Введение: растущая проблема диабетической болезни глаз

Диабетическая болезнь глаз, в первую очередь диабетическая ретинопатия (DR) и диабетический отек желтого пятна (DME), остается ведущей причиной предотвратимой слепоты среди взрослых трудоспособного возраста во всем мире. С глобальным ускорением эпидемии диабета бремя угрожающей зрению ретинопатии продолжает расти с угрожающей скоростью. Международная федерация диабета прогнозирует, что к 2045 году более 700 миллионов взрослых будут иметь диабет, оказывая беспрецедентное давление на системы здравоохранения для управления осложнениями сетчатки. Эффективные стратегии лечения необходимы для остановки прогрессирования заболевания и сохранения зрительной функции, но оптимальный терапевтический подход остается предметом активных дебатов. Среди наиболее последовательных клинических решений, с которыми сталкиваются клиницисты, заключается в том, следует ли лечить с помощью одной модальности, известной как монотерапия, или комбинировать два терапевтических подхода, называемых двойной терапией. Этот расширенный анализ рассматривает доказательства, практические соображения, критерии отбора пациентов и будущие направления для обеих стратегий, оснащая клиницистов и пациентов знаниями, необходимыми для принятия обоснованных, индивидуализированных решений о лечении.

Патофизиология и клинический спектр диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия является результатом хронического повреждения микроваскулатуры сетчатки, вызванного гипергликемией, процесс, который разворачивается в течение многих лет и включает в себя множественные взаимосвязанные пути. Ключевые механизмы включают потерю перицитов , которая ослабляет капиллярные стенки и приводит к образованию микроаневризмы; капиллярную окклюзию , вызванную эндотелиальной дисфункцией и лейкостазом; ретинальная ишемия , вызванную прогрессирующей капиллярной неперфузией; и , обусловленную гипоксией. VEGF стимулирует аномальный рост кровеносных сосудов, известный как пролиферативный DR, и увеличивает проницаемость сосудов, что приводит к DME. Воспалительные пути также вносят значительный вклад, особенно за счет высвобождения цитокинов, таких как

Заболевание классифицируется на отдельные стадии на основе клинического обследования и результатов визуализации. Непролиферативный ДР (НПДР) оценивается как мягкий, умеренный или тяжелый в зависимости от степени кровоизлияний в сетчатку, микроаневризм, венозных бисерозных аномалий. Пролиферативный ДР (ПДР) характеризуется развитием неоваскуляризации на зрительном диске или в другом месте сетчатки, часто сопровождающейся стекловидным кровоизлиянием или фиброзной тягой. ДМЭ, определяемый как утолщение сетчатки с участием макулы, может возникать на любой стадии ДР и является наиболее распространенной причиной потери зрения у больных сахарным диабетом. Решения о лечении зависят от тяжести, наличия центробежного макулярного отека и специфических для пациента факторов, таких как гликемический контроль, артериальное давление и функция почек. Эта сложность подчеркивает необходимость нюансированного подхода к выбору терапии.

Монотерапия: устоявшиеся подходы и их сильные стороны

Инъекции против VEGF в качестве монотерапии

Анти-VEGF-агенты, включая ранибизумаб, афлиберцепт и бевацизумаб, произвели революцию в управлении как DME, так и PDR за последние два десятилетия. В качестве монотерапии эти препараты достигают значительного снижения центральной макулярной толщины и клинически значимого улучшения лучше всего скорректированной остроты зрения. Веховые клинические испытания дают надежные доказательства: протокол DRCR.net T продемонстрировал, что афлиберцепт обеспечивает превосходные визуальные преимущества в глазах с худшей исходной остротой, в то время как все три агента демонстрируют сопоставимую эффективность в глазах с лучшей начальной остротой. Монотерапия предпочтительна для ее целевого действия на пути VEGF, предсказуемый профиль безопасности и более низкое бремя побочных эффектов по сравнению с комбинированными схемами, которые включают кортикостероиды или лазер. Однако монотерапия против VEGF часто требует частых инъекций, как правило, ежемесячно или раз в два месяца в течение первого года, что создает значительную нагрузку на пациентов и системы здравоохранения. Важно отметить, что подмножество пациентов испытывают неполный или неадекват

Лазерная фотокоагуляция как монотерапия

Фокальная и сетчатая лазерная фотокоагуляция для ДМЭ и панретинальной фотокоагуляция (ПРП) для ПДР были стандартом лечения до появления анти-VEGF терапии и остаются важными инструментами в современном арсенале. Лазерная монотерапия снижает риск тяжелой потери зрения путем абляции ишемической сетчатки, что снижает производство VEGF, и путем герметизации протекающих микроаневризм и аномальных кровеносных сосудов. Особенно эффективна для нецентро-вовлекающих ДМЭ и в клинических условиях, где интравитреальные инъекции невозможны из-за стоимости, доступа или предпочтений пациента. Однако во многих ограниченных ресурсами областях лазерная терапия остается основным методом лечения для ПДР. Однако лазерная терапия может вызывать постоянные скотомы, снижение ночного видения и прогрессирующее повреждение сетчатки с течением времени из-за разрушения ткани сетчатки. Появление лазерных сканирующих лазеров и микропульсных лазерных технологий уменьшило некоторые из этих неблагоприятных эффектов, обеспечивая более целенаправленные, менее разрушительные роли. В современной практике лазер часто резерв

Монотерапия кортикостероидами

Внутривитреальные кортикостероиды, включая триамцинолон ацетонид, дексаметазоновый имплантат и флуокинолона ацетонидный имплантат, действуют на множественные воспалительные цитокины и снижают экспрессию VEGF косвенно через их широкие противовоспалительные эффекты. Эти агенты особенно полезны для пациентов с стойким DME, несмотря на анти-VEGF-терапию, для тех, у кого есть противопоказания к анти-VEGF-агентам, таким как недавние тромбоэмболические события, или для псевдофактических глаз, где риск развития катаракты менее актуален. Как монотерапия, стероиды могут эффективно уменьшать макулярный отек, но их использование ограничено хорошо охарактеризованным профилем побочных эффектов. Эффективность в DME поддерживается ключевыми испытаниями, такими как исследование MEAD для дексаметазона имплантата и исследование FAME для флуокинолона ацетонида имплантата, оба из которых продемонстрировали устойчивые улучшения остроты зрения и толщины макулярного, однако кортикостероиды несут

Двойная терапия: рациональность и общие комбинации

Двойная терапия направлена на одновременное блокирование VEGF и воспалительных путей, тем самым решая многофакторную природу диабетической ретинопатии более комплексно, чем любой одиночный агент. Теоретически преимуществом является синергетический эффект: анти-VEGF агенты быстро снижают проницаемость сосудов и неоваскуляризацию, в то время как кортикостероиды подавляют высвобождение воспалительных цитокинов и стабилизируют гемато-ретинальный барьер в течение более длительного времени. Кроме того, сочетание кортикостероидов может снизить частоту необходимых инъекций анти-VEGF, облегчая нагрузку на пациентов и снижая кумулятивный риск, связанный с повторными внутривитральными инъекциями. Общие стратегии комбинации, используемые в клинической практике, включают:

  • Анти-VEGF плюс кортикостероид , такой как ранибизумаб или афлиберцепт в сочетании с дексаметазоном имплантатом или триамцинолоном ацетонидом
  • Анти-VEGF плюс лазерная фотокоагуляция, такая как афлиберцепт в сочетании с фокусным или сетчатым лазером для DME, или ранибизумаб в сочетании с PRP для PDR
  • Кортикостероид плюс лазер, менее часто используемая комбинация из-за перекрывающихся рисков, особенно глазной гипертензии и катаракты

Выбор комбинации зависит от фенотипа заболевания, предшествующего ответа на лечение и характеристик пациента.Для пациентов с выраженными воспалительными особенностями на ОКТ, такими как цистоидные пространства или субретинальная жидкость, анти-VEGF плюс кортикостероидный подход может быть особенно выгодным.

Доказательства из сравнительных клинических исследований

Несколько высококачественных клинических испытаний сравнили монотерапию с двойной терапией в DME и PDR, предоставив доказательства для руководства клиническим принятием решений. Протокол DRCR.net I первоначально протестировал ранибизумаб с быстрым и отложенным лазером и обнаружил, что как анти-VEGF плюс лазер, так и анти-VEGF сами по себе улучшили зрение, хотя визуальные результаты были схожими в течение трех лет. Этот вывод предполагает, что комбинированная терапия может снизить нагрузку на лечение без ущерба для визуальных результатов. Для PDR исследование Protocol S показало, что монотерапия ранибизумабом плюс PRP снижала потребность в последующей витрэктомии, указывая на потенциальную структурную пользу. Комплексный метаанализ, опубликованный в Офтальмология в 2019 году, пришел к выводу, что анти-VEGF плюс монотерапия кортикостероидами приводит к большему снижению центральной толщины подполя, чем монотерапия анти-VEGF в DME, хотя это анатомическое преимущество не последовательно приводит к большему визуальному увеличению

Заметное исследование, проведенное в сети клинических исследований диабетической ретинопатии, показало, что в глазах с постоянным DME после шести ежемесячных инъекций против VEGF переход на дексаметазоновый имплантат в сочетании с продолжающейся терапией против VEGF улучшил анатомические результаты, включая толщину центрального подполя и разрешение жидкости OCT. Аналогичным образом, испытания VIVID и VISTA для афлиберцепта позволили спасти лазер, показав дополнительную пользу в случаях с субоптимальным ответом. В исследованиях двойная терапия кажется превосходной для анатомического ответа, но не всегда для конечных точек остроты зрения, и соотношение риск-польза должно быть индивидуализировано на основе конкретного клинического сценария. Эти данные подчеркивают, что двойная терапия не должна использоваться регулярно, но зарезервирована для ситуаций, когда монотерапия недостаточна.

Риски и бремя двойной терапии

Комбинирование методов лечения увеличивает вероятность нежелательных явлений и усложняет управление пациентами. Ключевые соображения включают следующее:

  • Повышенное внутриглазное давление: Кортикостероиды, особенно при использовании в двойной терапии, обычно повышают внутриглазное давление, часто в течение недель или месяцев после начала. Это требует регулярного мониторинга и может потребовать лекарств от глаукомы или, в рефрактерных случаях, хирургического вмешательства. Пациенты с ранее существовавшей глазной гипертензией или глаукомой особенно уязвимы.
  • Прогрессирование катаракты: Долгосрочное использование стероидов ускоряет образование катаракты, особенно у пациентов с факией. В конечном итоге может потребоваться операция по удалению катаракты, что добавляет дополнительный риск и стоимость, особенно у пациентов с диабетической болезнью глаз, которые могут иметь скомпрометированный эндотелий роговицы или плохое заживление ран.
  • Эндофтальмит и стерильное воспаление: Больше инъекций или комбинация инъекций и лазерных процедур увеличивают совокупный риск глазной инфекции и стерильных воспалительных реакций.В то время как показатели остаются низкими, последствия эндофтальмита могут быть разрушительными.
  • Системные риски:] Анти-VEGF агенты несут небольшие, но реальные риски сердечно-сосудистых и тромбоэмболических событий, особенно у пациентов с диабетом с множественными сопутствующими заболеваниями, такими как гипертония, гиперлипидемия и предшествующий инсульт или инфаркт миокарда.Двойная терапия, по-видимому, не значительно усиливает этот риск, но требует осторожности в группах высокого риска.
  • Стоимость и барьеры доступа: Двойная терапия увеличивает прямые медицинские расходы из-за использования нескольких лекарств и процедур, требует более частых посещений клиники для мониторинга и администрирования и не может быть возмещена страховкой или доступна в условиях ограниченных ресурсов.

Клиницисты должны взвесить эти риски с потенциальными преимуществами усиленного анатомического контроля при рассмотрении двойной терапии, и они должны привлекать пациентов к совместному принятию решений о компромиссах.

Выбор пациента: подход к индивидуальному

Выбор между монотерапией и двойной терапией требует тщательного рассмотрения нескольких специфических для пациента факторов, и ни один подход не подходит для всех пациентов.В следующих разделах излагаются ключевые детерминанты, которые определяют это решение.

Болезнь тяжелая и хроническая

Пациенты с центральным участием DME и плохим исходным зрением, определяемым как 20/50 или хуже, часто получают пользу от начальной монотерапии против VEGF с использованием высокодозного агента, такого как афлиберцепт. Если после трех-шести месяцев месячных доз загрузки наблюдается недостаточное анатомическое улучшение, определяемое как снижение толщины центрального подполя или стойкой внутриретиновой жидкости на OCT, то может быть показано добавление кортикостероида или лазера в качестве двойной терапии. Для пациентов с PDR и характеристиками высокого риска, такими как стекловидное кровоизлияние, неоваскуляризация диска или неоваскуляризация в других местах с стекловидным кровоизлиянием, монотерапия против VEGF эффективна, но добавление PRP в качестве двойной терапии может уменьшить потребность в частых инъекциях и обеспечить долгосрочную стабильность, особенно у пациентов, которые могут испытывать трудности с соблюдением строгого графика инъекции.

Пациенты с оральным и системным здоровьем

Пациенты с стероид-ответственным внутриглазным повышением давления, прогрессирующей глаукомой или глазной гипертензией должны избегать двойной терапии на основе кортикостероидов, поскольку риски повышения давления перевешивают потенциальные преимущества. И наоборот, псевдофактические пациенты, которые уже перенесли операцию по удалению катаракты, могут лучше переносить стероиды, что делает анти-VEGF плюс кортикостероид более жизнеспособным вариантом. Пациенты с историей сердечно-сосудистых или тромбоэмболических событий могут предпочесть монотерапию против VEGF с тщательным системным мониторингом или могут потребовать консультации со своим врачом первичной помощи до начала терапии. Функция почек также актуальна, так как некоторые анти-VEGF агенты очищаются почечно и коррекция дозы может потребоваться у пациентов с хроническим заболеванием почек.

Доступ, приверженность и социально-экономические факторы

В условиях, когда частые инъекции являются сложными, например, в сельских районах с ограниченным транспортом, у пациентов с плохой медицинской грамотностью или у пациентов с трудностями соблюдения, двойная терапия, которая снижает частоту инъекций, может улучшить соблюдение и результаты. Например, анти-VEGF-агент в сочетании с дексаметазоном имплантатом, который обеспечивает эффект в течение трех-шести месяцев, может значительно продлить интервал между процедурами. Однако лазер как монотерапия по-прежнему играет важную роль в таких контекстах, особенно когда внутривитральные инъекции недоступны или доступны. Клиницисты должны учитывать социальную поддержку пациента, финансовые ресурсы и способность посещать последующие встречи при выборе терапевтической стратегии.

Будущие направления и новые методы терапии

Исследования продолжают совершенствовать лечение диабетической ретинопатии, на горизонте есть несколько перспективных направлений. Новые агенты, нацеленные на путь ангиопоэтина-2, такие как фарцимаб, показывают впечатляющие результаты в виде монотерапии, одновременно блокируя как VEGF, так и Ang-2, два пути, которые приводят к сосудистой нестабильности и утечке. Эти биспецифические антитела могут снижать частоту инъекций каждые 12-16 недель у многих пациентов, потенциально делая двойную терапию ненужной для большей доли случаев. Если эти агенты обращаются к множественным путям заболевания без побочных эффектов кортикостероидов, они могут сместить парадигму лечения от комбинационных подходов. Кроме того, разрабатываются системы доставки лекарств с длительным высвобождением, инъекционные гидрогели и биоразлагаемые имплантаты, которые выделяют анти-VEGF агенты в течение нескольких месяцев до нескольких лет, делая монотерапию более долговечной и удобной.

Роль комбинированной терапии с помощью нанотехнологий или генной терапии по-прежнему экспериментальна, но имеет значительные перспективы. Подходы генной терапии, которые индуцируют устойчивое внутриглазное производство белков против VEGF, могут полностью устранить необходимость повторных инъекций. Между тем, искусственный интеллект и передовые биомаркеры визуализации, такие как предикторы ответа на лечение на основе ОКТ и алгоритмы машинного обучения, которые анализируют местоположение жидкости и морфологию, разрабатываются для определения того, какие пациенты получат наибольшую выгоду от двойной терапии с самого начала, избегая проб и ошибок и позволяя по-настоящему персонализировать планы лечения. По мере созревания этих инструментов они станут стандартом в клинической практике, позволяя клиницистам сопоставлять каждого пациента с оптимальным режимом с первого дня.

Заключение

Монотерапия, в частности, с использованием анти-VEGF агентов, остается основой лечения для большинства пациентов благодаря своей простоте, хорошо документированному профилю безопасности и экономической эффективности при правильном применении. Двойная терапия предлагает значительные преимущества в тщательно отобранных случаях рефрактерной DME, глаза с стойкой жидкостью, несмотря на адекватную монотерапию, и ПДР высокого риска, где анатомический контроль имеет первостепенное значение для предотвращения потери зрения от осложнений, таких как стекловидное кровотечение или отслоение тяговой сетчатки. Выбор между этими подходами должен быть индивидуализирован на основе тяжести заболевания, глазного и системного здоровья, предпочтений пациентов и доступности ресурсов. Клиницисты должны регулярно пересматривать ответ на лечение с использованием объективных мер, таких как визуализация OCT и острота зрения, и соответствующим образом корректировать терапию. С продолжающимися инновациями в разработке лекарств, систем доставки и персонализированной медицины, будущее обещает еще более эффективные, долговечные и ориентированные на пациента схемы, которые будут продолжать уменьшать глобальное бремя потери зрения при диабете.

Для дальнейшего чтения и основанных на фактических данных руководящих принципов, проконсультируйтесь со следующими ресурсами: