Возникающая роль резистина сыворотки в качестве биомаркера при воспалении и диабете

Хроническое воспаление низкой степени и метаболическая дисрегуляция являются центральными факторами диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и неалкогольной жировой болезни печени. Выявление надежных биомаркеров, которые отражают как воспалительный статус, так и резистентность к инсулину, имеет важное значение для раннего стратификации риска, мониторинга прогрессирования заболевания и направляющей терапии. Среди многих адипокин, изученных за последние два десятилетия, резистин привлек устойчивое внимание за его двойную роль в воспалении и гомеостазе глюкозы. Уровни резистина в сыворотке постоянно повышаются у людей с ожирением, метаболическим синдромом и диабетом 2 типа, и все больше доказательств указывают на резистин как провоспалительный медиатор, который ухудшает чувствительность к инсулину. Эта статья предоставляет подробный обзор биологии резистина, его измерения и клинические ассоциации, основные воспалительные механизмы и текущее состояние доказательств, подтверждающих его использование в качестве биомаркера. Мы также выдвигаем на первый план проблемы, которые остаются до того, как резистин может быть интегрирован в обычную клиническую практику.

Резистин: Открытие, структура и источники

Резистин представляет собой богатый цистеином белок 12,5 кДа, принадлежащий к семейству резистиноподобных молекул (RELM). Впервые он был идентифицирован в 2001 году Steppan et al. во время скрининга генов, которые подавляются тиазолидиндионами (инсулинсенсибилизирующими препаратами) в адипоцитах мыши. Название «резистин» было придумано, потому что фактор, по-видимому, вызывает резистентность к инсулину. У грызунов резистин почти исключительно секретируется адипоцитами, и его экспрессия отрицательно регулируется росиглитазоном. У людей, однако, история более сложна: основным источником резистина является не жировая ткань, а мононуклеарные клетки — в частности, макрофаги и моноциты. Человеческий резистин разделяет только около 60% аминокислотной идентичности с резистином мыши, и его регуляция существенно отличается. Эта разница видов имеет важные последствия для перевода результатов на животных в патофизиологию человека.

Ген резистина человека (]RETN) расположен на хромосоме 19p13.3. Он кодирует пре-белок из 108 аминокислот; зрелый секретируемый белок имеет длину 92 аминокислоты. Резистин циркулирует в виде димера, связанного с дисульфидом, хотя также наблюдались олигомеры более высокого порядка. Функциональное значение этих олигомерных форм остается активной областью исследования, с некоторыми доказательствами, предполагающими, что димер может быть биологически активным объектом. Экспрессия резистина в макрофагах сильно индуцируется провоспалительными стимулами, включая липополисахарид (LPS), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6). Это наблюдение обеспечило раннюю подсказку о том, что резистин тесно связан с воспалительным каскадом.

Многочисленные исследования измеряли резистин в сыворотке крови и плазме человека с использованием ферментно-связанных иммуносорбентных анализов (ELISA) или мультиплексных анализов на основе бусин. Сообщаемые нормальные значения значительно различаются из-за различий в форматах анализа, используемых антителах и исследуемых популяциях. Типичные концентрации у здоровых худых людей варьируются от 4 до 20 нг / мл, с более высокими уровнями у тучных или диабетических субъектов. Стандартизация измерения резистина остается основным препятствием; без сертифицированного справочного материала трудно провести прямое сравнение между исследованиями. Тем не менее относительные различия между здоровыми и больными группами удивительно последовательны.

Резистин и воспаление: механизмы и пути

Большой объем доказательств показывает, что резистин действует как провоспалительный цитокин. in vitro рекомбинантный человеческий резистин стимулирует экспрессию TNF-α, IL-6, IL-1β и моноцит-хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) в человеческих макрофагах и эндотелиальных клетках. Эта индукция происходит посредством активации пути ядерного фактора-каппы B (NF-κB), главного регулятора воспаления. Резистин связывается с предполагаемым рецептором (возможно, TLR4, хотя данные не полностью улажены) и запускает передачу сигналов вниз по течению через p38 MAPK и JNK. Результатом является петля «корм-передний ход»: резистин, высвобождаемый макрофагами, способствует дальнейшему набору и активации макрофагов, увековечивая состояние хронического воспаления низкого уровня.

В клетках эндотелия человека резистин регулирует молекулы адгезии, такие как ICAM-1 и VCAM-1, облегчая адгезию и трансмиграцию лейкоцитов. Это провоспалительное и проатерогенное действие связывает резистин непосредственно с сосудистой дисфункцией. Кроме того, было показано, что резистин вызывает выработку реактивных форм кислорода (ROS) в нескольких типах клеток, способствуя окислительному стрессу, который повреждает клеточные компоненты и ухудшает метаболическое здоровье. Несколько перекрестных и перспективных исследований обнаружили сильные положительные корреляции между резистином сыворотки и высокочувствительным C-реактивным белком (hs-CRP), установленным воспалительным маркером. Например, метаанализ более 30 когорт сообщил о значительной положительной связи между уровнями резистина и CRP, независимо от индекса массы тела. Это последовательное наблюдение поддерживает концепцию, что резистин является маркером системного воспаления.

Резистин при аутоиммунных и инфекционных заболеваниях

Повышенный резистин был зарегистрирован при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и воспалительном заболевании кишечника, где он коррелирует с показателями активности заболевания. При ревматоидном артрите уровни резистина синовиальной жидкости выше, чем при сыворотке, что предполагает местное производство путем инфильтрации макрофагов. Резистин также, по-видимому, играет роль в реакции острой фазы: циркулирующие уровни быстро растут после введения LPS у добровольцев-людей, что указывает на то, что резистин является частью врожденного иммунного ответа на инфекцию. Хотя эти наблюдения подчеркивают широкое участие резистина в воспалении, они также поднимают ноту осторожности: резистин не специфичен для метаболических расстройств. Его повышение в различных воспалительных состояниях означает, что любая интерпретация резистина как биомаркера диабета должна учитывать сопутствующие острые или хронические воспалительные состояния.

Резистентность к резистину и инсулину: прямая связь?

Первоначальная связь между резистентностью к резистентности к резистентности к инсулину была взята из исследований на грызунах. У мышей введение рекомбинантного резистина ухудшает толерантность к глюкозе, в то время как резистинные мыши улучшают чувствительность к инсулину и снижают глюкозу натощак. Механистически резистин снижает передачу сигналов инсулина в скелетных мышцах и печени за счет уменьшения фосфорилирования Akt и увеличения экспрессии супрессора цитокиновой сигнализации 3 (SOCS-3). Это приводит к нарушению поглощения глюкозы и увеличению печеночного глюконеогенеза. У людей, однако, картина более тонкая. Ранние исследования не смогли найти последовательную связь между резистентностью к инсулину после корректировки на ожирение. Более поздние и более крупные исследования, используя лучшие анализы и однородные популяции, восстановили связь.

Мета-анализ 46 исследований (охватывающий более 12 000 субъектов) показал, что уровни резистина в сыворотке крови были значительно выше у людей с диабетом 2 типа, чем в контрольных, с средневзвешенной разницей примерно в 2,6 нг / мл. Кроме того, уровни резистина были положительно коррелированы с оценкой гомеостатической модели резистентности к инсулину (HOMA-IR) и инсулина натощак, даже после контроля ИМТ. Величина ассоциации была скромной, но надежной. Важно отметить, что проспективные исследования показали, что более высокие уровни резистина предсказывают будущее развитие диабета 2 типа в течение 5-10 лет, независимо от традиционных факторов риска, таких как ожирение, семейная история и физическая активность. Это предполагает, что резистин может играть причинную роль в прогрессировании от нормогликемии до диабета, а не быть просто следствием гипергликемии.

Резистин и бета-клеточная функция

Эффекты резистина не ограничиваются периферической резистентностью к инсулину. Появляются доказательства того, что резистин непосредственно ухудшает функцию бета-клеток поджелудочной железы. in vitro резистин снижает секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой, из клеток островков человека и индуцирует апоптоз бета-клеток. in vivo у трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих резистин человека в макрофагах, развивается сниженная масса бета-клеток и непереносимость глюкозы. Эти результаты согласуются с идеей о том, что резистин способствует двум ключевым дефектам диабета 2 типа: резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток. Если это подтвердится у людей, это укрепит случай терапевтического воздействия на резистин.

Резистин как биомаркер метаболических заболеваний

Учитывая его связь с воспалением, резистентностью к инсулину и здоровьем бета-клеток, резистин является многообещающим биомаркером для раннего выявления и стратификации риска. Основные потенциальные применения включают в себя :

  • Скрининг для преддиабета: У лиц с нормогликемией повышенный резистин может сигнализировать о повышенном риске прогрессирования до нарушения глюкозы натощак или нарушения толерантности к глюкозе. Несколько крупных когортных исследований сообщили о коэффициентах коэффициентов 1,3-1,6 на стандартное отклонение увеличения резистина при случайном диабете после корректировки для вмешивающихся.
  • Мониторинг реакции на образ жизни или фармакологические вмешательства: Потерю веса, физическую активность и инсулин-сенсибилизирующие препараты, такие как метформин и тиазолидиндионы, показали снижение уровня резистина в некоторых исследованиях. Серийное измерение может помочь оценить эффективность лечения.
  • Дифференциация подтипов диабета: Уровни резистина заметно повышены при диабете 2 типа, но не при диабете 1 типа, что согласуется с воспалительной этиологией первого.В случаях, когда фенотип диабета неоднозначный, измерение резистина может обеспечить поддерживающую информацию.
  • Оценка сердечно-сосудистого риска: Поскольку резистин непосредственно способствует атеросклерозу, повышенные уровни могут идентифицировать людей с высоким риском сердечно-сосудистых событий, помимо того, что прогнозируется традиционными липидными панелями. Мета-анализ проспективных исследований показал, что более высокие уровни резистина были связаны с 40% повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на эти многообещающие применения, резистин еще не вошел в клиническое использование. Причины включают отсутствие стандартизированных анализов, переменные диапазоны отсчета по популяциям и отсутствие крупномасштабных интервенционных испытаний, показывающих, что управление с помощью резистина улучшает результаты. Кроме того, уровни резистина зависят от возраста, пола, этнической принадлежности, функции почек и статуса курения, что усложняет интерпретацию. Например, афроамериканцы имеют более высокие уровни резистина, чем кавказцы, даже после корректировки на ожирение. Эти факторы должны учитываться в любом клиническом алгоритме.

Резистин при ожирении, метаболическом синдроме и жирной печени

Ожирение связано с состоянием хронического воспаления, вызванного инфильтрацией макрофагов в жировую ткань. Поскольку резистин в основном вырабатывается макрофагами, неудивительно, что у тучных людей уровень резистина выше, чем у худых. Потеря веса - будь то бариатрическая хирургия, ограничение калорий или физические упражнения - последовательно снижает концентрации резистина. Это снижение коррелирует с улучшением воспалительных маркеров и чувствительности к инсулину. Резистин также связан с метаболическим синдромом, кластером факторов риска, включая абдоминальное ожирение, гипертонию, дислипидемию и гипергликемию. Несколько перекрестных исследований сообщают, что уровни резистина увеличиваются по количеству компонентов метаболического синдрома, предполагая, что резистин отражает кумулятивное бремя метаболической дисрегуляции.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) является печеночным проявлением метаболического синдрома. Появляющиеся данные указывают на то, что резистин связан как со стеатозом, так и с неалкогольным стеатогепатитом (NASH). У пациентов с биопсией-проверенным NAFLD резистин сыворотки коррелирует с гистологической тяжестью, включая раздувание гепатоцитов и фиброз. Считается, что резистин способствует печеночному воспалению путем активации клеток Купфера и звездчатых клеток, приводя к фиброзу. Несколько исследований показали, что резистин может помочь неинвазивно отличить простой стеатоз от NASH, хотя диагностическая точность еще не достаточна для замены биопсии печени. Эти результаты подчеркивают широкое метаболическое воздействие этого адипокина.

Проблемы и будущие направления

Хотя резистин является убедительным кандидатом на биомаркер, необходимо преодолеть несколько препятствий, прежде чем его можно будет принять клинически. Во-первых, стандартизация анализа имеет решающее значение. В настоящее время стандарт анализа ELISA от разных производителей дает противоречивые результаты.Второе, необходимы продольные исследования, чтобы определить, предсказывают ли изменения резистина с течением времени с изменениями активности заболевания и является ли вызванное вмешательством снижение резистина лучшими результатами.В-третьих, причинная роль резистина в болезни человека остается дискуссионной. Генетические исследования человека показывают, что общие варианты в РЭТН локус связан с уровнями резистина, но непоследовательны ли они.Менделианские исследования рандомизации еще не предоставили четких доказательств причинного эффекта резистина на диабет 2 типа.Возможно, резистин является в первую очередь

Будущие исследования должны быть сосредоточены на следующих областях:

  • Разработка гармонизированного анализа на основе ИФА или масс-спектрометрии с прослеживаемостью до общего стандарта.
  • Большие, многоэтнические перспективные исследования, которые рассматривают резистин как предиктор случайного диабета, сердечно-сосудистых событий и НАСГ, с тщательной корректировкой для вмешивающихся.
  • Клинические испытания препаратов, которые снижают резистин (например, статины, агонисты PPAR-γ, противовоспалительные агенты), чтобы оценить, связано ли снижение резистина с улучшенными результатами.
  • Исследование изоформ резистина и связывающих партнеров: посттрансляционные модификации могут влиять на биоактивность и распознавание анализов.
  • Исследование резистина в других воспалительных условиях, таких как атеросклероз, рак и хроническое заболевание почек.

Заключение

Резистин сыворотки представляет собой адипокин с двойной ролью в воспалении и метаболизме глюкозы. Он вырабатывается макрофагами, повышается воспалительными стимулами и способствует резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток. Клинические исследования последовательно показывают, что уровни циркулирующего резистина повышены при ожирении, диабете 2 типа, метаболическом синдроме и НАЖБП, и что более высокие уровни предсказывают будущие заболевания и неблагоприятные исходы. Однако отсутствие стандартизированных анализов, неопределенность в отношении причинности и влияние неметаболических факторов ограничивают его текущую клиническую полезность. При продолжении исследований и гармонизации анализа резистин может стать ценным компонентом мультибиомаркерной панели для оценки метаболического и воспалительного риска. В то же время его измерение остается мощным исследовательским инструментом, который углубил наше понимание интерфейса между иммунной активацией и метаболической регуляцией.