь в верхних и нижних конечностях, среди пациентов, получавших канаглифлозин по сравнению с плацебо. Соотношение риска для всех переломов было примерно 1,26 (95% ДИ, 1,01-1,57), причем заметно более высокий риск наблюдался у пожилых пациентов и тех, у кого была история сердечно-сосудистых заболеваний или нарушена функция почек. Важно отметить, что повышенный риск переломов возник на ранней стадии после начала терапии, предполагая механизмы, независимые от кумулятивного дозирования. Анализ FDA отметил, что переломы не были связаны с эпизодами гипогликемии или падений, указывая на прямое влияние на структуру костей или метаболизм.

Мета-анализ и наблюдательные исследования

Последующие мета-анализы рандомизированных контролируемых исследований подтвердили эти результаты. В мета-анализе 2022 года, объединяющем данные более чем 30 000 участников, сообщалось о 23% повышенном риске переломов с канаглифлозином по сравнению с плацебо или другими активными компараторами (соотношение риска 1,23, 95% CI 1,04-1,45). Напротив, аналогичные анализы для дапаглифлозина и эмпаглифлозина не последовательно показывали одинаковое повышение риска. Обсервационные исследования с использованием реальных баз данных частично подтвердили связь, хотя некоторые обнаружили, что риск может быть ограничен пациентами с существующей костной слабостью или теми, кто принимает петлевые диуретики одновременно. Расходящиеся результаты по ингибиторам SGLT2 подчеркивают важность оценки лекарственной специфики и механистического понимания.

Подгрупповые анализы и факторы риска

Дальнейший анализ данных CANVAS показал, что риск переломов был особенно повышен у пациентов с исходным уровнем EGFR ниже 60 мл / мин/1,73 м2 и у лиц в возрасте 65 лет и старше. Женщины также оказались более восприимчивыми, возможно, из-за более низкой исходной МПК. Послесрочный анализ программы CANVAS, представленный на заседании Американской диабетической ассоциации в 2019 году, показал, что риск был самым высоким в течение первых 12 месяцев лечения, с коэффициентом опасности 1,36 (95% CI 1,04-1,78). Эти результаты подчеркивают необходимость раннего мониторинга и стратификации риска.

Предлагаемые механизмы воздействия на здоровье костей

Было предложено несколько биологических путей, объясняющих наблюдаемую связь между канаглифлозином и неблагоприятными исходами костной ткани. Эти механизмы включают изменения в минеральном метаболизме, эндокринной регуляции и прямом клеточном воздействии на ремоделирование костей.

Изменения в минеральном метаболизме

Канаглифлозин увеличивает выведение из мочи глюкозы, натрия и — в меньшей степени — кальция и магния. Мягкий диуретический эффект может со временем привести к отрицательному балансу кальция, особенно у лиц с маргинальным диетическим потреблением или недостаточностью витамина D. Хроническая потеря кальция может стимулировать секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) для поддержания сывороточного кальция, что, в свою очередь, ускоряет резорбцию кости. Аналогичным образом, истощение магния может ухудшить функцию остеобластов и уменьшить образование костей. Данные небольших клинических исследований показывают, что терапия канаглифлозином связана с повышенным уровнем фосфатов в сыворотке крови, известным триггером для высвобождения ПТГ и производства фактора роста фибробластов 23 (FGF23).

Влияние на Паратиреоидный гормон и фактор роста фибробластов 23

Повышенный фосфат сыворотки непосредственно стимулирует секрецию PTH и FGF23. PTH способствует остеокластической активности, приводя к усилению резорбции кости и высвобождению кальция в кровоток. FGF23, вырабатываемый в основном остеоцитами, подавляет реабсорбцию почечного фосфата и подавляет синтез 1,25-дигидроксивитамина D, далее нарушая гомеостаз кальция-фосфата. Поперечное исследование пациентов с диабетом 2 типа показало, что у пользователей канаглифлозина концентрация FGF23 в сыворотке крови была значительно выше, чем у других лекарств от диабета. Это повышение FGF23 может независимо коррелировать с повышенным риском переломов, как видно в популяциях хронических заболеваний почек. Кроме того, некоторые данные свидетельствуют о том, что канаглифлозин напрямую влияет на функцию остеоцитов, потенциально изменяя баланс между образованием костей и резорбцией.

Изменения в маркерах поворота костей

Маркеры костного оборота (BTM), такие как проколлаген N-концевой пропептид типа 1 (P1NP) и C-телопептид коллагена типа 1 (CTX), дают представление о динамическом ремоделировании костей. Ограниченные данные рандомизированных исследований показывают, что канаглифлозин может увеличивать маркеры резорбции костей (CTX) без компенсаторного повышения маркеров образования (P1NP), предполагая, что эта картина имитирует потерю костной массы, вызванную глюкокортикоидами, и считается фактором риска снижения минеральной плотности костей. Небольшое 12-недельное исследование сообщило о статистически значимом увеличении уровней CTX в группе канаглифлозина по сравнению с плацебо, в то время как уровни P1NP остались неизменными. Хотя эти результаты являются предварительными, они поддерживают гипотезу о том, что канаглифлозин оказывает прямое катаболическое воздействие на кость.

Прямое клеточное воздействие на остеобласты и остеобласты

В доклинических исследованиях изучалось, влияет ли канаглифлозин непосредственно на функцию костных клеток. Эксперименты in vitro с использованием мезенхимальных стволовых клеток человека показали, что канаглифлозин, но не дапаглифлозин или эмпаглифлозин, ингибирует дифференцировку и минерализацию остеобластов в клинически значимых концентрациях. Этот эффект может быть опосредован путем ингибирования SGLT1 или изменения внутриклеточной передачи сигналов натрия и кальция. Кроме того, некоторые исследования на животных сообщили об увеличении активности остеокластов и пористости кортикальной кости у крыс, получавших канаглифлозин. Эти прямые клеточные эффекты дают правдоподобное объяснение риска перелома, специфичного для препарата, наблюдаемого в клинических испытаниях.

Клинические последствия для пациентов и поставщиков

Учитывая имеющиеся данные, решение о назначении канаглифлозина должно включать тщательную оценку риска для здоровья костей каждого пациента. Пациенты с уже существующим остеопорозом, историей переломов с низкой травмой или пожилым возрастом подвергаются повышенному риску и могут потребовать дополнительного мониторинга или альтернативных лекарств.

Стратификация рисков и мониторинг

Перед началом приема канаглифлозина клиницисты должны оценить исходный риск переломов с помощью проверенных инструментов, таких как инструмент оценки риска перелома (FRAX). Измерение уровней кальция, фосфата, ПТГ и 25-гидроксивитамина D может выявить субклинические аномалии, которые могут предрасполагать к потере костной массы. У пациентов, которые считаются подверженными повышенному риску, может быть целесообразным периодическое тестирование минеральной плотности костной ткани (DXA) и мониторинг маркеров костного оборота, особенно в течение первого года терапии. Также разумно проконсультировать пациентов о профилактике падения и рассмотреть параллельные лекарства, которые могут усугубить потерю костной массы, такие как петлевые диуретики, ингибиторы протонной помпы или глюкокортикоиды.

Вмешательства в питание и образ жизни

Обеспечение адекватного потребления кальция (1000-1200 мг в день) и витамина D (600-800 МЕ в день) является основополагающим для всех пациентов с дефицитом витамина D. Для тех, у кого документально подтверждена недостаточность витамина D, могут потребоваться добавки с более высокими дозами для поддержания уровня сыворотки выше 30 нг / мл. Следует поощрять упражнения с отягощениями, тренировки с отягощениями и сбалансированные мероприятия для сохранения костной массы и снижения риска падения. Прекращение курения и умеренность потребления алкоголя также необходимы, поскольку эти факторы независимо ухудшают здоровье костей.

Соображения для переключения лекарств

Если пациент испытывает перелом во время приема канаглифлозина или развивается значительная потеря плотности костной ткани, можно рассмотреть возможность перехода на другой ингибитор SGLT2. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дапаглифлозин и эмпаглифлозин не несут такого же риска перелома, хотя долгосрочные данные о безопасности костей все еще ограничены. Альтернативные варианты, не относящиеся к SGLT2, включают агонисты рецепторов GLP-1, ингибиторы DPP-4 или метформин, в зависимости от гликемических целей пациента и потребностей сердечно-сосудистой системы / почек. Совместное принятие решений должно включать значения пациента и относительную важность гликемического контроля по сравнению с безопасностью костей.

Особые группы населения: пожилой возраст и почечные нарушения

Пожилые пациенты часто имеют сниженную функцию почек, более низкую МДД и более высокий риск падения, что делает их особенно уязвимыми к переломам, вызванным канаглифлозином. Данные CANVAS показали, что у пациентов в возрасте ≥75 лет частота переломов составила 3,1% при канаглифлозине против 1,9% при плацебо. У пациентов с хронической стадией 3b или хуже соотношение риск-польза становится еще более сложным. Хотя канаглифлозин обеспечивает ренопротекторные преимущества в исследовании CREDENCE, риск переломов в этой подгруппе требует тщательного мониторинга. Для таких пациентов рекомендуется многодисциплинарный подход с участием эндокринолога, нефролога и поставщика первичной медицинской помощи.

Сравнительная безопасность костей в ингибиторах SGLT2

Расхождение в результатах безопасности костей среди ингибиторов SGLT2 привлекло значительное внимание. В отличие от канальфлозина, исследование EMPA-REG OUTCOME для эмпаглифлозина не сообщало о повышенном риске переломов. Аналогичным образом, исследование DECLARE-TIMI 58 для дапаглифлозина не обнаружило существенной разницы в частоте переломов между активной и плацебо группами. Сетевой метаанализ, опубликованный в Диабет, ожирение и метаболизм (2023) показал, что соотношение шансов для переломов было значительно выше только для канальфлозина по сравнению с плацебо (OR 1.29, 95% CI 1.08-1.54), в то время как эмпаглифлозин и дапаглифлозин имели коэффициенты, близкие к 1,0.

Эти различия могут быть обусловлены вариациями селективности SGLT2, нецелевых эффектов или фармакокинетических свойств. Канаглифлозин имеет более низкую селективность для SGLT2 по сравнению с SGLT1 по сравнению с другими агентами, что потенциально приводит к большей потере глюкозы в желудочно-кишечном тракте и различным метаболическим последствиям. Некоторые доклинические исследования показывают, что канаглифлозин, но не дапаглифлозин или эмпаглифлозин, может непосредственно ингибировать пролиферацию и дифференцировку остеобластов, возможно, через изменения внутриклеточных концентраций натрия или активацию проапоптотических путей. Необходимы дополнительные исследования для уточнения этих специфических для препарата эффектов и для руководства клиническим принятием решений.

Сравнение «голова к голове» в реальных данных

Несколько крупных исследований базы данных претензий сравнили частоту переломов по ингибиторам SGLT2. В когортном исследовании с использованием U.S. Optum Clinformatics Data Mart было обнаружено, что у пользователей канаглифлозина был на 30% более высокий риск переломов нижних конечностей по сравнению с пользователями дапаглифлозина (скорректированный HR 1,30, 95% CI 1,05-1,61). Другой анализ из датских национальных реестров не сообщил о значительной разнице в риске переломов между эмпаглифлозином и дапаглифлозином, но отметил небольшое увеличение риска канаглифлозина по сравнению с эмпаглифлозином у пациентов в возрасте ≥65. Эти реальные результаты согласуются с данными клинических испытаний и поддерживают понятие лекарственного эффекта.

Текущие исследования и будущие направления

Несколько текущих исследований направлены на выяснение долгосрочных эффектов канаглифлозина на кости и других ингибиторов SGLT2. Программа CANVAS продолжает собирать долгосрочные данные наблюдения, а новые испытания, такие как CREDENCE (сфокусированные на результатах почек), также анализируют вторичные конечные точки костей. В настоящее время проводятся механистические исследования с использованием биопсии костей и передовых методов визуализации для оценки изменений микроархитектуры и свойств материала. Кроме того, фармакогеномные исследования могут идентифицировать подгруппы пациентов, которые особенно восприимчивы к потере костной массы.

Разработка новых ингибиторов SGLT2 с улучшенными профилями селективности может снизить риск неблагоприятных эффектов на кости. Между тем, клиницисты могут проконсультироваться с обновленными руководящими принципами клинической практики от таких организаций, как Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Американская ассоциация клинической эндокринологии (AACE) для рекомендаций по отбору и мониторингу пациентов. Будущие руководящие принципы, вероятно, будут включать оценку риска переломов в предварительно назначенную обработку для канаглифлозина в частности.

Новые терапевтические подходы

Исследователи изучают, может ли комбинированная терапия с костно-защитными агентами смягчить потерю костной массы, вызванную канаглифлозином. Например, исследуется применение бисфосфонатов или деносумаба у пациентов, нуждающихся в канаглифлозине и подверженных высокому риску переломов. Кроме того, продолжаются исследования роли добавок кальция и витамина D в предотвращении снижения МДД во время терапии ингибиторами SGLT2. Эти подходы могут позволить продолжить использование канаглифлозина у пациентов, которые получают существенную сердечно-сосудистую или почечную пользу.

Заключение

Канаглифлозин остается ценным терапевтическим вариантом для диабета 2 типа, предлагая преимущества, выходящие за рамки гликемического контроля, включая сердечно-сосудистую и почечную защиту. Однако доказательства, связывающие его с повышенным риском переломов и неблагоприятных последствий для здоровья костей, нельзя игнорировать. Многочисленные механизмы, включая измененный минеральный метаболизм, повышенный уровень ПТГ и FGF23, прямое клеточное воздействие на ремоделирование костей и изменения маркеров костного оборота, вероятно, способствуют этой ассоциации.

Для медицинских работников ключевым выводом является проведение оценки здоровья костей до начала приема канаглифлозина, особенно у пациентов с уже существующими факторами риска. Регулярный мониторинг кальция, витамина D и ПТГ, наряду с мероприятиями по ведению образа жизни и профилактике падения, должен быть частью плана управления. Если происходят переломы или значительная потеря костной массы, может быть целесообразным переход на другое лекарство, такое как эмпаглифлозин или дапаглифлозин. Совместное принятие решений и постоянная бдительность помогут сбалансировать метаболические преимущества канаглифлозина с необходимостью сохранения здоровья скелета.

Внешние ссылки: